文摘
之前的研究表明,激活凝血影响肺癌的临床过程。
这项研究进行了评估的潜在的预后意义血小板计数(P),凝血酶原时间(PT)、部分血栓形成质时间(PTT), anti-thrombin III (AT-III)、纤维蛋白原(F),肺动脉栓塞(DD)因子II (F-II),第七因子(F-VII)因子X (F -),蛋白质C凝血(PCC)、纤溶酶原(PL)物,抗纤维蛋白溶酶(美联社)连续343年新的肺癌患者。一组32位人体测量、临床、物理实验室、放射和病理变量记录所有患者的前瞻性。患者详细随访,其后续的临床病程记录。
最常见的异常的DD, F, AT-III F-VII紧随其后,F -和F-II。12中凝血变量,最强的关系F-II和f -斯皮尔曼秩(r年代)= 0.565),PT和F-VII (r年代= 0.562),F-VII和f - (r年代据美联社(r = 0.514), PL和年代= 0.515),F和P (r年代= 0.490),AT-III和PCC (r年代= 0.476)。单变量的生存分析显示,PT延长(p < 0.043), DD异常升高(p < 0.003), F (p < 0.031), p (p < 0.047)都与不良预后相关。多变量模型,然而,没有确认的凝固因素的预后意义。
结果表明亚临床激活凝血疾病早期肺癌患者。此外,凝血激活确认为生存的预测,尽管不是独立于其他预后因素。
这项研究由Cuneo肺癌研究小组
后第一个报道了嫁妆1、生物数据和一些实验研究证实了一个重要的肿瘤和现象之间的关系与凝血有关2- - - - - -4。一般来说,癌症患者显示异常的一个或多个循环的标记止血激活,底层hypercoagulable状态。然而,这种现象的生化基础并不完全理解4,5。的潜在作用clotting-fibrinolytic系统在恶性肿瘤的发病机制,肿瘤生长调控和癌细胞传播曾被建议2,3。抗凝治疗已报道在实验模型中抑制癌细胞的入侵并赋予生存利益在某些类型的肿瘤化疗结合使用6- - - - - -8。肺癌,系统性的激活凝血系统经常发生2- - - - - -4。凝血异常已被证明与肿瘤负担,临床进展和对化疗的反应2,4,7,9,10。它最近被报道,大量的凝血因子(如。前凝血酶时间、纤维蛋白原和肺动脉栓塞)是重要的生存的独立预测指标3。
当前研究的目的是:a)确认之前的数据;b)评估其他coagulation-fibrinolytic因素和评估亚临床激活;c)定义可能的异常和其他临床和实验室特征之间的相关性;和d)调查的预后价值预处理等离子体水平的止血剂等异常。
患者和方法
病人
从1996年1月至1999年12月,连续343年未经选择的病人(304男性和39岁女性,平均68岁(范围)(39 - 86)在组织学证实的支气管癌,被称为呼吸道疾病的“分工的年代。Croce Cuneo和a·卡勒医院”。原发性肺癌的病理诊断是按照修改后的世界卫生组织(世卫组织)肺肿瘤的分类11包括125鳞状细胞癌,腺癌80,34个小细胞癌,16大细胞癌,88不保密的癌。所有患者分类根据1997年的分期系统12。预处理临床评估是基于体检,减肥决心和东部合作的肿瘤组(ECOG)性能状态13。实验室测试的电池,包括凝固测试经常要求。进一步的调查包括摄影、fibreoptic支气管镜检查、胸部电脑断层上腹部和大脑。在潜在可切除的肿瘤,任何辐射为节点找到模棱两可的纵隔参与被认为是纵隔镜检查的指示。可疑患者转移参与与适当的成像研究,进一步研究针活检或愿望。骨扫描和骨髓活检进行在大多数小细胞肺癌(SCLC)患者。正如预期的那样,只有相对较小的一部分可以进行手术治疗的患者(19%的人群)。化疗是最常见的治疗方法,依照早期识别的潜在好处14,15单独或组合(51%的人口)。治疗放疗是试图在只有2%的情况下;其余患者接受最好的支持性护理(26%)。生存是记录时间的组织学诊断,最后临床检查或电话接触病人,家庭,家庭医生或市政登记处。因此,生存的时间,从第一个住院或门诊检查,测量和死是活的状态关闭的研究(即。在1999年12月)被记录为所有的病人。在这一点上,71名患者(21%)还活着,在平均随访时间8.5个月(四分位范围3.6 - -17.4)。
研究设计
这是一个前瞻性研究。32个变量为每个患者进入研究记录,包括以下12凝固因素:血小板计数(P),凝血酶原时间(PT)、部分血栓形成质时间(PTT)和浓度anti-thrombin三世(AT-III)、纤维蛋白原(F),肺动脉栓塞(DD)因子II (F-II),第七因子(F-VII)因子X (F -),蛋白质C凝血(PCC)、纤溶酶原(PL)物,抗纤维蛋白溶酶(美联社)。其他变量记录年龄、性别、ECOG性能状态,体重下降,血红蛋白浓度、白细胞总数、中性粒细胞计数、肿瘤细胞类型、临床分期、肿瘤和单一,节点和转移因素,分别分析他们的预后意义。此外,每个下面的血清浓度测定和记录:乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、丙酮和丁酮二氨基转移酶、肌酐、钠、癌胚抗原、组织多肽抗原16。后续由临床、实验室和放射学评估化疗期间每隔3 - 4周,每3 - 6周,如果姑息放疗,或没有抗癌治疗。根治手术患者被安排在考试3 - 6个月的时间间隔。
凝血化验
商用提供的试剂Diagnostica stago(德国勃林格曼海姆有限公司)是用来测量PT (STA Neoplastin +工具包),PTT (STA APTL LT工具包),AT-III (STA抗凝血酶III工具包),F-II (STA因子II工具包),F-VII (STA因子VII工具包),F - X工具包)(STA因素,PCC (STA蛋白质C凝血工具包),DD (STA liat D-DI工具包),和F (STA纤维蛋白原装备)。提供的评议Diagnostica stago(法国)被用来衡量plasminogen (STA-STACHROM纤溶酶原装备物)和抗纤维蛋白溶酶(STA-STACHROM抗纤维蛋白溶酶工具包)。决定,是制造商的指令。得到了病人的血液样本在立即表示和处理,或存储最多2天−20°C,直到需要。
结果
几乎所有的预处理研究+ 9个临床实验室参数变量和十二个凝固测试是用于343年的肺癌患者记录。观察和数量、频率或中值和范围为所有的临床和实验室变量如表1所示⇓。类似的信息加上正常的数量,低,所有凝血异常高值测试表2中给出⇓。
凝血因子和与其他临床和实验室相关变量
44例(13%)有明显的血小板增多(= > 400000 mm3),9(3%)血小板减少性(< 150000 mm3)。在15例(4%)PT < 70%的参考价值。10例(3%)曾坦率地减少PTT (< 25 s),在只有7个PTT(2%)低于40年代。F-II F-VII, f -异常(> 100%)在55(16%)、90年(27%),66名(20%)患者,分别。增加F的值、DD和AT-III被发现在143年(42%)、182年(55%)、92(28%)例,分别。少数患者增加了PL的值(8%)、PCC(6%)和美联社(3%)。没有凝血因子显示异常相关的细胞类型(假定值差异0.49 - -0.07,Kruskall-Wallis测试)。最强的关系,临床和实验室之间的变量是那些ECOG-PS减肥(枪兵r (r年代)= 0.236)和阶段的疾病(r年代= 0.109)。其他重要协会ECOG PS和AT-III之间(r年代F (r = -0.157)年代F-II (r = 0.142)年代f - (r = 0.141)年代= 0.136)和DD (r年代= 0.113)。疾病的阶段与P (r年代= 0.124)和F (r年代= 0.130),减肥与F (r年代和AT-III (r = 0.131)年代= 0.120)。二元相关测试在这12凝血变量显示几个显著关联(表3⇓)。特别是,最强的之间的关系是那些F-II和f - (r年代= 0.565),PT和F-VII (r年代= 0.562),F-VII和f - (r年代据美联社(r = 0.514), PL和年代= 0.515),F和P (r年代= 0.490),AT-III和PCC (r年代= 0.476)。其他频繁和重要关系是那些F-II之间F-VII, f -和PCC, PL,美联社,AT-III(表3所示⇓)。DD F-II,美联社(r有关年代= -0.113/-0.112)。
生存分析
单变量的生存分析证实了已知生存和阶段的疾病之间的关系,TNM因素,ECOG PS和减肥(假定值为每个< 0.001)。相反,据美联社(p = 0.987), PL (p = 0.935), F-II (p = 0.465), PTT (p = 0.458), PCC (p = 0.297), f - (p = 0.173), AT-III (p = 0.115),和F-VII毫无关联(p = 0.114)病人的结果。患者纤维蛋白原< 447 mg·dL的价值观1大大延长了生存比值高于中位数(10个月,95%可信区间(CI): 7 - 13,与8个月,CI: 7 - 10, p < 0.031)(图1⇓)。同样,DD浓度异常升高的强烈预测预后不良(7与分别为10个月,CI: 6 - 9和8 - 12,p < 0.003)(图1 b⇓)。PT值> 90%的患者有更短的平均生存(CI, 7.7个月:6 - 9)比其他人(10个月CI: 9 - 12, p < 0.043)(图1 c⇓)。同时,患者血小板计数> 289000 mm3存活了更短的时期(8个月,CI: 7 - 10)比那些低计数(10个月,CI: 6-13, p < 0.047)(图1 d⇓)。多元分析的生存进行事先二分或连续变量的分类。Cox比例风险的回归分析,其中包括293例和所有32个变量,选择,影响预后意义,重要性递减的顺序:1)阶段的疾病;2)ECOG PS;3)乳酸脱氢酶;4)中性粒细胞;5)组织多肽抗原;和6)肌酐(表4⇓)。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/4/667/F1.medium.gif)
生存概率基于)凝血酶原时间(日志等级= 4.03,p = 0.043);b)纤维蛋白原浓度(日志等级= 4.61,p = 0.031);c)肺动脉栓塞浓度(日志等级= 8.55,p = 0.003);d)血小板计数(日志等级= 3.92,p = 0.047)。黑:值高于中位数;阴影线:值等于或低于中位数。
讨论
肺癌的预后因素有助于个人建议,选择治疗方法,理解疾病和提供进一步研究的方向。基线临床特点的传统,许多疾病的解剖程度等性能状态和减肥一直被用来预测结果在个别病人21。这个前瞻性研究的目的是确定的可能的预后价值12测试凝血(即P、PT、PTT AT-III, F, DD, F-II, F-VII, F - PCC, PL,美联社)。
凝血机制分为两条途径,“外在”的和“内在”这两个收敛在最后共同通路对凝血酶的生产。虽然操作方便的把这些作为单独的,他们的许多反应表明,相当数量的“相声”两者之间的通路。“外在”一词意味着额外的血管物质需要启动凝血;“内在”表明,触发凝血所需的所有组件都包含在血管系统22。大约90%的癌症病人转移性疾病和一半的癌症患者有异常凝固参数23。几个实验室异常包括延长和缩短PT和PTT、增加和减少的F, F-V, F-VIII, F-IX, F-XI, F-XII、纤维蛋白原、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物,已报告thrombin-antithrombin三世复杂,血小板增多23。血小板增多是转移性疾病患者和相关的广泛的疾病在肺癌或其他恶性肿瘤24。最近,他et al。24报告增加血小板计数在1115例原发性肺癌患者的32%,表明,血小板增多是影响预后意义重大。在目前的队列,海拔血小板计数超过400000·m3被发现的44 343应税病例(13%)和不良预后被发现对于那些血小板计数高于中位数。Hyperfibrinogenaemia发现在相同的临床状态,通常伴随血小板增多22。如果F水平是正常的,长期的PT意味着缺乏外在途径的一个因素(即。因子VII)以及缺乏共同的外在和内在因素系统(即。因子X因子V及凝血酶原)22。另外,长期PT的存在可能是由于特定抑制剂的其中一个因素,或水平足够高的纤维蛋白分离产品推迟纤维蛋白的形成22。在提出研究中,显著减少PT观察15例(4%的样本)和异常长时间PT强烈不良预后的预测。最小的是独特的交联纤维蛋白降解产物片段DD(肺动脉栓塞),纤维蛋白血纤维蛋白溶酶的蛋白水解行为的结果25。它被认为是一个敏感的标记纤溶的提高25。发现许多患者(55%)有增加等离子体水平的弟弟,这是与不良预后相关。局部血栓形成质次,假设一个正常的纤维蛋白原水平,缺乏内在因素的系统屏幕(十二,ξ,第九,八世)或缺陷的因素共同的内在动力和外在的体系22。在目前的研究中,只有7个国家的342名患者有异常PTT延长。
有许多报告表明肺癌患者凝血和纤溶系统畸变倾向增加2- - - - - -4。此外,临床和实验证据支持这个想法的激活凝血和纤维蛋白溶解可能发挥重要作用在癌症的侵袭性23。关于这些肿瘤的发病的机制凝血障碍,许多因素被认为是潜在的病原体。激活凝血级联的可能是由于肿瘤细胞本身,或肿瘤相关的炎性细胞的刺激26。大量的研究也表明凝固变化之间的关系和自然历史的恶性肿瘤。抗凝治疗可以延长生存SCLC患者的假设已经被证明了6,7。在过去的几年里,几个报告评估凝血的可能的预后意义10,27- - - - - -30.。他不et al。27研究了119名未经处理的SCLC患者和显示更高的预处理纤维蛋白原水平显著相关的晚期疾病和降低生存。此外,预处理水平显著相关,实现疾病化疗后回归的可能性。塞茨的组等。10报道,thrombin-antithrombin复杂(乙)和弟弟在转移性疾病显著增加,而增加答值在诊断可能影响预后意义重大。Wojtukiewiczet al。29日表明,生存是减少在非小细胞肺癌(NSCLC)患者纤维蛋白原和纤维蛋白分离产品价值的提升,血小板计数和PTT激活。传播SCLC患者,这些作者也报道称,延长旅游者来说与缩短生存有关。在多变量分析中,PTT的生存是一个独立的预测在有限的非小细胞肺癌和传播SCLC患者,而纤维蛋白(ogen)分割产品只在NSCLC组织传播是重要的。田口方法等。30.plasmin-α等离子体水平的评估2血纤维蛋白溶酶抑制剂复杂而显示其异常疾病的独立生存的预测阶段,性别、年龄、组织学类型、性能状况、肿瘤大小和远处转移的存在。同一组28测量了等离子体的DD 70名肺癌患者,发现低价值显著预测预后良好和更长的生存。据报道,最近,一些凝血试验是预后的预测,在单变量和多变量模型3。PT值单变量测试表明,低,高F值,异常升高的DD浓度都显著相关的不良结果。低价值的PTT也较短生存相关,但这种关系没有达到显著性水平(p = 0.1)。多变量模型证实一些凝血检测意义重大3。
目前的研究证实,亚临床改变coagulation-fibrinolytic系统通常存在于肺癌。最常见的改变关注DD, F, AT-III(55, 42岁,28%的情况下),其次是F-VII (27%)、F -(20%),和F-II (16%)。我们以前的报告证实,单变量的生存分析显示,长期PT和更高的P, F,和弟弟都与不良预后相关。然而,在这项研究中,多变量模型没有证实这些凝固的预后相关性因素。这也可能被解释成一个遮蔽的预后存在潜在的其他更有力的公认的预后因素,如ECOG性能状态和TNM-stage早期结果显示时间和P PT的独立的预后意义3,因此,目前的研究没有证实,进行了在不同的群体样本和不同实验方法和基于记录变量的不同组合。
进一步的大型研究的特定子组肺癌需要更好地定义有效的预后的凝血异常值和设计更多的研究来实现治疗干预纠正clottingfibrinolytic系统的激活。
确认
作者感谢l . Gribaudo和a·梅洛,护士门诊的单位,宝贵的帮助和支持,a Cerchietti英语编辑。他们也感谢Cuneo肺癌研究小组的技术和财政支持。
- 收到了2000年5月9日。
- 接受2000年11月8日。
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