抽象的
The efficacy of asthma therapy is traditionally measured using single end-points. In contrast, the aim of therapy is to achieve overall control, defined by management guidelines as achieving a number of treatment goals. These goals reflect expert opinion, rather than being evidence based. The objective of this study was to determine whether guideline-defined asthma control is achievable.
根据指南目标,采用三种不同严格程度的哮喘控制措施,对沙美特罗/丙酸氟替卡松联合治疗的八项研究进行了分析。对于每项测量,只有满足所有目标的患者被归类为对照组。
分析表明,按照管理指南的定义,哮喘控制是可以实现的。对于给定的治疗,无论疾病严重程度如何,获得控制的患者比例相似,这表明对于病情更严重的患者,不应降低预后预期。达到个体目标目标值的患者远远多于达到整体控制的患者,这表明依赖于个体终点很可能导致对真实控制的显著高估。
本假设生成研究的结果应进行前瞻性检验。未来的研究将包括一项随机对照研究,旨在评估适当滴定治疗时能够实现哮喘总体控制的患者比例。
这项研究由葛兰素史克公司赞助。塞雷蒂德TM, AdvairTM, VianiTM和DiskusTM是葛兰素史克组的商标。
在临床研究的研究人员已经传统上测定的治疗的功效从基线在一个单一的主要终点的变化,特别是肺功能的条款。与此相反,哮喘管理的目的是要实现该疾病的控制。哮喘管理指南定义控制在满足每一个系列的“治疗目标”的条款,包括症状,救援β2.-激动剂的使用、加重、肺功能和药物的不良反应1.–3.. 然而,这些目标是基于专家意见,而不是基于证据。尽管其他研究调查了哮喘控制的各个方面,包括改善的时间进程,以及控制与生活质量之间的关系4.–8.,先前还没有确定指南定义的控制是否可以实现。
与长效β联合治疗的好处2.激动剂和吸入糖皮质激素,单独吸入糖皮质激素治疗相比,现在公认的。包括在用于包含在一个单一的Diskus既沙美特罗昔萘酸酯和丙酸氟替卡松(FP)的组合产品最近的临床开发项目试验TM干粉吸入器(沙美特罗/丙酸氟替卡松组合)舒利肽TM/ AdvairTM/ VianiTM)9–16提供了在用吸入的皮质类固醇和单独或组合给药的吸入皮质类固醇和萨米特洛尔期间检查患有一系列哮喘严重程度的哮喘控制水平的机会。对于作者的知识,这个假设产生研究是第一次确定是否可实现指导定义的哮喘控制。
方法
研究和人口
入选分析的试验均为SFC DiskusTM在1998年底有最终数据库的研究9–16(表1⇓).对于现有的治疗外,在这些比较入选标准的随机,双盲,平行对照的研究是相似的,只有谁是在随机接受现有治疗控制不佳的患者。近2800例,与一系列哮喘严重程度,被列入分析。所有的药物均给予每日两次通过干粉吸入器。
五项研究比较了SFC磁盘TM用吸入的皮质类固醇疗法单独服用青少年和成人(A1,A2,B3,C1和C2)。在三种研究(A1,A2和B3)中,比较剂皮质类固醇是在研究的SFC臂中的同一剂量时施用的FP。在另外两种研究中(C1和C2)将SFC与三(C1)至四倍(C2)更高剂量的蛋白质进行比较。研究A1和A2还包括一个单独用Salmeterol治疗的组,并用救援短作用β处理的安慰剂组2.-仅限激动剂。通过对这五项研究的分析,可以比较SFC在哮喘控制方面的相对有效性与单独吸入等同剂或更高剂量,Salmeterol疗法和安慰剂的吸入皮质类固醇。
三个研究(B1,B2和B3)相比SFC与施用等剂量的沙美特罗和FP的通过两个单独的磁盘TM青少年和成人吸入器(同时治疗)。对这三项研究的分析提供了在不同严重程度的哮喘患者中使用三种不同SFC剂量治疗可达到的总体控制水平的信息。一项设计相同的儿科研究(B4)提供了4-11岁接受SFC或同时接受沙美特罗和FP治疗的儿童哮喘控制的信息。
哮喘控制措施
数据来自患者日记卡(日间和夜间症状评分,抢救短效β的使用)2.-激动剂、晨和晚呼气流量峰值(PEF)(分别为amPEF和pmPEF))和病例记录(加重、药物不良反应)。所有研究的数据收集方式大体相似。表2给出了八项研究中使用的白天和夜间症状评分系统的详细信息⇓.
为了检验研究结果的稳健性,使用三种不同的哮喘控制措施对数据库进行了审查(表3)⇓)源自全球哮喘倡议(GINA)指南中规定的哮喘控制定义的治疗目标。由于其中一些目标仅表示为定性目标(“最小”,“理想的不”),因此有必要使用实用的临床解释来分配定量值,以便对临床试验数据进行分析。初级测量(第2级)的目标解释如下:“轻微(理想情况下无)症状”定义为日间哮喘得分为0(无症状)或1(有短暂症状),夜间哮喘得分为0(无症状/觉醒);“最低限度(理想情况下不)”抢救用药解释为每天不超过一次吸入沙丁胺醇。与恶化、药物不良反应、amPEF和PEF日变化(计算为(pmPEF - amPEF)/((amPEF+pmPEF)/2)有关的目标在GINA指南中以定量方式表达,因此以其原始形式纳入2级控制措施。虽然活动限制也是治疗的重要目标,但在分析的研究中没有测量活动限制,因此被排除在用于分析的对照测量之外。
哮喘控制的更严格的量度也被认为是(1级)。这项措施的日间症状评分和使用救援的β2.-激动剂为零,amPEF为85%,夜间症状评分为零。第三种测量方法(3级)也被使用,它基于一种更务实的方法,描述了一个控制水平,如果没有实现,就需要立即改变治疗。这是用于分析的哮喘控制措施中最不严格的。
统计分析
这是一项产生假设的研究,而不是对特定干预措施或药物的正式元分析。该分析基于8周评估期(治疗5-12周)。治疗前4周的数据被排除在外,以确保分析的高原上执行所有治疗的效果,并避免偏向团体接受支气管扩张剂治疗,这将比吸入皮质类固醇疗法更快生效。大多数研究持续时间为12周,任何超过12周收集的数据也被排除在外。
分析采用了两种方法。首先,对于控制级别1和2,确定每天评估中控制哮喘的患者数量。每一项标准(表3⇑)每天进行独立评估。除非有证据表明一个或多个个体标准未得到满足,否则受试者被视为有一个受控日。如果某一受试者在某一天缺少四项以上的标准,则该受试者被排除在该天的分析之外。因疗效不佳或哮喘恶化而退出的受试者在评估期的剩余时间内被归类为未控制受试者。如果由于其他原因退出,则其随后的数据被视为丢失。
不同的方法用于3级哮喘控制,其中相对于适当的时间段确定每个标准的控制(表3⇑)。例如,一个受试者的夜间醒来被认为是受控的,直到一个月内第四次醒来,之后的当月其余时间被认为是不受控的即. 根据3级标准的允许,在任何一个月内,患者可能会有三次夜间觉醒,然后在该月剩余的几天内,他们的哮喘被认为是不受控制的(表1) 3.⇑).戒断和恶化的处理如上所述。
为了控制各级科目为5-12周的95%实现控制的百分比即.计算了56天中至少54天的时间,这些患者被归为达到了总体控制。此外,仅在第1级和第2级时,计算治疗组控制的平均天数。这不是对第3级的计算,因为这一衡量标准本身是有时间依赖性的。
除了如上所述的整体哮喘控制分析外,还确定了每个单独指南治疗目标(即白天和夜间哮喘症状、抢救药物的使用、PEF、PEF的日变化、恶化和不良事件)方面实现控制的患者比例。
结果
分析表明,在所有研究中,一定比例的患者和一定比例的时间内,哮喘都能得到控制(表4和表5)⇓⇓).以控制天数百分比表示结果的比例始终高于以控制患者数量表示结果的比例(95%的天数)。例如,在研究A1中,SFC磁盘上控制天数(2级)的平均百分比分别为51%、30%、19%和13%TM,FP,沙美特罗和安慰剂。相应的患者控制率分别为27%、10%、5%和3%。可以预见,控制的绝对比例取决于哮喘控制的目标水平,最不严格的措施(3级)产生的百分比高于2级,1级观察到的百分比最低。在对照天数比例(2级>1级)和对照患者比例(3级>2级>1级)的研究和治疗组中观察到这种模式,没有例外。这些比例也取决于治疗的性质,在三个对照水平的研究中观察到相同的数字排名顺序,以及天数百分比和受控制患者百分比:SFC>单用皮质类固醇(FP或布地奈德)>沙美特罗>安慰剂。
在所有的研究和控制水平中,患者实现每个个体目标目标值的比例明显高于患者实现所有目标控制(总体控制)的比例。表6给出了说明⇓中,使用研究A1,其也代表其他研究的分析的控制的2级度量。一致地研究,三个标准主要是占了未能实现的症状全面控制,使用救援的β2.受体激动剂和脉动电场。相反,大多数患者实现了对加重、PEF日变化和不良事件的控制。
例的范围内哮喘的严重程度被包括在本分析,并相应地研究了皮质类固醇剂量为与更严重的哮喘这些人口更高。患者对给定的治疗实现整体哮喘控制的比例分别为跨越类似的设计(例如A1,A2,B1或,B2,B3)的所有的研究类似,尽管在所研究的群体中的变化的哮喘的严重程度(表5⇑).
讨论
这项研究首次表明,按照哮喘管理指南的定义,哮喘控制是可以实现的。研究结果具有高度的可重复性:药物疗效的排序保持不变,无论所采用的控制措施的严格程度或所研究人群的疾病严重程度。
尽管在临床试验中普遍高层次的监督和遵守,患者相对较高的比例没有达到在本研究中哮喘的整体控制。然而,所使用的控制措施是严格的。例如,一个病人谁使用救援β2.在8周的治疗期间,仅在3天内,每天一次-激动剂,但在其他所有参数的控制下,仍无法达到1级控制。
另一个重要因素是分析的研究原先尚未设计用于评估整体哮喘控制,因此各种结果的外部有效性受到限制。患有相对较宽的哮喘剧烈的患者能够进入给定的研究,但随后将所有患者随机化为单一,预定的恒定剂量的治疗,被认为适用于目标研究人群。根据管理指南的建议,在需要时,不需要增加治疗范围。一些未能达到哮喘控制的患者可能已经做好了,如果他们被较高的皮质类固醇剂量治疗。滴定对照治疗的前瞻性研究可能表明,比哮喘管理指南的目标所定义的,更大比例的患者能够实现哮喘控制。
用于分析的哮喘控制措施来自管理指南,包括的参数是在哮喘患者个体护理中建立的结局指标17.本研究结果表明在各个参数的变化(如在传统的功效分析)的依赖很可能导致真哮喘控制显著高估。通常用于评估患者在临床实践中,如PEF或使用急救药物的福祉参数,可能导致临床医生错误分类,如果单独使用作为充分控制控制不佳的患者。鉴于此,可能的是评估应基于它们一起限定哮喘控制的各种参数的整体考虑。这种做法是与哮喘管理目前的指导方针是一致的:如果控制的确是治疗的目标,那么治疗的重点应是此已经实现的程度即.病人离“上限”有多近,而不是从基线增加的幅度18.
在分析中使用了三种哮喘控制的措施,试图估计对所用标准的调查结果的灵敏度和鲁棒性。有趣的是,许多当前发现似乎与所使用的控制措施的严格无关。事实上,疗法效力(SFC>皮质类固醇> Salmeterol> Placebo)的级别序列无论达到的控制水平如何,都表明该命令是真实的。这也反映了单个疗效参数所示的结果。因此,这三种措施中的任何一种都可以用于药物比较的目的。然而,还显然,实现控制的患者的绝对比例高度依赖于所用的措施。因此,仔细检查用于调查哮喘控制的任何研究中使用的标准至关重要,尤其是因为文献中使用的定义差异很大。例如,最近的两个研究19,20.以“哮喘控制日”作为终点。然而,这些研究对“哮喘控制日”的定义不同,因此结果不能进行有意义的比较。此外,两种定义都没有包括肺功能的测量,尽管这一特定参数在确定总体哮喘控制方面具有重要意义(如当前分析所强调的)。因此,这些研究中报告的“哮喘控制日”的数量可能高估了GINA指南中描述的哮喘控制,且未确定的进一步改善的潜力可能持续存在。
尽管管理指南提倡将哮喘控制作为治疗目标,而不管最初疾病的严重程度如何,但在日常临床实践中对此的认识可能有限。科克克罗夫特和斯威斯顿21报道称,对于病情更严重的患者,许多医生将治疗成功等同于症状严重程度的降低,而不是以最佳控制为目标。然而,进入三个姐妹研究B1、B2和B3(根据吸入皮质类固醇的剂量定义)时的疾病严重程度与实现哮喘控制的患者比例之间明显缺乏关系,这表明降低更严重疾病患者的预后预期可能是不适当的。这可能是因为这类患者与病情较轻的患者一样能够实现高水平的控制。这将是前瞻性的研究。
在今后的工作中,应考虑探索哮喘控制的替代措施。确定一种适用于临床实践的哮喘控制措施,必然是在理论上最优和实际适用之间的折衷。对许多患者来说,无法达到控制意味着需要增加治疗。如果应用的控制措施过于严格,将会有过高比例的患者被归类为不受控制的患者,导致一些患者不必要地增加治疗,同时增加成本和不良反应的风险。相反,如果使用的控制措施过于宽松,很大一部分患者可能仍然得不到充分治疗。在目前的分析中,三个标准是总体控制的主要决定因素,即症状、急救药物的使用和PEF。开发一种简单的确定哮喘控制的工具,类似于Juniper提出的等.5.在哮喘控制问卷和主要基于这三个标准可能是有价值的使用在初级保健。
总之,分析表明,按照管理指南的定义,至少在这些临床研究中的一部分患者中,哮喘控制是可以实现的。控制的评估应该基于一些参数,因为使用单一终点显著高估了哮喘的真实控制。这是一个假设生成的研究,进一步的前瞻性研究应该基于此。目前正在进行一项随机对照研究,旨在评估在适当的治疗方法下,能够实现指南定义的哮喘控制的持续性哮喘患者的比例(GOAL -获得最佳哮喘控制,方案编号SAM40027)。预期完成哮喘生活质量问卷8.在每个诊所访问中,将能够进一步定义指南定义的哮喘控制与寿命质量之间的关系。此外,除了哮喘严重程度与实现整体控制的患者的比例没有明显的关系的观察结果,预计会获得最佳的哮喘控制研究将确认是否达到哮喘的整体控制是一种现实的治疗目标所有患有哮喘患者,无论哮喘严重程度如何。
致谢
作者要感谢以下人员的宝贵贡献:L.弗里斯,N.古尔,M.詹姆斯,S.派克,J.赛克斯。他们也想感谢F.德雷克和S.麦卡洛在写作和编辑这篇稿子的援助。
- 收到了2000年10月4日。
- 认可的2000年11月30日。
- ©ers Journals Ltd