摘要
粘液性带负电荷囊性纤维化(CF)痰液可被病原体定植,引起慢性炎症反应。肝素通过降低黏液素分子氨基负电荷、改变其分子间氢键和离子屏蔽其聚阴离子来稀释痰液。它在肺部也有消炎作用。因此,它可能在CF患者的治疗中是有用的。
为了验证这一点,六处充分知情伯克不过colonized stable adult CF patients, received 25,000 IU nebulized heparin sulphate daily for 7 days. Subjective sputum parameters, spirometry, platelets, coagulation parameters, and serum and sputum interleukin (IL)‐6 and ‐8 were measured before and after treatment.
所有患者耐受肝素与凝血参数无出血,血小板减少或变化的证据。有在肺活量没有变化,但在白细胞介素的减少(痰IL-6,P = 0.01;痰IL-8,P = 0.002;血清IL-6,P = 0.02;血清IL-8,P = 0.02)。痰是比较容易咳出(P <0.04),具有朝向更薄痰(p值= 0.07),但在痰量没有变化的趋势。
肝素治疗具有良好的耐受性和抗炎作用,并伴有痰液溶解。进一步研究肝素在囊性纤维化患者治疗中的作用是必要的。
囊性纤维化(CF)的基因缺陷允许生产的异常粘液,其在呼吸道,导致定殖病原菌和随后的慢性感染1。这些细菌引发的炎症细胞,这释放高水平的炎性细胞因子(如白细胞介素(IL)-6和-8),而这又促使更多的炎症细胞的募集的流入,导致慢性呼吸道感染的恶性循环和炎症2。这种肺部炎症循环是CF患者发病和死亡的主要原因。有证据表明,这种循环在那些被殖民的病人中被进一步夸大伯克不过在这种情况下,肺部炎症的程度可能是正常情况下的10倍铜绿假单胞菌3.。因此,洋葱伯克霍尔德菌定殖病人肺功能丧失更快,死亡率大大增加4。因此,痰液稀薄或具有抗炎作用的药物可能对治疗这些CF患者的肺部疾病有益。
硫酸肝素具有这样的溶粘液和抗炎作用5。它已被用于雾化形式的哮喘患者安全6但囊性纤维化患者却没有相关经验。因此,雾化硫酸肝素对慢性英国传染病感染CF患者炎症标志物和痰粘稠度的影响(ET12)洋葱伯克霍尔德菌,进行了评估。
患者和方法
继当地伦理委员会批准,六充分了解英国流行洋葱伯克霍尔德菌成年CF患者(平均年龄27.7岁(范围21-34岁),4名男性)接受25000 IU雾化硫酸肝素治疗7天。肝素用5毫升生理盐水稀释后服用通过使用CR50喷雾器(医疗,博格诺里吉斯,英国)喉舌。所有患者均有自己平时支气管扩张剂治疗和管理肝素之前执行他们一贯的胸部物理治疗。The first dose was given under medical supervision in hospital and the patient was observed for 30 min to ensure bronchospasm did not develop.
测量以下参数之前和试用期后:1)血小板计数和凝血参数;2)血清IL-6和IL-8的水平,使用微量滴定板酶联免疫吸附测定(ELISA)法(Medgenix,UK);3)痰IL-6和IL-8的水平;4)肺量测定法(用力呼气量一秒(FEV1)%预测);5)使用0-10分制的视觉模拟评分(VAS)对患者的痰液主观参数进行评估,在重复测试中,患者对之前的反应不知情。
统计数据
所有数据均采用非参数值的Wilcoxon符号秩检验进行分析。p值≤0.05为差异有统计学意义。
结果
所有患者的耐受性,无出血或血小板减少症(平均血小板计数的证据雾化肝素(×109·L−1):274.8之前与287.4,p = ns;平均国际标准化比率1.0之前与0.9,p = ns;平均活性部分凝血酶原时间27.4与27.4,p = ns)。痰中IL - 6和IL - 8水平下降(图1)⇓)。基于VAS,患者发现痰液较易咳出(p<0.04),痰液较稀(p=0.07),但痰液量无变化(p=0.12)(表1)⇓)。There was no change in spirometry (table 1⇓)。
![图。1。-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/1/36/F1.medium.gif)
改变血清(•)和痰(▴)白细胞介素与肝素治疗。地理地理IL 6:白介素6;地理IL 8: interleukin-8。*:p < 0.02,之前与文章;* * *:p < 0.001,之前与职位。
讨论
未感染的痰是由黏液糖蛋白、水、低分子量离子、蛋白质和脂质组成的复杂混合物。它的结构取决于分子内二硫键、大分子缠结、氢键、负电荷分子间的离子相互作用,以及细胞外脱氧核糖核酸(DNA)和肌动蛋白丝的存在7。由于DNA异常、水合异常、糖蛋白异常磺化,CF中痰液粘弹性增加7。几个疗法已经用于薄CF痰:重组人脱氧核糖核酸酶(rhDNase)裂解细胞外DNA,乙酰半胱氨酸破坏糖蛋白二硫键,和高渗盐水改善粘液水合。因此,所有这些药物有行动的单一模式。肝素然而,可以薄痰通过几种机制。首先,它降低在粘蛋白分子的氨基的负电荷的相互作用,从而降低其与缠结相邻硫酸盐基团。其次,它与分子间氢键干扰由于其小的分子量。第三,其钠离子屏蔽粘蛋白分子的聚离子部分8。本研究证实了肝素的溶痰作用,因为患者发现仅1周治疗后痰液明显更容易流出,且有痰液变稀的趋势。
在肺部,接触致病菌会刺激上皮细胞和单核细胞产生促炎细胞因子IL - 6和IL - 82。这些导致中性粒细胞和巨噬细胞涌入小气道以对抗感染。它们产生的自由基和蛋白水解酶是自然炎症反应的一部分。然而,在CF肺的异常肺环境中,致病菌的慢性定植会引起促炎细胞因子的大量、持续和过度的刺激。炎症反应的大小取决于所涉及的机体;洋葱伯克霍尔德菌诱导促炎细胞因子水平比之高十倍铜绿假单胞菌期间炎症水平明显升高洋葱伯克霍尔德菌与之相比,病情加重铜绿假单胞菌3.。此外,洋葱伯克霍尔德菌脂多糖是中性粒细胞呼吸暴发的强效刺激物,在感染患者的支气管肺泡灌洗液中可发现高浓度的游离中性粒细胞弹性酶1。通过铺天盖地的抗蛋白酶防御,弹性蛋白酶引起的降解弹性蛋白和胶原肺损伤。
肝素具有抗白细胞介素活性,并与IL - 6和IL - 8结合9。它干扰了白细胞从脉管系统募集到腹膜炎动物模型炎症部位的关键第一步10并减弱中性粒细胞趋化11。它也被证明以一种浓度依赖的方式减少中性粒细胞的呼吸暴发12。最后,肝素已被证明可增强蛋白酶抑制剂与人白细胞弹性酶之间的联系,加速该酶的消除13。在本研究中,痰中IL - 6和IL - 8水平在7天内显著下降。需要进一步的研究来确定更长的给药时间对其他炎症标志物的影响,更重要的是对肺功能的影响。
静脉或皮下注射的肝素具有抗凝血特性,可引起特发性血小板减少症14。然而,雾化肝素是治疗肺部炎症的理想途径,而当以前以这种方式给哮喘患者使用时,会导致低血药浓度,而没有凝血障碍或血小板减少的证据15。与此相一致的是,没有任何患者有任何凝血参数或血小板水平紊乱的证据。然而,既往有严重咯血史的患者可视为吸入肝素治疗的禁忌症。
因此,在这个试验性研究,雾化肝素的耐受性良好,并与主观痰mucolysis的抗炎作用。需要进一步研究,以确定双方长期的临床效果和这种疗法的安全性。
- 收到了2000年5月29日。
- 接受2000年10月18日。
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