摘要
增加非特异性支气管高反应性药物,如组胺或甲胆碱(MCh)是哮喘的一个标志。气道反应性的测量是相当敏感的,但测试是繁琐的,而且费时费钱。因此,目前的目标是设计出适用于肺功能转诊中心的尽可能短且安全的吸入挑战方案。
我们回顾性分析了1996年在我们机构进行的所有研究的记录,以1秒用力呼气量/用力肺活量(FEV)的基线比值(bl)进行分析1/ FVC)≥0.7 (n = 449)。有人质疑初始剂量应该是多少,以及是否可以跳过一些吸入步骤而不丢失相关信息和/或导致不良反应(FEV下降)1> 40%)。当不可用时,诱惑剂量导致FEV的20%1(PD20.)的数值是通过现有数据的线性内推或外推得到的。
目前的研究表明,三倍浓度步骤可以采用最小的变化结果。只有15/449例患者(3.3%)发生严重反应。5例(1693.0%)采用FEV1/ FVC提单0.7-0.8反应吸入高达0.073μmol。具有FEV的四个科目(280,1.4%)1/ FVC提单≥0.8 μ g / mol吸入反应,达到0.219 μ g / mol。
作者表明:1)初始剂量为0.219μmol(初始浓度= 0.21mg·ml−11秒用力呼气量与用力肺活量的基线比值≥0.8、0.073µmol(初始浓度=0.07 mg·mL−1)当基线比率<0.8时;2)三倍剂量的方案更容易执行,更便宜,速度快30.2%,但同样安全;3)在流行病学环境中使用的其他简化方案可能不适用于转诊中心环境。
该研究得到了以色列肺科协会和瑞士国家科学基金会(No. 81GE-05006)、瑞士肺科学会和Freiwillige Akademische Gesellschaft的资助。
甲胆碱(MCH)或组胺吸入攻击试验通常用于产生剂量 - 反应曲线并测量非特异性支气管高反应性。该方法非常敏感1,但很乏味,而且费时费钱。在哈大沙大学医院,根据Chai改进的方法进行妇幼保健挑战试验et al。2和科克罗夫特et al。3..在以色列通常要花一个多小时才能完成,花费超过100美元。
在过去的20年里,提出了几项简短的支气管激发试验方案4- - - - - -12..任何提出的协议的最大缺点是开发标记的气道阻塞的风险即。一秒钟内用力呼气量下降40% (FEV)1)4,8- - - - - -10.,12..例如,在Chatham建议的协议中et al。10.在美国,多达38.5%的受试者出现了这种明显的梗阻。此外,简化方案在随机人群中应用可能是安全的,但在转诊肺功能中心可能不那么安全。
此外,任何对前瞻性设计中需要的两个挑战所获得的结果进行的比较都容易出现错误,因为测试之间的可变性是一倍浓度的数量级11..相比之下,回顾分析是解决问题的更好方法,因为在相同的挑战中,每个受试者都是自己的控制者。此外,任何简化的方案都可以在尽可能多的记录上进行测试,而不会影响受试者。因此,目前的分析允许作者计算模拟方案中涉及的附加风险,从较高的初始剂量开始,并通过扩大吸入之间的步骤缩短方案,而不将受试者置于风险中。
据作者所知,目前还没有基于回顾性分析的研究在转诊肺功能中心测试短MCh激发试验的可行性和安全性。本研究的目的是设计尽可能短且安全的甲基胆碱激发试验(MCT)方案来测量非特异性气道反应性。
主题和方法
1996年对作者所在机构进行MCT的487例患者的记录进行了回顾性分析。所研究人口的人体测量数据见表1⇓.大多数是作为疑似哮喘患者的常规调查的一部分,基于临床体征如气喘、呼吸困难、长时间咳嗽和特应性反应,或用于对已知哮喘患者的重新评估。38例患者接受了挑战试验,尽管他们有用力呼气容积与用力肺活量(FEV)的基线比值1/ FVC提单)≤0.7。通常情况下,这种情况排除了常规检查,因此,这些患者被排除在进一步的分析中。
常规甲基胆碱激发试验方案
在哈大沙大学医院常规进行mct,使用Chai改进的方法et al。2和科克罗夫特et al。3.即。2分钟潮汐呼吸3.和倍增的浓度升级2.起始浓度为0.03 mg·mL−1对所有的病人。FVC动作使用电子肺活量计(Compact, Vitalograph Ltd, Buckingham, UK)进行。在确定FEV基线的情况下进行MCT1≥60%的预测和FEV1/ FVC提单> 0.7。完整的测试包括吸入磷酸盐缓冲溶液,然后吸入母乳(CA,CA,USA,USA)的倍增浓度,从0.031 mg·ml开始−1最高可达8.0 mg·mL−1.在每一步中,患者通过喷雾器(Respigard II喷雾器系统,美国Marquest医疗产品公司,NJ, USA)潮汐呼吸2分钟,输出为0.34 mL·min−1.按照Yan的建议,吸入1分钟后重复进行肺活量测定et al。4最好的fev1值,FEV变化百分比1从基线(ΔFEV1计算)。如果ΔFEV1<15%,测试继续进行下一步。当响应处于临界状态时(ΔFEV115-20%)下一次吸入是下一次双倍浓度的一半。测试继续进行,直到有阳性反应(即。ΔFEV1≥20%)或达到最终浓度时。刺激剂量导致ΔFEV120% (PD20.)通过后两个响应的线性插值计算。
为使实验结果与其他文献具有可比性,累积剂量以µmol表示。使用我们的喷雾器输出(0.34 mL·min−1)、吸入时间(2 min)和潮气量占空比(假设为0.3),根据给药剂量(µmol)=因子(µmol·mg·mL−1)·浓度(毫克·毫升−1) (μ mol·mg .−1·mL) =分子量(µ摩尔·毫克−1)输出(mL·敏·喷雾器−1)·吸入时间(min) MCh分子质量=195.7 (g·mol−1(µ摩尔·毫克)因素−1·mL) = 5.1098(µ摩尔·毫克−1) * 0.34 (mL·分钟−1) * 2 (min) * 0.3 = 1.042。
因此,给药剂量为mg·mL−1被转化为μmol,递增为1.042。所用浓度为0.03-8 mg·ml−1实际给药量为0.032 ~ 8.34µmol。
研究设计
回顾所有过去的记录并计算每一步的累积剂量。然后作者模拟了各种简化的协议(即。三倍剂量步数,四倍剂量步数,以此类推),以观察受试者如果暴露在规定的设计下会有什么反应。数值是通过线性插值或外推可用数据在最近的两次吸入。
统计分析
通过配对,未配对的T检验和Chi平方试验进行比较,并且在P <0.05水平下认为差异显着。作为PD.20.值呈对数分布,经过对数变换后计算平均值(95%置信区间(CI))。在这项工作中进行的分析源于作者试图回答以下三个问题。什么是可接受的风险?作者的先验假设执行完整方案时当前可接受的风险对于任何简化方案都是可接受的。这一风险因素是通过检查所有268个有积极反应的记录确定的即。ΔFEV1≥20%,观察。尽管在执行常规(也被认为是最安全的)方案时采取了所有必要的预防措施,但仍有57名受试者(20.9%)出现中度反应即。ΔFEV1>占30%,11例(4.1%)出现明显气道阻塞即。ΔFEV1> 40%。因此,作者决定使用后一个阈值作为可接受的发生明显气道阻塞的危险因素,并与目前的结果进行比较。初始MCh剂量应该是多少?回顾所有过去的记录,统计每个连续步骤的阳性反应数,并将累计的发生率与危险因素进行比较。也就是说,如果测试开始时的MCh剂量高于他们反应时的剂量,将有风险的受试者数量已经确定。什么是最佳剂量乘数?如前所述,作者对各种简化方案进行了模拟,并计算了每次较高剂量时阳性反应的数量。因此,当反应的数量(发生的百分比)达到可接受的风险水平时,就确定了最佳步骤即。4.0%,如先前确定。一旦新步骤确定,每个受试者的结果被插入或外推到这个吸入步骤,以确定受试者的反应,他们被研究的简短方案。
结果
共有487条记录,但只有一个带有fev的记录1/ FVC提单分析> 0.7(n = 449)(表1⇑).根据美国胸科学会的建议,FEV1/ FVC提单是区分梗阻性损害的重要参数吗13..因此,根据其基线值划分受试者,169名受试者(37.6%)具有FEV1/ FVC提单<0.8和280 FEV1/ FVC提单≥0.8%。最终剂量为17.73µmol (8 mg·mL)时或之前,268名受试者(59.7%)对MCh有阳性反应−1).FEV基线值1在FEV中具有相似但强制呼气流量(FEF50)的肺活量(FEF50)显着降低1/ FVC提单< 0.8组(p < 0.0001)。这一组中应答者的百分比较高(卡方检验,p<0.05)和PD20.低(p < 0.05)。
最初的剂量应该是多少?
169例受试者中只有5例(3%)采用FEV1/ FVC提单<0。8为PD20.<0.073µmol,其中只有两种(表2⇓)对较低的吸入剂量均有积极反应即。0.033μmol。当与所建议的初始步骤相互间或外推到0.073μmol的建议初始步骤时,其中两个受试者会产生严重的反应(169名,1.2%)(表3⇓).280例患者中只有4例(1.4%)采用FEV1/ FVC提单≥0.8有一个pd20.<0.219µmol,只有1例对低剂量吸入有阳性反应。没有一个受试者会有严重的反应(表3⇓).因此,建议常规MCH对具有FEV的受试者的常规MCH挑战的初始剂量1/ FVC提单≥0.8(约占样品的三分之二)不需小于0.219µmol。进一步提示有FEV的受试者1/ FVC提单<0.8的剂量<0.073µmol不需要激发(图1⇓).
建议简化协议。基线比(BR)≥80%的患者,进行初始吸入步骤分离,超过此步骤,两组的方案相同。*:如果在一秒内改变基线用力呼气量(ΔFEV1) < 10%。×:未进行甲基胆碱激发试验(MCT);✓:MCT执行;IPP:初始患者群体;BR:一秒钟用力呼气量与用力肺活量(FEV)的基线比值1/ FVC提单).
什么是最佳剂量乘数?
严重反应的发生率为4.1% (即。ΔFEV1>40%)作为可接受的风险,作者确定3倍剂量倍增器为最佳方案(表2⇑).八名受试者有FEV1/ FVC提单< 0.8了PD20.0.073-0.219µmol和1响应于中间步骤。没有一个受试者在0.219µmol时出现外推的严重反应。总之,在0.219µmol时,13例患者中没有一例出现严重的反应。将每个步骤和中间步骤的严重反应结合起来,449名受试者中只有15人(3.3%)对ΔFEV给出了严重反应1(表2 > 40%⇑)。与实际经历了严重反应的11名受试者相比,建议的简化三倍方案几乎没有增加风险。
执行通常加倍浓度方案所需的平均值±SD时间为42.4±9.6分钟。如果使用了在同一受试者上提出的新三倍协议,则执行这449个挑战试验的时间可能被显着降低到29.6(8.0)分钟(P <0.001),节省30.2%。
讨论
回顾性分析了1996年作者机构进行的所有MCh支气管激发试验的记录,发现一种简化的方案可以用于受试者,而不会增加任何吸入的严重反应的风险。根据新方法,FEV可使MCh的初始浓度为0.219µmol1/ FVC提单≥0.8,为0.073µmol。此外,研究还发现,在通常加倍浓度的情况下,吸入之间的间隔可以扩大。因此,吸入五或六种剂量(0.073、0.219、0.657、1.97、5.91和17.73 μ mol)的方案与常规方案(即浓度为0.07、0.21、0.63、1.89和5.67 mg·mL的方案一样安全−1).
显然,MCT的任何协议都应该争取零风险因素即。对任何受试者都没有严重反应的风险。在实践中,作者发现,即使在执行常规和被认为最安全的方案时采取了所有必要的预防措施,仍有57名受试者(20.9%)被发现使用ΔFEV1> 30%和11个受试者(4.0%)标记支气管内容即。ΔFEV1> 40%。文献中的短吸入挑战协议审查表明,根据协议,3-38%的患者中看到严重的支气管大学。4,8- - - - - -10.,12..在查塔姆的协议中et al。10.,多达38%的受试者经历了严重的气道反应。在范围的另一端,克雷梅勒et al。8只观察到严重反应的3%。尽管如此,它们报告的百分比可能低估,因为从分析中拒绝了38个测试。因此,目前的建议方案只产生了3.3%的严重反应的风险,似乎是更安全的协议之一。
吸入挑战方案可简化为三种方式:1)从较高浓度开始;2)采用比一般加倍浓度方案更高的剂量倍增器;3)通过减少提供任何剂量的时间。大多数的简化方案并没有从较高的初始剂量开始4,8,9,12.,14..事实上,作者发现气道阻塞的患者(FEV1/ FVC提单<0.8)可以以稍大的剂量(0.073而不是0.032µmol)开始。相比之下,瞻博网络et al。14.建议初始浓度仅为0.03 mg·mL−1接受糖皮质激素治疗的患者(吸入或摄入)。事实上,目前的研究发现,169名受试者中有2人(占1.2%)在第一次吸入时有反应,如果使用建议的方案,他们的反应会很严重。瞻博网络等.14.进一步表明,具有气道阻塞的该组中的患者可以以0.125mg·ml的初始浓度开始−1如果他们没有接受类固醇治疗。本研究发现另外5名患者(3.0%)PD较低20.在那样的浓度下会有严重的反应。因此,在研究这些患者时需要特别注意,以避免高比例的严重反应。此外,由于使用吸入类固醇成为治疗的一线,建议Juniper等.14.需要修改。
相反,没有气道阻塞证据的受试者(FEV1/ FVC提单≥0.8)的起始剂量为0.219µmol时,可以安全启动。瞻博网络et al。14.提示在基线肺功能正常的哮喘受试者中,初始浓度可高达1 mg·mL−1如果他们持续使用间歇性支气管扩张剂和2 mg·mL−1如果他们不吃药。在目前的研究中,280名受试者中有19人(6.8%)有FEV1/ FVC提单≥0.8,吸入浓度为0.5 mg·mL时达到挑战终点−1其中四个都有警察20.<0.219µmol(表2⇑).如果开始时的初始浓度为1 mg·mL,很可能所有19种药物都会产生严重的反应−1.另外40名受试者(14.3%)在该浓度作出反应。因此,作者们没有觉得瞻博网络的建议等.14.不够安全。
大多数简短的协议使用四倍甚至更高的剂量倍增器。西尔斯使用的协议et al。15.在流行病学背景下,MCh浓度以十倍步的速度增加。模拟西尔斯et al。15.根据本研究患者记录的方案,而不是随机人群,计算出449名患者中179名(40%)会发生严重支气管收缩(即。ΔFEV1> 40%)。这一发现说明了为正在研究的种群量身定制合适方案的重要性。其他方案使用浓度增加四倍8- - - - - -10.,12.,14..在本研究的记录上模拟四倍步幅增加,得到了7.5%的严重气道反应率,大大高于本方案发现的3.3%。该设备et al。14.该方案得到加拿大胸科学会的认可,并在世界范围内相当流行,被认为是安全的。然而,这种流行的方案会产生比目前建议的方案(25与15;5.6%与3.3%)。此外,由于它的练习切换回双倍集中步骤,如果响应ΔFEV1≥5%(与ΔFEV1本研究≥10%),仅能节省16.5%的时间,而目前为30.2%。
yet al。4没有明确描述他们的简化方案,只是提到他们有时会通过合并两种剂量来缩短试验时间。因此,很难与此协议进行任何比较。他们的方案大大缩短了完成挑战所需的时间。这是通过缩短吸气时间来实现的,一次完整的吸气持续时间小于10秒,而在Chai中是2分钟的潮汐呼吸et al。2协议。作者认为,潮气呼吸是比重要的能力运作更可靠的交付方式3.,8- - - - - -10.,12.,因为潮汐呼吸操作是独立于病人的合作。这对于年幼的儿童和老年患者尤其如此,并可能提高结果的质量。
目前的简化方案的另一个优点是,开始MCh浓度的选择完全依赖于基线肺功能的客观标准,即。FEV1/FVC,而不是任何主观标准,如问卷。这与大多数已发表的简短协议形成了对比5,6,8,9,14.- - - - - -16.仅适用于无迹象的受试者,没有气道高反应性和/或哮喘,并基于调查问卷或采取临床历史。如果符合其良好的规则,则可能会成为客观的调查问卷(如。一个评分系统)。不,甚至是模糊的指示将不可避免地导致医生的主观判断。作者认为,在繁忙的转诊实验室的日常运行中,使用一个客观和简单的标准是一个重要的特点,因为它简化了所有相关人员的日常工作。
有一个重要的问题是,是否MCh吸入是累积的,因此,是否PD20.而不是引起FEV下降20%的刺激浓度1(PC20)。没有证据表明,当组胺气雾剂是潮汐吸入大约5分钟间隔的累积效应17..然而,MCh的代谢速度较慢,即使间隔5分钟也有明显的积累17..作者认为,当吸入除了给出3分钟时,报告累积剂量更适合MCH挑战。
值得注意的是,当对任何吸入物的反应处于临界状态时,常规的浓度加倍方案要求将剂量乘数减半即。当ΔFEV1是15 - 20%。在目前的模拟中,就像在大多数的简化协议中一样8,9,12.,14.,采用更为保守的安全标准即。ΔFEV1的10 - 20%。在克莱默的研究中et al。8以及加拿大胸科学会的指南14.,这个阈值甚至更低(ΔFEV1>和>分别为6%和5%)。显然,这样的安全标准减少了严重反应的数量,但也延长了部分患者的试验时间,从而减少了总的节省时间。目前的研究是否使用了Juniper的建议方案et al。14.在美国,节省的时间仅为16.5%。
众所周知,长协议的一个缺点是缺乏一些患者的合作。一个完整的MCT大约需要一个小时来完成,在此期间受试者需要尽最大努力完成一个重复的任务。对许多人来说,这是一种令人不安的常规,尤其是年幼的儿童和老年患者。这也可能是实验室技术人员的负担,因为他们需要在整个测试过程中不断地指导和鼓励受试者。因此,建议的简化方案不仅可以节省时间和金钱,而且可以通过提高患者和技术人员的依从性和积极性来提高结果的质量。本建议适用于所有转诊肺功能实验室,在这些实验室中,对临床症状提示有反应性气道疾病或已知哮喘的患者进行所有检测。与对随机人群的大规模流行病学研究相反,这些中心往往更保守,对更难控制的患者使用更安全的方案。作者认为,建议的方案包括需要更短和更便宜的程序,但对目标转诊实验室人群是足够安全的。
总之,用于评估气道超反应性的本发明的缩写甲咯素攻击方案是有利的,因为它比通常的协议更简单,更快,更便宜。在不增加测试的受试者的潜在不利反应的情况下实现了这些益处。作者开始了一个潜在的研究,以验证这种新的缩写协议。
致谢
作者感谢S. Godfrey对稿件的批判性审查。
- 收到了1999年7月6日。
- 接受2000年7月25日。
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