抽象的
肺动脉高压(PAH),定义为肺动脉压和肺血管阻力升高,是各种条件的终点。唯一被证明可以提高生命质量和生存的唯一治疗方法是静脉内前列腺(前列腺素I)2(PGI2), epoprostenol)。
长期雾化伊洛前列素(Ilomedin, Schering, Berlin, Germany and Vienna, Austria)是一种稳定的前列环素类似物和强效血管扩张剂,在12例重症肺动脉高压患者中研究了其对血流动力学和功能状态的影响。在长期伊洛前列素吸入治疗前后进行右心导管血流动力学测量和血管扩张剂试验。
在任何患者中未观察到血液动力学改善或增加的运动耐受性。在平均±SD治疗期为10±5个月后,平均值±SD肺血管抗性从11±3木单位增加(MMHG·L.−1·min)至13±4木单位,动脉血氧饱和度不变(92±4%)相对91±4%)。在研究期间,三名患者出现右心衰,必须静脉注射环氧前列醇。
作者得出结论,除了常规治疗外,吸入伊洛前列素目前推荐的剂量为100µg·天−1每8-10次2小时一次,在严重肺动脉高压中不是一种有效的血管扩张剂治疗。剂量增加和/或联合治疗方案是否有效,吸入伊洛前列素对选定的肺动脉高压患者是否安全,仍有待证明。
该研究部分由奥地利奖学金授予FWFP 10559-MED和P13834-MED(对IML)以及Ludwig Boltwann Cardiovann Corparch研究所的支持。
原发性肺动脉高压(Primary pulmonary hypertension, PPH)是一种不常见的疾病(患病率1-2 /百万),其特点是肺动脉压(PAP)和肺血管阻力(PVR)增加,没有任何明显的原因1- - - - - -4.由于右心衰,该疾病有很高的死亡率,诊断后平均预期寿命小于3年5.因为早期临床症状是非特异性的,这种疾病只有在晚期才会被发现。此时,它在临床上与所有其他形式的肺动脉高压(PH)相似。6.
因为发现血栓烷和前列环素(环氧前列醇)代谢失衡7ph -肺血管中前列环素合成酶表达缺失8,以及抗性容器血栓形成闭塞的观察9在美国,血管扩张剂和口服抗凝剂是主要的治疗策略。不管病因如何,严重的PH值都用血管扩张剂治疗10,11慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)除外,可通过肺血栓内膜切除术(PTE)治疗。支持性药物治疗包括钙拮抗剂、利尿剂和氧气。选择对血流动力学检测有反应的患者继续使用大剂量钙通道阻滞剂,但该方案只能提高一小部分成人患者的生存率12.
被归类为纽约心脏协会(NYHA)III和IV的患者未能应对常规治疗的IV,接受长期Epoprostenol(Flolan,Glaxowellcome,Research Triangle Park,NC,USA)通过永久性中心静脉导管。由于药物的半衰期很短,因此需要一个移动式输液泵。持续输注环氧前列醇已有10年的实践13并已被证明能提高运动耐力和存活率14,15.然而,依前列醇对肺血管床缺乏选择性。向低通气肺区增加的血流量可能导致低氧血症。导管感染和败血症发生在7-14%的治疗患者。当静脉注射依前列醇中断时,可能发生严重的PH反弹。此外,静脉注射环氧前列醇的昂贵费用促使人们寻求替代疗法。随后,前列腺素被应用于皮下和气溶胶。雾化前列环素最初用于成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的重症监护治疗16.有人提出雾化伊洛前列素(Ilomedin, Schering;即。一种稳定的环氧前列醇类似物)可导致选择性肺血管扩张,增加心输出量,改善严重PH患者的静脉和动脉氧合17.根据Hoper的最近数据et al。18在美国,伊洛前列素雾化长期治疗对运动能力和肺血流动力学有持续影响。这项前瞻性、开放性、非随机研究的目的是评估长期雾化伊洛前列素对严重PH患者血流动力学和运动耐受性的影响。
材料和方法
耐心
该研究包括12例毛细血管前PH值患者(表1和表2)⇓⇓,平均±SD肺毛细管楔压(MPCW)10±4 mmHg)。10名女性和两名男性患者旧(17-76岁)48±17岁,历史为45±41个月(2个月至13岁)。两名患者以前经历过心脏分流器的手术闭合(患者第6和8岁),手术前患有正常或附近的正常PAP。在启动ILOPROST治疗时,这些患者中没有任何残留的分流器。所有患者均临床稳定。
其中2例CTEPH患者在纳入前4年内成功进行了PTE,并显示由于继发性肺血管改变导致肺动脉压力再次升高。例如,病人no。5 PVR由1200达因·s·cm降至480达因·s·cm−5通过成功的PTE,但在随后的怀孕期间增加了。病人没有。9例PTE术后2年因吸入性肺炎发生ARDS, PVR呈进行性增高。病人没有。12例患有与胶原血管疾病相关的肺动脉高压(CREST:皮肤钙质沉着病、雷诺现象、食道功能障碍、指硬结、毛细血管扩张)。
学习规划
患者被列入1997年2月 - 1999年2月。选择吸入的ILOPROST是因为患者不觉得是合适的候选者,或者他们拒绝与静脉内前列腺素治疗。更详细地:耐心否。3被认为无法处理静脉输液泵,患者。 2, 6, 7, 8, 10, 11 and 12 refused intravenous epoprostenol therapy, patient nos. 1, 4, 5 and 9 had known thrombophilic states and had previously suffered from pulmonary thromboemboli associated with intravenous catheters. All patients gave informed consent, came to the hospital every 6 weeks, and had phone contacts every 2 weeks. Equipment was replaced accordingly. In addition to inhaled iloprost, all patients were on standard medical therapy.
测量
诊断是基于临床历史,胸部X线,螺旋计算断层扫描(CT)具有静脉内对比度,高分辨率CT,通风 - 灌注肺扫描,Transthoracic和Transopeophageophageachography与多普勒,肺功能试验包括动脉血气分析在休息和之后锻炼。除耐心患者外,肺量正常。 12 whose one-second forced expiratory volume was 55% of predicted. Echocardiography and Doppler demonstrated regular mitral, aortic, and tricuspid valve morphology and function in all patients, except for moderate to severe tricuspid regurgitation in patient nos. 1, 3, 4, 5, 6, 7, 9 and 11. Systolic left ventricular dysfunction, as well as restrictive and constrictive changes were absent.
所有患者在治疗开始时均接受右心导管,3-18个月(平均±SD 10±5个月)后。对于右心导管插入,从股骨的方法插入了7名法国天鹅甘地甘孜导管(Baxter,Irvine,CA)。在接受腔静脉(IVC)过滤器放置的选定患者中,选择了颈静脉方法(患者第1,7和9号)。在最后一次ilOproostoost吸入后2小时进行检查。测量右心房压力,肺动脉压,肺动脉楔压和各自的氧饱和,包括IVC和优质腔静脉(SVC)。通过评估肺动脉饱和度并使用该公式计算来测量混合的静脉饱和度(MVS)。
通过热化和FIC法评估心脏输出。通过热卸液获得的值与Fick方法之间的差异范围为-1.6-0.8 L·min−1.除了病人no。10,在采用Fick方法的情况下,使用两种方法的平均值进行统计计算。随后,患者使用肺动脉导管吸入20ppm一氧化氮(NO;Pulmomix, Messer-Griesheim,奥地利维也纳)通过持续气道正压面罩(Messer-Griesheim Pulmonoxmini) 10分钟,然后重复完整的血流动力学测量。为此,在导管拉回时,血流动力学变量以相反的顺序进行测量。在前7例患者中,也进行了血流动力学测试,使用50µg雾化伊洛前列素超过15分钟,产生的血流动力学反应可与NO应用相媲美。
Iloprost吸入
指导患者使用喷射雾化器MPV Truma(GesellschaftFürMedizintechnischnischnePropteMBH,München,德国),其在1.2巴的压力下在1.2巴的压力下产生3μm的雾化ILOPROST的平均粒度。密集护理单元中的初始在线测量显示在一系列患者ILOPROST吸入后45分钟内显着降低了45分钟(n = 3,数据未显示)。因为缺乏急性血液动力学反应并不能不能从静脉内εopostenol中释放出患者长期治疗益处19或吸入伊洛前列素18在美国,无反应者和有反应者的待遇相同。每日总剂量100-150µg伊洛前列素稀释于16 mL 0.9%生理盐水中,分8-10次吸入,每次2小时。患者在夜间不会被有意唤醒,但如果偶然醒来,则被鼓励吸入伊洛前列素。
统计分析
数据以平均值±标准差表示。采用配对t检验进行统计分析,p<0.05被认为是显著的。
结果
临床结果
这种药物几乎没有副作用。3名患者抱怨腹泻,3名患者抱怨面红耳赤,所有患者都抱怨偶尔咳嗽和鼻塞。在4例患者中,治疗期间血小板计数下降了30-50%。然而,12名患者中没有人表现出明显的运动耐量改善(根据NYHA功能等级测量;伊洛前列素前NYHA 2级相对ILOPROST之后3类)。六分钟的步操结果从413±96降至224±192米(P = 0.012)。两名患者含有更好的感觉,但在休息和诊断后血管动力变量没有改善(患者不。2和6)。病人没有。 5 was maintained on iloprost despite an unchanged haemodynamic status at the follow-up examination. Patient no. 1 died from the disease after 18 months of iloprost therapy, 2 weeks after the second haemodynamic evaluation. Patient nos. 2, 3, 6, 7, 9, 11 and 12 were taken off iloprost because of worsened haemodynamic data and/or clinical deterioration during therapy, with episodes of liver congestion in patient nos. 2, 3, 7 and 9, and recurrent syncopes in patient nos. 6, 11 and 12. Patient no. 7 was noted to have converted from an NO nonresponder to an NO responder and was taken on a chronic ambulatory NO therapy protocol. Patient nos. 8 and 10 reported to be annoyed by the twohourly inhalation regimen. Patient no. 8 attempted a suicide and was taken off iloprost thereafter. Patient no. 10 was taken off the drug because of unchanged haemodynamic status and clinical deterioration at the 1yr followup catheter, reporting in a letter to the referring physician that suicide had been attempted. Patient nos. 3, 4 and 9 were immediately started on epoprostenol infusions and were listed for lung transplantation, with patient no. 9 undergoing a successful double lung transplant after 6 months of epoprostenol therapy. Patient nos. 2, 6, 10, 11 and 12 still refused epoprostenol treatment and were taken on an investigational subcutaneous prostacyclin formulation. Patient no. 8 has remained without vasodilator therapy.
血液动力学的测量
慢性吸入治疗前的基线血流动力学测量如表2所示⇑.所有患者PAP和PVR均升高(PAP 50±8 mmHg, PVR 854±257 dynes·s·cm)−5).心输出量(CO)为3.8±0.7 L·min−1,心脏指数(CI)为2.30.6升·分钟−1·M.−2.全身血管阻力(SVR)为1,988±289达因·S·CM−5.长期吸入治疗后,血流动力学数据未见改善(表3)⇓).相比之下,收缩毒弹增加到93±15 mmHg(P <0.05),舒张毒毒黑毒剂增加到38±8 mmHg(P <0.03),平均PAP增加到57±9 mmHg(P = 0.02),SVR降至1810±423迪恩斯·s·cm−5(p=0.3), PVR增加至1088±327 dynes·s·cm−5(P <0.02,图1⇓).MV减少至54±13%(P <0.03)。
![图。1。-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/1/8/F1.medium.gif)
肺血管抗性:1)在基线时;2)在10分钟内挑战20百万一百万,在基线心脏导管插入期间测试急性肺激光率;3)用吸入的ILOPROST进行长期治疗后;4)在第二一氧化氮攻击。符号代表个体患者的价值。
讨论
目前的研究结果表明,慢性雾化伊洛前列素对12例患者的临床和血流动力学参数没有改善。相比之下,NYHA的功能等级和功能容量有所恶化,这与短期评估提出的预期不符20..此外,慢性吸入伊洛前列素后,PAP、PVR和MVS明显恶化,可能反映了肺血管疾病的自然进展3..吸入伊洛前列素的急性血流动力学效应和观察到的副作用支持吸入装置提供了一种有效的药物输送工具的概念。
目前的调查受到几个因素的限制。首先,患者数量少。其次,本研究的开放性和不可控性质不允许得出关于吸入伊洛前列素可能缺乏有效性的确切结论。第三,选择固定剂量的方案,而不需要对单个患者进行剂量调整。第四,患者依从性可能是一个无法控制的混杂因素。此外,最近发表的大量非随机报告表明,前列环素衍生物具有巨大的短期和长期疗效18,20.- 。与Hoper最近发表的纸张相比et al。18,本研究中的患者年龄较大,患有更多,长期疾病,只有16%,与50%的血液动力学响应者相比。亨佩瑟患者一起服用et al。18代表一组患者具有更有利的预后。这些患者中的五个(≥50%的响应者)也可能考虑口腔高剂量钙拮抗剂12.然而,通常是较老的患者对医生选择ILOPROST吸入治疗的无菌技术感到不安全。因此,作者认为他们的数据很重要。
目前的研究有几个其他有价值的问题。首先,患者的选择是基于它们的适用性和同意对海普罗斯烯醇治疗,从而导致伊洛普斯特方案随机分配。其次,所有患者在没有左心室功能障碍或结构肺病的情况下患有pH值,从而产生均匀的患者群体。除了血栓栓塞“固定阻塞性”病变之外,作者目前正在研究CTEPH的二次血管变化程度。数据显示,在25%的病例中保留了肺部血管反应性(未发表的观察)。在与这些发现一致中,血管扩张药物的初步应用在二级pH中具有很有希望25.第三,虽然有17例患者在研究期间积极接受了吸入伊洛前列素治疗,其临床结局与本研究患者非常相似,但报告中只纳入了两次导管评估的患者。因此,本研究提供了12例肺动脉高压和CTEPH患者慢性吸入伊洛前列素的血流动力学状态的新信息,但尚未发表。与Olschewski最近的研究相反21,患者在治疗开始时没有公开和渐进的右心力衰竭,患者在至少三个月内保持ilOprost治疗。虽然吸入的Iloproost表现出明显的急性血管扩张效果,但它在本研究中没有改变心脏输出(3.8±0.71·min−1在基线相对3.6±0.71分钟−1伊洛前列素治疗10±5个月后)。相比之下,静脉注射环氧丙烯醇可使心输出量增加3.76-6.291·min−1后12个月19.长期使用依丙烯醇的有益效果仍是未知数。对心输出量的影响是否是决定存活率的关键因素,将在未来的研究中得到证实。
作者得出的结论是,在常规药物治疗的基础上,吸入伊洛前列素,以目前推荐的100-150µg·天的剂量,8-10次2小时为一份−1,并不是患者患者有效的长期治疗,临床轮廓类似于研究人群。此外,由于需要两小时吸入的心理压力,特别是威胁年轻女性患者。它仍然可以显示ILOPROST剂量是否增加和/或组合方案,如。吸入伊洛前列素加磷酸二酯酶抑制剂,效果会更好。
- 收到了2000年5月10日。
- 接受2000年8月2日。
- ©ers Journals Ltd