摘要
伊洛前列素是一种稳定的前列环素类似物,吸入伊洛前列素治疗肺动脉高压具有广阔的前景。在最初的临床研究中,一种传统的喷射雾化器系统被成功地用于降低肺血管阻力和压力,然而,每天需要12次吸入,每次12-15分钟。本研究的目的是研究在使用更有效的超声喷雾器的情况下,在大幅度缩短吸入时间的情况下,使用等剂量的伊洛前列素是否会产生类似的血流动力学效应,而不会增加副作用。
喷射雾化器系统的物理特征(ILO-NEBTM)和超声波雾化器(多声态紧凑型TM)通过激光衍射测定和TC表征99m.- 技术。射流的质量中值气动直径为3.2μm,超声波雾化器为3.9μm。总输出(平均值±SD)为60±7μL·min-1(射流)163±15µL·min-1效率为39±3%(射流)和86±5%(超声)。基于这些数据,在一项随机交叉设计中,18例严重原发性和次级肺动脉高压(纽约心脏协会III级和IV级)患者采用喷射雾化吸入2.8µg伊洛前列素,时间为12分钟,超声雾化吸入时间为4分钟。右心导管术评估血流动力学。
使用超声装置和喷射雾化器吸入,平均±sem肺动脉压力由54.3±2.1降至47.1±2.0,由53.5±2.2降至47.0±2.2 mmHg,平均±sem肺血管阻力由1073±109降至804±87,由1069±125降至810±83 dyn·s·cm-5,分别。两种雾化方式均可耐受。
总之,由于超声波装置的效率和输出显着提高,药物的浪费大大避免,吸入的持续时间可以缩短到三分之一,具有可比的血动力学效应,而不强制副作用。
严重肺动脉高压是一种危及生命的疾病,其特征是肺动脉压力和肺循环中血管阻力的增加1.呼吸困难和运动能力下降是突出的临床症状;死亡与右心房压力增加和右心衰竭引起的心输出量减少密切相关2.几项静脉注射前列环素的研究表明,这种前列腺素在原发性肺动脉高压(PPH)中的血管扩张能力。3.-5.以及次级肺动脉高压(SPH)的形式6.那7..此外,在受控研究中,连续前列腺素输注显示出患有严重PPH的患者的运动能力和生存8..这种静脉入路的缺点是缺乏肺选择性,导致全身副作用,以及与长期使用静脉导管相关的感染并发症。
在最近克服这些缺点的方法中,稳定前列环素类似物ILOPROST的气雾化用于PPH和严重的SPH中的肺血管血管舒张9.-13.该方法在肺循环中表现出优先的血管舒张作用,最大的肺血管舒张效力与静脉注射前列环素相对应。目前,有关伊洛前列素吸入长期临床应用的数据有限,表明24例PPH患者经伊洛前列素雾化治疗12个月后,运动能力和肺血流动力学均有改善14.目前下,III期(随机,平行群比较临床)以及解决iloprost雾化对PPH和严重的继发性肺动脉高血压的运动能力和死亡率的影响的III期(双盲,随机,安慰剂对照临床)研究大大地。
在以前的所有研究中调查短期或长期ilProprost雾化9.-14采用带储液器和过滤系统的连续输出射流雾化器。然而,该装置输出有限,需要长时间的吸入周期12-15分钟,以交付足够的伊洛前列素剂量肺血管舒张。此外,伊洛前列素雾化治疗肺动脉高压需要每天进行多次吸入操作,因为每次吸入水平的肺血管舒张效应在~ 1小时内消失,从而导致每天吸入总持续时间高达3小时。此外,喷射喷雾器系统的效率有限,造成了明显的药物浪费。因此,使用更有效的喷雾器系统减少吸入时间将显著改善伊洛前列素喷雾剂治疗。最近开发的一种超声喷雾器装置可能为克服这些局限性提供了可能性。然而,目前还没有关于这种不同技术方法的前列腺素气溶胶输送的数据。本文介绍了超声波雾化器的物理特性。基于这些数据,我们比较了在右心导管试验中,采用射流雾化器12分钟内和超声装置4分钟内交叉设计的等量伊洛前列素的血流动力学效果。使用严重的原发性和继发性肺动脉高压患者。 It was investigated whether the iloprost application at a notably shorter duration of inhalation would result in comparable pulmonary vasodilatory effects without enforcing side effects.
方法
设备的物理特性
分析了该装置的粒度分布、喷雾器的总输出量、吹口的有效输出量以及装置各部件的气溶胶损失。采用激光衍射仪(Helos)测定了气溶胶的质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)TM;(辛帕特克,克劳索,德国)在室温下,吹口与激光束之间的距离为1厘米。本研究中所研究的喷射雾化器系统(Ilo-NebTM;Nebu-Tec公司,德国埃尔森菲尔德)由Bennett-Raindrop组成TM喷射雾化器,水库,过滤器,阀门和管道,由Pari Boy驱动TM压缩机(Pari,Starnberg,德国)在80 KPA(图1⇓).用于超声波雾化器系统(多声态紧凑型TM;Schill公司,Probstzella,德国)的操作超声频率为1.7 MHz(图2⇓),气流为40升·分钟-1用于粒度测量。两种设备的填充体积均为4 mL稀释的伊洛前列素生理盐水。
用Tc对喷雾器的总输出量和吹口的输出量进行了量化99m.-示踪技术,在系统的喉部增加一个过滤器,用于气溶胶捕获。为了模拟患者的雾化吸入,一名志愿者通过吸口的过滤器进行了雾化操作(潮气量~ 1.5 L,呼吸频率~ 11·min)-1,灵感:到期率~1:1.8)。在每次吸入时(喷射雾化器12分钟,超声雾化器4分钟),拆卸系统,使用γ型计数器测定沉积在雾化器的各个部分中的活性。从组件中的活性计算效率,定义为接口管的输出与喷雾器总输出的比率。
病人
共纳入18例重度肺动脉高压患者,均为纽约心脏协会III级或IV级。7例为原发性肺动脉高压,11例为与血栓栓塞相关的肺动脉高压(6例)。结缔组织病(3例)、肺纤维化(1例)和门脉高压(1例)(根据世界卫生组织会议诊断1).诊断程序包括肺,通风 - 灌注扫描,肺功能测试,包括一氧化碳 - 扩散能力,肺血管造影和肺动脉导管,胸部射线摄影,胸部射线照相,高分辨率和螺旋计算机断层扫描,肺功能检测。用于静止的平均值±SEM肺动脉压力的基线值,肺血管抗性为54.1±2.2mmHg和1076±121 dyn·s·cm-5,分别。
所有患者均提供书面知情同意的考试试验,该试验由参与中心的当地机构伦理委员会批准。
导管和吸入协议
在启动与吸入的Iloprost的器件比较之前,采用肺动脉压(PAP),肺动脉楔形压(PAWP),中央静脉压(CVP)和心脏输出(CO)测定肺动脉压耐热肺动脉导管。股动脉导管用于评估全身动脉压(SAP)。基于这些数据,计算心脏指数(CI),肺血管阻力(PVR)和全身血管抗性(SVR)。
每个患者以随机顺序吸入两个设备。在实现稳定的血液动力变量基线后进行第一次吸入;在首次吸入结束后,第二吸入开始2小时。在每次吸入结束后记录PAP,PAWP,CVP,CO和SAP和0,5,15,30和60分钟。
对于用喷射雾化器的吸入式测量,将ILOPROST稀释至盐水至终浓度为10μg·mL-1将4ml溶液置于雾化器中。然后将雾化器在室内空气中以80kPa的压力驱动,用于吸入12分钟。对于用超声波雾化器系统吸入机动,将ILOPROST稀释至盐水至终浓度为5μg·mL-1将4ml溶液引入雾化器中。然后患者吸入雾化药物4分钟。该方法基于雾化器的物理特征,靶向以通过两个系统在接口管处获得等效剂量(2.8μg)的血管舒张寄生虫。
统计数据
除非另有说明,否则所有值均显示为平均值±SEM。吸入后0,5,15,30分钟的血管动力学参数统计比较相对使用配对的T检验对每个装置进行基线(预吸入)。如果数据在Kolmogorov-Smirnov测试中显示正常分布,则使用确切的Wilcoxon匹配对签名级测试。对于多次测试,应用HOLM校正15.
比较不同装置对血流动力学参数的影响,比较后置的差异相对计算了两个装置的预吸入值。用上述相同的统计方法对这些差异进行了分析。
结果
两种雾化器的物理参数如表1所示⇓.在图1和2中⇑⇑,所产生的气溶胶在装置的不同部分的沉积被描述:61%的气溶胶在喷射雾化器装置中丢失,相比之下在超声波装置中只有14%。基于这些数据,我们计算了“标准”伊洛前列素气溶胶应用的结果,即在先前的临床研究中使用当前测试的喷射雾化器装置,得出了在吸口处伊洛前列素总剂量为2.8µg(12分钟的吸入期,伊洛前列素浓度为10µg·mL)-1).为了在使用超声波雾化器装置时达到等效剂量,伊洛替偶浓度降低至5μg·mL-1而吸入时间为4分钟,以匹配超声喷雾器吹口处较高的输出。
吸入前列素前和吸入后一小时的血流动力学参数的动力学如图3和图4所示⇓⇓.具有两个装置的ILOPROST吸入是良好的耐受性。副作用,如咳嗽或冲洗只有很少的患者发生非常适中的程度,并且从未导致入侵失气。Iloprost交付通过两种装置导致PAP,PVR和PVR / SVR比率的显着降低,以及CI的增加(图3和4⇓⇓;表2.⇓).此外,还注意到了一些次要的疾病和快速的瞬态动脉压力降低。血管动力变量的所有变化在〜1小时内大幅均匀升级。与标准喷射雾化协议相比,除了CI外,射流和超声雾化技术之间没有统计学显着的差异,除了CI外,该响应除了在超声波雾化机动中施加伊洛普斯特剂量时越来越快地增加(增加)CI 0.44 L·min-1·米-2相对0.19升·分钟-1·米-2在吸入操纵后终止后5分钟评估;P <0.05)。
讨论
喷射和超声波雾化器的物理表征证明,两种系统的粒径都在适用于肺泡沉积的范围内16-18.目前研究的超声雾化器(Multisonic Compact)的粒径TM)取决于通过系统的气流;施加的流量为40升·分钟-1匹配现实的平均吸气流动条件,导致3.9μm的MMAD。
超声雾化器总输出量为163µL·min-1)是喷射雾化器的2.7倍。这两种系统之间的区别在吹口的输出上更加明显:这个参数描述了气溶胶的输送量事实上对于吸入的患者,与喷射雾化器相比,超声波雾化器系统中的六倍以上六倍以上。这主要是由于喷射雾化器装置的灵感瓣膜上显着的气溶胶损失(图1⇑),优先沉积大颗粒。超声波雾化器的设计不需要在吸气气溶胶流动中的任何阀门,导致设备的高效率:86%的气溶胶输出在接口管中可吸入。此外,超声波装置提供,由于其结构紧凑,与喷射雾化器相比,易于处理和维护的优势。
这两种系统都通过使用过滤器避免药物污染环境,从而最大限度地减少药物暴露给医务人员的风险。这在雾化高效药物时尤其重要,如血管活性药物或抗生素,如最近的研究证实的喷他脒19那20..
基于物理表征的数据,在射流喷雾器系统中从12分钟减少到吹嘴(2.8μg)在吹嘴(2.8μg)中递送等效iloproprost剂量的吸入时间与超声波雾化器相同的浓度Iloprost溶液(10μg·ml-1).然而,在初步的导管研究中,当伊洛前列素总剂量为2.8µg时,观察到一些全身副作用的增加通过吸入路径在如此短的时间内。因此,我们降低了伊洛前列素的浓度从10µg·mL-15µg·毫升-1当使用超声波喷雾器时,吸入时间加倍至4分钟。这种吸入方案一般耐受良好。此外,通过稀释前列腺素溶液,减少了喷雾器死腔内的药物浪费。
当直接比较的血液动力学的影响等效iloprost剂量交付通过飞机或超声波雾化的交叉设计,明显与降低肺血管舒张肺动脉压力和肺血管阻力,并增加在CI指出针对气溶胶管理的两种模式。伊洛前列素作用的强度和时间过程在两种装置上是可比较的。因此,吸入伊洛前列素的总量而不是吸入操作的持续时间(4相对12分钟)显然是肺血管舒张效应的强度和持续时间的主要决定因素。对于全身效应来说,这也是如此,因为气溶胶给药的两种模式引起优先肺血管血管(通过PVR / SVR比率的降低反射),系统性动脉压下降得非常轻微。虽然通过统计分析没有显着差异(除了CI之外),但在超声波雾化机动就业时,在早期产后溶解期中,患有更突出的肺和全身血管舒张效力(具有相应的心输出反应)趋势。这些观察可能支持溢出到全身循环的假设,因此系统性血管扩张作用为增加心输出的驱动力。
肺血管扩张器效应在〜1小时内置于〜1小时内,与所用的装置无关。因此,吸气频率保持不变,每天最多12个吸入量保持不变;然而,与新设备的吸入持续时间较短,可能会改善患者的依从性和生活质量。然而,伊洛普斯特气溶胶治疗在肺高血压患者中的长期影响仍然是通过持续的双盲随机研究证实的。
目前研究中射流或超声雾化术递送的肺动脉压力和抗性的最大降低远程略微低于在严重的肺动脉高压下针对这种方法描述的最大肺血管扩张效果9.-13.然而,这些之前的研究主要包括患有与结缔组织疾病相关的PPH或肺动脉高血压的患者。相比之下,本研究包括比PPH患者更多的SPH,其中六名患有与血栓栓塞有关的严重肺动脉高血压(归类为SPH患者)。这一事实可能很好地解释了本研究中的肺部血管扩张剂反应,与先前与ILOPROST气溶胶递送的研究相比。
总之,超声波雾化适用于在严重的肺动脉高压中吸入Iloprost,诱导优先肺血管血管舒张。与标准喷气机气溶胶技术相比,目前研究超声波装置的效率明显高,避免了药物的浪费,并允许吸入时间缩短至〜30%,具有相当的血液动力学效应。在显着减少的吸入时间中递送2.8μg的标准Iloproost剂量没有诱导副作用,并且所有患者都耐受良好。超声波雾化装置的长期使用,在选定的患者中进行了超出本研究范围的患者,尚未显示无技术缺点。因此,与常规喷射雾化相比,超声波气溶胶生成的就业提供了更有效的肺动脉高压血管活性药物的肺泡沉积。
致谢
作者感谢M. Hollenhorst的统计协助和R.L. Snipes对手稿的仔细审查。盖斯勒的部分论文被纳入了这份报告。
- 已收到2000年7月24日。
- 公认2000年10月4日。
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