抽象的
儿童肺酸肺病的进展仍然尚未记录。这项工作的目的是收集有关结节病的儿童肺动因的后续信息,并获得与糖皮质激素治疗的最佳长度和方案的讨论相关的相关性。
在目前的研究中,作者报告了21名在儿科肺科就诊的儿童10年的肺结节病经历,并记录了至少4年的随访。随访期间对疾病的评估包括临床表现分析、胸片、肺活量(VC)测定的肺功能试验、动态肺顺应性(Cl,dyn.)、肺移植作一氧化碳(TL,有限公司)和动脉血液,以及支气管肺泡灌洗(BAL),测定总和差异细胞计数。
初步评估后,决定是仔细观察4个没有治疗的儿童。皮质类固醇治疗在17名儿童中启动。结果分析表明,在治疗6-12个月后,大多数临床表现的疾病和胸部射线照片异常消失,对VC的有益效果TL,有限公司是明显的。服用类固醇18个月后,肺功能检查没有任何效果,主要是肺功能的持续性改变Cl,dyn..BAL研究的结果表明,在随访过程中存在淋巴细胞增多的肺泡炎。4名儿童在强的松减量期间观察到复发;停止类固醇治疗后未见报道。
综合目前人群中获得的数据,可以对儿童肺结节病的治疗提出以下建议。应在初步评估时进行BAL,以记录肺泡炎;但是,在没有具体原因的情况下,在后续调查中重复这种调查似乎没有任何收获。一旦决定开始糖皮质激素治疗,18个月可能是一个合理的治疗时间。即使肺功能测试仍不正常,也可以决定是否停止治疗,但随后应仔细监测孩子是否复发。
结节病是一种慢性炎症疾病,其中肉芽肿病变可以在许多器官中发展,主要是肺部1- - - - - -3..其原因仍然模糊不清,但可能涉及环境和宿主因素。因此,目前存在诊断术语基于暗示临床特征的组合,在没有其他已知的肉芽肿形成原因的情况下具有组织学上记录的非加以造粒颗粒组合。
结节病主要发生在成人身上,具有明显的种族差异,估计患病率为每10万人/每10万人2.虽然儿童的顺序病发生率难以评估,但普遍认为低于成年人。米尔曼et al。4最近报道,丹麦儿童结节病的大约计算发病率为每年每10万儿童0.274.儿科结节病通常被诊断为患者> 10年,在13-15亿次峰值中具有峰。
治疗成人肺酸性松病的决定仍然很困难,因为没有共有患者应接受治疗的共识2,5,6.这是因为这种疾病无需治疗就能稳定或治愈。特别是,在近三分之二的病例中,急性肺结节病可以自行缓解,这是众所周知的。自发性缓解通常发生在诊断后的头几个月,但偶尔也会在较长一段时间后出现。因此,治疗成人结节病的决定必须基于一系列因素,包括疾病表现、疾病进展和肺功能障碍的严重程度2,7- - - - - -9.
在儿科患者肺结节病患者中决定何时治疗何时更加困难。此外,在选择治疗的患者中,最佳治疗长度仍然未知,因为没有足够大的患者群体的研究以允许对比较评估几种治疗策略。文献中的一些报道表明,肺结结病可能在儿童中培养比成年人更具侵略性的课程10- - - - - -16.正如帕蒂沙尔和肯迪格指出的15在他们对儿科结节病的审查中,关于儿童的结节病课程的数据仍然很薄,有必要进行额外的监测和报告SARCOITION病毒的长期影响15.本作工作的目的是收集有关结节病患者的肺病的后续信息,并获得与糖皮质激素治疗的最佳长度和方案的讨论相关的相关性。
材料和方法
研究人群
从10年期间(1985-1995)招募了患者的患者人口中招募了研究人群。在此回顾性研究中注册的患者标准包括以下内容:1)活检证明的结节病,具有非加入上皮细胞肉芽肿和排除其他肉芽紊乱的生物检查的结节病;2)记录后的至少4岁。
初步评估
初始评估包括一个完整的历史,具有审查症状的持续时间和严重程度和体检,胸部射线照片,肺功能测试和支气管肺泡灌洗(BAL)。记录肺功能试验,胸部射线照片或BAL数据的异常存在的肺参与。
通过两个读者独立地分析胸部射线照片,并根据传统的克雷格加切阶段以标准方式进行分类2,5.肺功能测试包括肺活量(VC)、动态肺顺应性(Cl,dyn.)、肺移植作一氧化碳(TL,有限公司)和动脉血气。肺功能测试结果以身高匹配儿童预测值(% pred)的百分比表示:Cl,dyn.和TL,有限公司值<75%和VC值<80%则认为pred显著降低17.
如前所述,支气管镜下局部麻醉进行BAL16,18.简单地说,患者预先使用阿托品和咪达唑仑,局部麻醉采用局部利多卡因。支气管镜卡入右肺下段支气管。无菌生理盐水灌注量相当于3 mL·kg体重−1.37℃无菌溶液分6等份注射,轻轻抽吸。第一个滤纸用于微生物学研究。将回收的剩余液体汇集起来,用无菌纱布过滤,并取出样本进行总细胞计数和细胞差异计数。淋巴细胞亚群研究(CD4+, CD8+)使用标准的双免疫荧光法进行测定,如前所述16,18.
其他研究包括血液实验室试验,血管紧张素转换酶测定,眼科医生的眼科检查和心脏评价。
皮质类固醇治疗和随访
后续行动由医生在研究中进入患者的部门进行。用于实施类固醇疗法的标准是临床(呼吸症状干扰日常活动的患者和/或全身症状疾病的患者)和/或功能性VC和/或TL,有限公司<60%pred。
使用的皮质类固醇治疗的方案如下。口服泼尼松开始于1毫克·kg−1·天−16 - 8周。然后开始逐步减少剂量,在疾病进展的指导下,至少6个月,每天15毫克。在第一阶段之后,医生可以自由选择每日治疗或采用隔日剂量。类固醇治疗在几个月后逐渐减少到相当于每天5毫克强的松16.如果复发,则增加类固醇治疗至1 mg·kg−1·天−1控制疾病所需的时间,然后又逐渐减少。随访期间,对所有患者在多个时间点进行评估,并重复完整的肺部检查,包括胸片、肺功能检查和BAL。监测糖皮质激素治疗的耐受性,评估其对生长、下丘脑-垂体-肾上腺轴、骨和糖代谢的影响19.
统计分析
数据显示为平均值±SEM。所有分析都是通过使用商业软件Pakage进行的(Windows统计学,5.1版;统计软法国,Maison Alfort,法国)。通过分析反复措施(Friedman Anova Test)之后的vilcoxon试验来评估各个时间点在各种时间点处获得的值的统计比较。p值<0.05被认为是显着的。
结果
患者的介绍
从10年期间转到该部门的儿童人群中,有21例患者符合纳入研究的两个标准:有记录的结节病和至少4年的随访。7名儿童在10岁前被确诊。在性别方面没有差异。12名病人是黑人。患者的特征见表1⇓.他们都有症状。以发热为主要症状7例。非特异性症状还包括3例体重减轻和疲劳。其他表现包括呼吸困难(6例)、葡萄膜炎(5例)、周围淋巴结病(3例)、皮肤损伤(3例)、腮腺肿大(2例)和关节炎(1例)。
器官的参与
在提到部门的情况下,对患者的完整调查导致所有这些人记录在所有这些中(表2和3⇓⇓).如上所述,只显示六种呼吸系统症状。11名儿童发现异常胸部射线照片。在三种情况下观察到双侧肝脏淋巴结病(阶段I),在四个病例中具有肺浸润(阶段II)的双侧肝淋巴结病,在四个病例中没有肺炎患者(第III阶段)的实质浸润。初始评估的肺功能测试仅在三名患者中正常地发现(表3⇓).在其他病人中,肺功能异常。蚀变的TL,有限公司在12例患者中发现,而Cl,dyn.在14名儿童中观察到。在9例中发现了VC的减少,并且总是与任何一种改变有关Cl,dyn.,TL,有限公司, 或两者。三名患者(患者8,11,12岁)注意到过氧血症。
初始评估BAL结果列于表3⇑.它们与先前在对照儿科群体中报道的结果进行了比较,这表明:细胞总数(平均值±SEM):350.6±45.9×103.细胞·毫升−1;巨噬细胞的相对比例:89.9±1.3%;淋巴细胞的相对比例:8.9±1.4%;中性粒细胞的相对比例:1.2±0.3%,CD4 + / CD8 +比率(0.8±0.1)18.本研究BAL的结果显示,平均总细胞数为461.9(±57.1)×103.细胞·毫升−1.在所有儿童中,淋巴细胞的相对比例增加,平均值为42.7%(±3.2%)。这种增加与增加的CD4 + / CD8 +比率(3.9±0.6)相关。中性粒细胞的相对比例也增强了(4.5±1.6%)。
除肺外,受累的器官主要包括肝脏、眼睛和皮肤。在9例儿童中发现前葡萄膜炎,而7例发现皮肤损害,主要是结节性红斑和斑丘疹疹。5例儿童发现周围淋巴结肿大。3例心脏异常,在铊-201扫描中发现节段性缺损。其他受累器官包括关节(2例)、肾脏(2例肾脏功能障碍与局部肉芽肿浸润有关)、腮腺(2例),以及胃、扁桃体、睾丸和腺样体各1例20.- - - - - -24.血清血管紧张素转换酶的结果列于表2⇑.13例患儿(正常范围:35-115 U·L)−1).
诊断
如上所述,结节病的诊断是基于肉芽肿的组织学证实。组织活检的部位列于表2⇑.活检器官主要为:肝组织10例,肺组织4例,周围淋巴结肿大4例。值得注意的是,三个病人的活检标本来自两个不同的部位。
后续评估
病人管理
在随访期间,所有患者均在几个时间点评估,重复具有肺功能测试和BAL的完全肺部调查。如上所述,治疗皮质类固醇患者的决定是基于许多因素,包括临床症状,肺功能测试的改变,各种器官的累积程度,以及疾病进展2,8.在4名患儿中,在初始评估和随访期间均无治疗指征(患者1-4)。17名儿童根据上述策略接受皮质类固醇治疗(患者5至21)。在这组患者中,患者监测显示在治疗的头几个月症状迅速改善。随访6个月后,10例患者胸片异常消失。如表4所示⇓,在四名患者中观察到复发。这些复发被定义为呼吸表现的回报。它们在9至12个月的类固醇治疗机构后分别逐渐变细,并且通过增加皮质类固醇的剂量来迅速控制。在具有高剂量泼尼松的时期期间观察到类固醇处理的几种副作用,主要是体重增加和缓解曲线特征。对于每位患者,在表4中报告了治疗持续时间以及随访期间的持续时间⇓.在停止类固醇疗法后没有报告复发。九个孩子随访超过4岁。在其中任何中没有报道肺症状的重新出现,并且肺功能试验结果与本研究中包含的最后一次评价中记录的结果类似。
肺功能检查结果
随访期间多次进行肺功能检查。在未接受治疗的儿童组中,随访6个月后进行的肺功能测试均正常(数据未显示)。在整个研究过程中,这些数值都保持在正常范围内。
在治疗组患者中,6个月、12个月、18个月和3-4年的肺功能检查结果见图1-3⇓⇓⇓.治疗6个月后获得的数据显示,VC显著改善(平均值±SEM): 76.0±5.9%(初始评估时为67.7±4.6%;p = 0.046)。为TL,有限公司,平均值在正常范围内增加和下降:78.4±5.3%(初始评估时为65.1±5.4%)。相比之下,平均值Cl,dyn.值没有显着增加,并且仍然低于正常范围:66.7±5.2%(初始评估时为53.3±5.1%)。在治疗12个月后进行的评估,VC和vc的结果TL,有限公司与治疗6个月后的结果相似。也没有明显的变化Cl,dyn.可以记录,持续值减少:64.0±4.6%。治疗18个月后,VC的结果,Cl,dyn.和TL,有限公司与12个月在评估中获得的结果类似,结果:VC:77.2±4.6%;Cl,dyn.:65.9±4.9%;TL,有限公司:92.4±6.3%。随访3-4年后,可以观察到肺功能试验的变化,以下结果:VC:82.1±4.5%;Cl,dyn.:61.5%±5.5%;TL,有限公司:80.6±6.1%。
在接受皮质类固醇治疗的患者组中的重要能力(VC)数据。在初始评估中获得致命能力结果,在6个月,12个月,18个月和3-4岁的后续期间获得。VC值<80%的预测值被认为是显着降低的。个别值和平均值显示在图表上。▪每日给药方案;•:交替日给药方案的患者。
一氧化碳肺转移(TL,有限公司)接受皮质类固醇治疗的患者组中的数据。TL,有限公司结果是在初始评估中和在6个月,12个月,18个月和3-4 YRS的后续进行后续评估。TL,有限公司<75%的预测值被认为是显著下降。个别值和平均值显示在图表上。▪每日给药方案;•:交替日给药方案的患者。
动态肺顺应性(Cl,dyn.)接受皮质类固醇治疗的患者组中的数据。结果是在初始评估中和在6个月,12个月,18个月和3-4 YRS的后续进行后续评估。Cl,dyn.<75%的预测值被认为是显著下降。个别值和平均值显示在图表上。▪每日给药方案;•:交替日给药方案的患者。
在每天使用强的松6个月后,8名儿童(14-21岁)接受了交替剂量治疗。为了确定治疗方案是否可能影响疾病进展,对以下亚组治疗儿童的肺功能检查结果进行了比较:亚组A(患者5-13例)每日治疗和亚组B(患者14-21例)交替剂量治疗。在A组中,VC、Cl,dyn.或TL,有限公司可以在整个研究期间观察到。在B组中,结果是Cl,dyn.在3-4岁的后续(54.9±8.6%)与6个月治疗后的值相比(54.9±8.6%)进行的评估进行了较低(67.9±6.7%);然而,这种差异没有达到统计学意义。如表4所示⇑,九个孩子随访> 4岁。在4年后的肺功能试验结果与图1-3中报告的最后一次评估中的结果相似⇑⇑⇑(数据没有显示)。
支气管肺泡的结果
在一群非生命的儿童中,在后续后续的第一年结束时的BAL研究结果表明淋巴细胞增加了百分比:32±7.5%。在治疗患者组中,在第一个和第二年治疗结束时进行的BAL研究结果表明,淋巴细胞的相对比例分别仍然显着增加(平均值±SEM):39.3±4.3%,和。33.6±5.4%(图4⇓).中性粒细胞的相对比例也有所增加,分别为3.4±1.3%和3.2±0.9%。A亚组与B亚组间无差异。
接受皮质类固醇治疗组患者的支气管肺泡灌洗数据。a)总细胞mL−1x103.B)B)肺泡巨噬细胞(AM)和C)淋巴细胞(L)百分比的百分比在初始评估和6-12个月和18-24个月内获得。个别值和平均值显示在图表上。▪每日给药方案;•:交替日给药方案的患者。
讨论
在目前的工作中,分析了肺疾病的过程中,一组儿童结节病。有关糖皮质激素治疗儿科结节病策略的讨论的数据已经获得。这是重要的,因为目前迫切需要确定儿童糖皮质激素治疗的最佳长度和方案。
在单一中心跟随研究儿童,因此没有代表整体儿科人群,诊断结节病。患者的特征呼吁若干评论。首先,七个儿童<10年龄在诊断时。虽然儿科结节病是最常见的,但其年龄特异性发病率和患病率仍然不确定,毫无疑问,毫无疑问,令人难度的病情15.有几个原因,疾病可以无症状,特别是在最早的阶段;在大多数国家,儿童没有常规的年度胸部射线照片。在目前的工作中,一群眼科医生将所有患者对作者部门提交了所有未知的原因病例,这一事实解释了葡萄膜炎的大部分患者作为呈现症状20.,25.值得指出的是,在7名确诊时年龄小于10岁的儿童中,有3名因葡萄膜炎而被调查。其次,数据支持先前报道的结节病的种族分布差异2,6.在结节病的发病率和流行率方面有明显的种族差异已被许多作者报道。例如,在美国,黑人成人结节病的患病率大约是白种人的三倍。文献中的各种报告也表明,种族和民族影响器官受累的模式和疾病的严重程度。目前的发现与这些数据一致:12名儿童是黑人;在7名确诊时年龄小于10岁的儿童中,5名是黑人;黑人儿童的器官数量要高于白人儿童。
目前,结节病的管理仍然是实证的,因为没有共识,患者应该治疗哪些患者。这是因为疾病的过程难以预测在个体患者中。此外,有充分的证据表明许多成年人在诊断的六个月内经历自发缓解26- - - - - -28.关于结节病治疗的不确定性在儿童中甚至比在成人中更大,因为发表的儿科研究很少,来自成人的长期数据可能与儿童无关。在儿童中,与肺生长有关的事件可能影响结节病的病程16.在最近的一项研究中,马尔威尔et al。29分析了19名患者患有童年时期的患者的数据,并遵循21岁的平均值。肺功能试验在68%的患者中保持异常。虽然本研究中包含的成年人可能不是在儿童时期诊断患者患者人口的代表,但调查结果表明,儿童和成人的长期结果可能是不同的。
在本研究中,四名患者最初通过观察等待进行治疗。四名患者均有轻微症状,其中三人的肺功能测试结果正常;例外(病人3)有Löfgren综合征,已知预后良好。随访中,复查肺功能正常。最初的BAL液中淋巴细胞数量增加。在确诊后1年和2年再次进行BAL的2名儿童中,结果显示淋巴细胞百分比持续高,CD4+/CD8+比值增加。
糖皮质激素治疗在17名儿童中启动。与成年人的研究相比,这种比例高。给予糖皮质激素治疗的决定是基于临床介绍和症状,肺外疾病的遗址和类型,以及肺功能测试的结果。在初步评估时,所有17名儿童都会在VC和/或Cl,dyn.和/或TL,有限公司和11有胸部射线照片异常。口服泼尼松以1mg·kg的剂量开始−1·天−1,并根据病情进展调整治疗方案。在前6个月,每天服用强的松。所有17名儿童都进行了重复的身体评估,在此期间注意到症状的存在、性质和严重程度。6个月后,11例早期异常的儿童中有10例胸片恢复正常。VC和TL,有限公司.相比之下,记录了对BAL结果的显着修改。12至18个月后,与6个月评估相比,肺功能测试结果不变,所有17名儿童都有正常的胸部射线照片。在3-4年的随访期间进行的肺功能试验中没有看到进一步的显着改善。有趣的是,BAL研究表明在整个随访期间淋巴细胞比例持续增加。这些数据证实了早期的研究,其中发现T细胞的比例和CD4 + / CD8 +比例在八个儿童含有结节病的八个儿童的2年龄后仍然异常高16.需要指出的是,本研究纳入的患者除糖皮质激素外未接受其他药物治疗。
所有17名儿童在前6个月内的糖皮质激素治疗策略相似。6个月后,负责患者的医生可以继续每日给药或切换到交替给药。九名患者继续每日给药,八个被切换到交替的日期剂量。在备用日组中发生了三次复发相对一个在每日小组。还,Cl,dyn.在交替日组3-4 yrs后,值较低。这些结果表明交替日给药可能不如每月给药的有益。与成年结节病一样,至关重要的问题是儿科结节病患中的糖皮质激素治疗的最佳状态。几项研究记录了成年糖皮质激素的短期疗效。然而,最近关于结节病的陈述建议应持续至少12个月的糖皮质激素治疗2,30..Pattishall和同事14,15,31在他们对儿童结节病的综述中得出结论,可能需要更长时间的治疗。在本研究的患者中,延长治疗是经验的,平均持续时间为3年。在糖皮质激素治疗的前6-12个月,大多数临床表现的解决和肺功能测试的改善被注意到。然而,18个月后,肺功能检查没有进一步改善,BAL细胞学检查结果仍然异常。这些结果与Marcille获得的随访数据是一致的et al。29在儿童时期被诊断为结节病的成年人。在目前的研究人群中,没有观察到在停止治疗后复发。在twp患者中(表4⇑),治疗在18个月后停止,肺部调查在2.5年后的后续后续随访期间保持不变。在15名患者中,治疗持续时间范围为2-5岁,平均治疗后续行动为2.3 YRS;通过体检或肺功能测试证明了肺部变化。如上所述,每个患者的治疗方案由患者负责的医生定义。在目前的回顾作品中,似乎在肺功能测试异常的持续存在的情况下,似乎延长治疗的决定主要是基于肺功能测试异常的持续性。但是,对数据的分析表明,此策略可能无效。延长治疗似乎似乎没有修饰疾病的过程,因为肺功能试验后肺功能试验后保持不变。
目前的研究提供了肺部疾病进展的信息。最显著的发现是肺功能试验的改变和肺泡炎表现为支气管肺泡液淋巴细胞的增加。糖皮质激素治疗对肺功能检查异常有一定改善,但未影响支气管肺泡液细胞学结果。总的来说,这些结果表明,以下管理建议可能是适当的。应在初步评估时进行支气管肺泡液,以证实肺泡炎;但是,在没有具体原因的情况下,在后续调查中重复这种调查似乎没有任何收获。一旦决定开始糖皮质激素治疗,应根据临床表现、胸片、肺功能检查评价治疗效果。即使肺功能测试仍然不正常,也可以停止治疗,但应该仔细监测孩子是否复发。最佳的治疗时间仍然是一个重要的问题。目前正在研究几种疾病活动的生物标志物,但尚不能用于指导治疗决定2,3.,30..基于最近的结节病发表委员会和本研究的后续数据的报告,18个月可能是合理的治疗持续时间2,30..作者部门正在进行进一步的后续研究,以收集儿科结节病患者的额外信息。
- 已收到2000年3月22日。
- 接受2000年7月10日。
- ©ers Journals Ltd