文摘
流行病学研究已经证明了不同的空气污染水平与各种健康结果包括死亡率、恶化的哮喘、慢性支气管炎、呼吸道感染、缺血性心脏病和中风。机动车产生的空气污染物,柴油废气粒子占非常重要的比例的粒子在许多城镇和城市排放。因此本文专注于柴油机尾气对健康的影响,特别是特定的组件。
柴油废气接触造成的急性影响包括鼻子和眼睛的刺激,肺功能变化,呼吸变化,头痛、疲劳和恶心。慢性暴露与咳嗽,吐痰,肺功能衰减。除了症状,健康人类暴露研究记录了许多深刻的气道炎症变化,值得注意的是,前肺功能的变化可以被探测到。很有可能这样的效果可能会更有害的哮喘患者肺功能不全和其他科目。
也有观测结果支持假设柴油废气是导致过敏大流行的一个重要因素。例如,在许多实验系统,柴油机排气微粒可以显示作为佐剂过敏原,因此增加了致敏反应。
大部分研究柴油机尾气的不利影响,两者兼而有之在活的有机体内和在体外然而,在动物身上进行。问题仍然存在有关暴露水平的相关性,是否发现在这样的模型可以应用到人类。因此必须进一步评估的急性和慢性影响柴油机尾气在机械的研究和仔细考虑的暴露水平。尽可能的和道德上正当的,应该在人类进行研究。
作者是瑞典的心脏和肺脏基金会的支持下,英国医学研究理事会(项目没有9071),瑞典国家公路管理局(Vagverket)和卫生保健和过敏研究基金会(Vardal)。
越来越多的国际关注关于空气污染的不良健康影响。污染正成为一个重要的公共卫生问题和政治问题,由于世界人口的迅速增长和增加全球从农村迁移到城市地区1。联合国最近的估计表明,全球47%的人口居住在城市地区。城市化带来了增加需要运输,因此增加机动车产生的空气污染物。然而,大量的流行病学研究来自世界不同地区的一直确定环境空气粒子的水平与不同的健康状况,包括死亡率、恶化的哮喘、慢性支气管炎、呼吸道感染、缺血性心脏病和中风2。事实上,联合国环境规划署确定颗粒物污染是许多城市所面临的最严重的空气污染问题3。因此重要的是要评估机动车污染物产生的健康影响在机械的研究中,为了了解协会的相关性在流行病学研究中找到。本文基于文献检索包括发表论文2000年第一季度。大部分研究柴油机尾气的不利影响,两者兼而有之在活的有机体内和在体外已在动物身上进行的。这样的实验研究进行了综述,带有批判性的研究结果与在人类的研究。
柴油排放
机动车产生的空气污染物,柴油废气粒子(DEPs)占非常重要的百分比粒子在许多城镇和城市排放3,4。柴油燃料的完全燃烧生成水和二氧化碳,但使用柴油机动车通常导致不完全燃烧,形成各种气体、液体和固体颗粒。与汽油发动机相比,柴油发动机产生一氧化碳少得多,但产生大量的氮氧化物和醛,尤其容易导致上呼吸道刺激。柴油发动机也产生亚微米烟尘粒子被认为调解一些观察到的不良反应。据估计,柴油机的微粒排放/旅行距离超过10倍汽油发动机的排放当量权力运行在无铅汽油,和超过100倍,从汽油发动机装有催化转换器5,6。
粒子沉积在肺部的剂量取决于他们浓度吸入空气和它们的大小。粒子直径< 5μm7,8到达肺泡并沉积,而粒子大于5μm只有达到近端航空和消除黏膜纤毛的清除。以前人类使用放射性粒子的研究表明,83%的粒子的质量中值直径2.5μm沉积在肺,而只有31%的粒子的11.5μm沉积9。最近的电子显微镜研究表明,超过80%的DEPsμm尺寸≤0.1;DEPs包括类似于炭黑的碳质核心,在估计有18000不同的高分子量有机化合物吸附2。柴油机尾气(DE),除了DEPs,包含一个复杂的混合气体,如一氧化碳(CO),一氧化氮(不,不2)、二氧化硫(2)、碳氢化合物、甲醛、过渡金属和碳粒子10。对于健康的影响,最近一直关注超细粒子(直径-0.10μm p < 0.05)。他们是高活性和城市环境中大量存在。他们能够穿透上皮和血管壁,进入血液。被假定超细颗粒占DEPs的系统性影响,如增加致癌性11,增强作用的自身免疫性疾病12,改变血液凝固性和增加心血管疾病13,14。
空气污染作为一个原因的增加哮喘和过敏吗?
平行的增加空气污染,也迅速增加在全球过敏性疾病,如哮喘和鼻炎的发病率在过去的二十年里,这不能归咎于基因变化,认为是相关环境因素的变化15。观测表明,孩子在日本生活接近道路与交通拥挤更容易患过敏15。最近的流行病学数据支持这一理论,过敏性的孩子可能构成的一组个人,运行一个高度发展的负面健康影响的风险暴露在空气中传播的粒子16。如此敏感的子组在一般人群的存在似乎值得特别关注的风险评估。本文确定了几个DEPs对免疫或炎症系统的影响的作用可能具有特殊的意义慢性暴露于柴油机尾气变应性疾病的大流行。
无论车辆是否生成的污染物导致敏化的个体数量的增加在城市地区,呼吸道疾病,如哮喘患者发现了更多的负面影响比正常人群吸入的空气污染组件17,18特别是酸性气溶胶19。各种研究表明,整体肺沉积增加患者的阻塞气道20.- - - - - -22。例如,气道截面积减少30%导致沉积增加分支> 100%的航空公司2,23。还有一个有趣的病例报告DEPs单独引起哮喘24;三个不吸烟的铁路工人,没有任何以前的哮喘的历史,发展持续哮喘急性暴露在过度后的DE水平。这是注册的情况两个机车单元耦合在一起,船员们骑在第二机车单元接触2 - 5 h显著水平的德。这三个科目患上哮喘,曝光后,持续1 - 3年。虽然从未测量的实际水平,很可能这种过度暴露很少甚至发生在职业情况。
柴油排放的实验研究
人类被试
接触挑战研究
实验人类接触的研究主要是使用曝光室的设置与控制的挑战。至关重要,以确保该方法设计,以保持一定的颗粒和气体成分之间的关系,获得颗粒的大小和化学性质在整个系列。一个独特的和仔细验证系统风险尤为有用25,26。这种柴油暴露的影响在人类使用症状问卷,评估肺功能测量和支气管镜检查活检取样和气道灌洗。
在一项研究中,健康的志愿者暴露在德,没有2的浓度1.5 ppm (ppm)。支气管肺泡灌洗(BAL) 18 h DE曝光后显示异染性的细胞总数明显下降(肥大细胞)支气管部分和显著增加中性粒细胞在支气管肺泡部分。增加CD4 + / CD8 +比值发现支气管肺泡部分,减少了肺泡巨噬细胞的吞噬率在体外26。
在另一项研究在健康的志愿者,症状和肺功能反应进行评估。所有公开的主题报道一次不愉快的气味和眼睛刺激但是没有变更的肺功能测试测量在一秒用力呼气量(FEV1)25。另外两个研究21,26,调查是否使用一个粒子陷阱空转柴油机的排气尾管会减少DE-induced症状,影响肺功能及气道炎症,而引起的影响过滤DE。暴露在德没有过滤引起的症状和气道阻力的增加以及与BAL嗜中性气道炎症。巨噬细胞吞噬作用被降低。粒子陷阱粒子数减少了46%,但没有显著差异症状,肺功能或落下帷幕后,嗜中性粒细胞数量有或没有陷阱26。因此,对于这些影响,DEPs和其他组件的相对重要性尚未建立。
在最近的一项研究中27、过滤器用于车辆的进气入乘客舱的能力进行测试,以防止影响。32不吸烟的健康受试者暴露在一个特别设计的1 h曝光室,一次空气和一次过滤DE和随后德与四个不同的进气过滤器过滤。粒子的暴露水平是300μg切断空气动力学直径10 50%μm每立方米(PM10300μg·米−3)。肺功能的研究包括测量和鼻腔反应症状。证明可以区分不同的功效之间的过滤器,所有这一切给了空气质量优于未经过滤的排气。虽然没有急性效应被认为在鼻腔灌洗,FEV rhinometry和肺功能(测量1和FVC),上有重大影响的症状。使用粒子滤波结合一个活跃的木炭过滤器被证明给出更好的结果比其他过滤器。
高环境浓度的影响(300μg·m−3)在不同的气道参数包括细胞和可溶性成分是评估28。结果显示增加中性粒细胞、肥大细胞、CD3 +, CD4 +和CD8 +淋巴细胞在气道粘膜,连同upregulation粘附分子的细胞粘附分子(ICAM) 1和血管细胞粘附分子1 (VCAM)在血管内皮细胞接触后6 h DE。此外,增加细胞相关抗原表达白细胞功能的数字(LFA) 1 (ICAM-1配体)被发现。这个炎症反应是一个数量级的影响大于记录后在过敏性哮喘患者过敏原挑战29日,30.显示明显的炎性细胞招聘信号作为应对DE曝光。这upregulation内皮细胞和白细胞粘附分子提供了一种机制的炎症细胞涌入到航空公司。此外,细胞因子的免疫组织化学染色显示增强的表达白介素8 (IL)与增长相关的癌基因(GRO) -α气道上皮,也可在招聘中发挥作用后炎症细胞暴露在德31日。中性粒细胞增加气道粘膜接触后支气管洗德也明显,而粘膜肥大细胞数量的增加并不对应任何异染性的细胞的数量变化(肥大细胞)灌洗。然而,浓度升高methyl-histamine在球接触后发现德支持肥大细胞脱粒的增加28。相比明显炎症反应在航空公司发现,肺功能参数被发现影响暴露在德28。因此,肺功能测量就不能用于排除不良air-pollution-associated气道反应。
这些明显的气道炎症反应被发现在一个相当高(300μg·m−3)的浓度。为了评估如果暴露在低浓度(更类似于环境空气相关的暴露浓度),会引起类似的反应,健康和哮喘受试者暴露于DE点10100μg·m的浓度−32 h。支气管镜检查和活检取样,进行支气管清洗和BAL 6 h后的风险。数据从本研究即将到来。
诱导痰的研究也被用来评估影响人类的航空公司32。十六岁健康不吸烟的受试者暴露在空气和DE粒子浓度300μg·m−31 h。痰诱导6和执行每次曝光后24小时。接触DE六小时后,显著增加被发现在痰中性粒细胞百分比的总细胞,与il - 6的浓度的增加和methyl-histamine,而控制空气接触。
总之,这些数据确认急性中介和细胞因子反应的增强气道粘膜血管粘附分子的表达,可能代表的早期炎症反应接触德后,的重要性和DE诱导气道炎症的发展。结果进一步表明DE浓度是一个重要因素考虑当评估DEPs-induced气道炎症的时间进程。
鼻挑战研究
DEPs已被证明加强免疫球蛋白e的IgE生产人类呼吸道粘膜膜。Diaz-Sanchez33执行一项研究,鼻DEP挑战在不同剂量被用来研究影响局部免疫球蛋白生产。四天后挑战0.3毫克DEPs鼻IgE的显著增加,但在其他免疫球蛋白类别,被检测到。还有IgE分泌细胞的数量的增加在鼻腔灌洗,但没有增加免疫球蛋白a (IgA)分泌细胞。
人类鼻腔挑衅研究表明DEPs过敏原可以作为一个辅助。鼻的挑战是执行与DEPs(0.3毫克),豚草过敏原Amb我在一群,或者两者兼有,ragweed-sensitive科目34。豚草单独挑战证明IgE的增加和免疫球蛋白g4(免疫球蛋白4)以及ragweed-specific IgE灌洗液。然而,在挑战与过敏原和DEPs sixteen-fold ragweed-specific IgE的增加。总IgE DEPs单独增加,但结合过敏原抗原IgE的增加,表达Th0和th2型细胞因子(il - 4、IL-5、il - 6、il - 10和IL-13)。目前认为,这种偏差免疫系统的发展有至关重要的作用的过敏性反应35。这些研究表明,DEPs可以增强b细胞分化。启动和提升IgE生产DEPs理论上可能发挥作用在过敏性疾病的发病率增加。
鼻的挑战与综合部和过敏原诱发更大的ragweed-specific IgE和免疫球蛋白4反应与DEP孤独但总IgE水平相似36。也有细胞因子的变化模式,有利于过敏敏化。作者提出,部门之间的合作和天然过敏原是一个关键的特性在提高过敏原诱发呼吸道过敏性疾病。
也有证据表明DEPs诱导IgE同形像切换。Fujieda等。37暴露人类志愿者,通过鼻挑战,一起DEPs豚草过敏原。增加有一个本地的IgE生产、细胞因子的生产和mucosa-specific豚草IgE产生一个更大的增加。同形像切换发生只有当DEPs和过敏原接触的总和。研究结果表明,增加环境DEPs相同的环境负荷的过敏原可能是一个因素增加敏感和过敏性哮喘患病率。
健康,不吸烟的志愿者所接触到DEPs鼻内滴注法和细胞因子在鼻灌洗约18 h后通过间接方法(信使riboneucleic酸mRNA)38。在挑战之前,大多数受试者可检测的mRNA水平的只有少数细胞因子(干扰素IFN-γ,和IL-13 - 2),而与0.3毫克DEPs挑战后,这三个和一些额外的细胞因子(il - 4、IL-5 il - 6和il - 10)被认为在提高水平。这样的鼻后细胞因子表达增加DEP暴露可能再次导致增强当地IgE生产。
综上所述,这些研究表明,DEPs能够诱导IgE反应直接作用于b细胞和间接地通过提高细胞因子生产的机会。DEPs结合过敏原可以生成一个th2型细胞因子反应,从而支持有浓度过敏原特异性IgE的生产。因此有人提议DEPs可以增强b细胞分化,通过发起并提高IgE生产,他们可能是过敏性气道疾病的发病率增加的重要性34。
动物
一些关于动物研究的一般点必须提高。除了的可能性机制可能不同于那些人,使用放射性粒子的研究也表明,有一个大的区别的剂量学小啮齿动物相比,人类的航空公司。因此,推断动物数据时必须注意到人类。当然,至少在臭氧,它已被证明,为了引起同样的反应在啮齿动物和人类一样,需要浓度高上几倍39。此外,动物在很多研究中,德的剂量远高于那些人类暴露于日常生活中。在斯堪的纳维亚国家的测量表明,平均24小时颗粒物浓度变化从30 - 150μg·m−3总悬浮颗粒物(TSP)。然而,在某些工业领域,浓度1500μg·m−3被测量。例如,在斯德哥尔摩1小时平均值300 - 500μg·m−3被发现在路边和最大水平的近600μg·m−3已经达到了一个隧道在市中心吗40。
接触对老鼠的研究
长期研究观察暴露在大鼠的影响已经证明增加粒子的粒子和积累总量拉登在肺泡和支气管旁间质组织巨噬细胞,以及局部炎症,上皮增生、纤维化和肺气肿的病变。
例如,老鼠被暴露于DE 30个月41并通过电子显微镜检查每隔6个月。变化和煤肺病一致被认为6个月后暴露浓度1000μg·m−3。有焦点的柴油颗粒拉登肺泡巨噬细胞。DEPs被发现在1型上皮细胞和2型细胞的肥大和增生。粒子的渗透拉登巨噬细胞,中性粒细胞,肥大细胞和浆细胞的间质肺泡隔也见过。最突出的变化,然而,焦缩短nonciliated细胞的纤毛和突出。
莫尔et al。42吸入的影响相比德与煤焦炉煤气混合正交。三组大鼠暴露在空气清洁,过滤DEPs或过滤DEPs(4000μg·m−3)。另一组被暴露在煤炭炉烟气与沥青混合气体氮下正交。大多数DEP-exposed动物大量的碳质颗粒组成的存款由肺泡巨噬细胞吞噬,这是与严重的慢性炎症,肺泡间隔增厚,bronchiolo-alveolar增生,肺泡lipoproteinosis。大鼠暴露于煤炭炉烟气有更严重的炎症变化。
在一项研究中暴露浓度增加老鼠DEPs(350 - 7000年μg·m−3),24个月43,逐步增加肺的负担粒子浓度高的部门。气管黏膜纤毛的运输没有影响,但有显著延长长期肺间隙半场两组暴露于DEPs的最高浓度。
DEPs引起灰尘重载和损害肺间隙在高剂量在鼠和人。似乎有一个阈值上面粒子保留和炎症发生。计算,主要是来自动物实验的证据的基础上,阈值是∼500μg·g−1肺组织44。然而,很难评估这种关联吸入空气的水平,而且可能有重要的实际浓度之间的相互作用和暴露的持续时间。后急性暴露于高浓度的DEPs(5700μg·m−33天)的粒子被发现是有效地消除45。有一个快速消除初始增加巨噬细胞的减少负担。一种慢性低剂量(50μg·m−3DEPs;接触52周)也是相对有效地清除。超过80%的吸入DEPs消除照射后1年。然而,比较表明,动物暴露在更高浓度清除更多的肺总负担比长期接触低浓度。在低浓度暴露时间越长,巨噬细胞负担相对稳定发展的更大的和相关的肺斑疹,表明连续低剂量暴露可能比急性高剂量暴露更有害。
考虑到这些实验发现,数学模型的预测肺负担和在大鼠肺泡间隙46。在低肺负担,肺泡间隙的柴油烟尘率计算常数,由于巨噬细胞消除通过肺黏膜纤毛的交通系统,而在高负担,肺泡间隙似乎主要取决于淋巴系统的运输能力。应该承认然而,消除粒子从中央和周边航空可能截然不同,部分依赖于潮汐气流在曝光。人类最近的数据表明,从外围消除航空可能大大低于预期47。
暴露在猫的研究
一群猫被暴露在DEPs > 2岁48。他们的接触是分为两个时期。在第一个特别寒冷的阶段,持续61周,6000μg·m−3DEPs使用。在这一点上,没有明显的肺的变化。在接下来的62周,更高浓度的12000μg·m−3DEPs 2年之后,使用限制性肺疾病发展的模式。
在另一项相似的研究中,猫是暴露于DEPs也没有2超过2年。62周后,DEPs增加了在6340 - 11700的浓度μg·m−3和没有的浓度2从2.68 - -4.37 ppm49。形态变化,主要在肺腺泡的地区,近端支气管旁纤维化、细支气管化生,淋巴细胞数量的增加,成纤维细胞和间质巨噬细胞包含DEPs。研究表明持续近端纤维发生的影响长期DE后肺腺泡的地区。
气管内的接触研究柴油机排气微粒的老鼠
在一项研究在活的有机体内毒性的DEPs ICR小鼠品系50DEPs,急性气管内的滴剂(400 - 1000年μg·鼠标−1)被发现导致严重肺损伤和高死亡率。死亡的原因是肺部水肿由内皮细胞损伤。毒理学效应和增加死亡率在很大程度上避免了预处理与氧游离基清除剂超氧化物歧化酶(SOD),支持假设DEP毒性与激进的生产超氧化物O2−1导致内皮细胞损伤。
河鼠的研究发展中肺
研究人类在不同的地理区域提出了儿童和老人的关心可能特别容易受到空气污染的有害影响。支持的,也有研究表明动物的肺发育受损的可能性接触氧化剂气体或吸入毒物在生命早期。在一项研究,旨在调查,老鼠被暴露于DE(3500μg·m−3),没有2(9.5 ppm),或空气作为控制51。一组,代表发展中肺模型,首先被曝光在子宫内(通过将母亲从怀孕,在怀孕),然后从出生到6个月大的时候。代表一个成人模型,另一组是暴露年龄在6 - 12个月。发现DEPs改变气道流体成分和组织胶原蛋白在两组。有趣的是,在成人组织,有中性粒细胞增加6倍以及lung-associated淋巴结细胞结构,增加延迟粒子间隙和肺重量的增加。然而,这些变化在老鼠暴露在开发过程中。在成年大鼠也有满焦点聚集的烟尘肺泡巨噬细胞,但只有分散个人巨噬细胞被发现在年轻的老鼠。作者得出结论,没有证据表明发展中老鼠更容易受到任何的毒性作用2或德;如果有什么区别的话,数据将表明发展中老鼠可能不太敏感。
研究与实验动物肺部疾病
流行病学研究表明,受试者的肺部疾病可能更容易受到情景比正常人高水平的空气污染物52。本研究在老鼠模型中53,肺气肿在大鼠诱导气管内的蛋白水解酶弹性蛋白酶的滴剂,表现为肺泡肿大,肺泡管和肺泡隔破裂。这些结构性变化不是由自己与细支气管炎症或改变有关。肺气肿的老鼠和一群控制老鼠被暴露在24个月(3500μg·m−3),没有2(9.5 ppm)或空气作为控制。不同的参数测量,如肺负担的柴油烟尘粒子,呼吸功能,平衡液成分,清除放射性标记粒子,肺免疫反应,肺胶原蛋白,切除肺重量和体积,组织病理学。假设是预先存在的肺气肿的影响和长期暴露在肺功能和形态是添加剂。然而,结果表明,与实验诱导大鼠肺气肿是没有更容易吸入2或德比控制老鼠。事实上,减少煤烟颗粒积累在肺气肿53,54。
种内的比较研究
形态变化也被检查的比较研究猕猴猴子和老鼠。两个动物物种为24个月收到了四个不同的曝光:DEPs(2000μg·m−3)、煤尘(2000μg·m−3),结合DEPs和煤尘(1000μg·m−3+ 1000μg·m−3)或环境空气55。发现猴子保留相对比老鼠更颗粒物。粒子的网站保留DEPs是相同的,煤尘和DEPs /煤尘的组合。老鼠保留更多的物质在肺泡管和肺泡腔,而猴子保留更多的间质。老鼠表现出显著的肺泡上皮增生,炎症和隔纤维化。相比之下,这种形态的变化没有猴子。结果表明,粒子保留模式和组织反应大鼠暴露于DEPs可能不是预测反应的灵长类动物56;灵长类动物可能保留更多DEPs,但也可能有害影响不敏感。
免疫学和过敏
在活的有机体内研究
研究的影响,取决于颗粒的积累在lung-associated淋巴结和影响免疫后抗体反应,老鼠和老鼠57暴露在不同剂量的DEPs(350 - 7000年μg·m−324个月)。控制和接触动物免疫,通过气管内的滴剂的绵羊红细胞,暴露在6之后,12、18、24个月。病理变化在3500年或7000年18 - 24个月后最大μg·m−3暴露水平。微观研究结果:粒子含量的增加肺泡巨噬细胞;巨噬细胞的浓度接近终端细支气管;壁纤维化;支气管化生;在某些情况下,鳞状上皮化生。有胆固醇结晶和间质中性粒细胞增多和intra-alveolar嗜酸性颗粒材料裹入自由粒子。Lung-associated淋巴结是黑和放大由于DEPs集群。有丰富的老鼠暴露剂量最高的。然而,特定抗体的水平没有显著改变。
DEPs佐剂对小鼠IgE生产活动。小鼠腹腔注射卵清蛋白(OA)混合DEP显示更高的IgE水平比老鼠免疫与OA孤单。此外,柳杉花粉(JCPA)特定的IgE生产可以看到在小鼠免疫JCPA与DEPs混合,而不是仅在动物免疫JCPA58。在另一项研究中59老鼠,DEPs和炭黑是灌输鼻内和动物被暴露于JCPA。有显著的辅助效果粒子JCPA特定的IgE和免疫球蛋白生产。
为了阐明是否碳DEPs的核心或吸附有机物质负责的效果60四次,老鼠免疫与OA, OA与DEPs或OA与炭黑(炭黑)。具体IgE OA被分析。DEPs和炭黑显示辅助活动对特定IgE生产后鼻内滴注法,表明他们都是负责的效果。也有其他的研究已经证明了这种影响的老鼠61年。
不同抗体反应之间的急性和慢性接触DEP是建议在一项研究中使用联合气管内的接种DEPs和抗原的老鼠。增加气道炎症和抗原特异性免疫球蛋白1,6周后出现62年,而需要更长的曝光(9周)前有一个检测抗原特异性IgE的增加。
当小白鼠注射OA单独或连同DEPs气管内的63年,没有明显辅助活动的IgE生产DEPs(50μg)。然而,嗜酸性气道炎症的程度与特定的免疫球蛋白1生产。在另一项研究中,敏感暴露于过敏原与柴油的结合,导致增强渗透的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和杯状细胞的增值,增强气道阻力和IL-5和免疫球蛋白1生产,但不是IgE生产。德独自一人没有引起病变64年。其他研究进行更高的剂量DEPs(300μg)在类似条件下展示了特定的IgE的增加65年。结合上述研究,这表明,这种反应可能是剂量和时间依赖性。ICR小鼠暴露于DEPs通过气管内的滴剂,增加上皮细胞嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和杯状细胞是见过,一起增加产量的免疫球蛋白和IgE proallergic细胞因子- 2、il - 4, IL-5粒细胞巨噬细胞刺激因子(gm - csf) colocny,但不是干扰素(IFN) -γ62年。DEPs和OA也已被证明能够增加吸入乙酰胆碱的支气管收缩反应66年。此外,每日吸入DEPs可能提高过敏原反应,可能通过增加当地IL-5和gm - csf等促炎细胞因子的表达67年。在一项研究中,IgE增产也看到老鼠后鼻内悬浮颗粒物(SPM)一起管理OA在三星期的间隔一段21周68年。
研究在allergen-induced DEPs支气管高反应性的影响,小鼠致敏OA然后暴露于DE(3000μg·m−3)69年。三周后DEPs曝光,他们与OA的挑战。DE曝光,结合抗原的挑战,引起气道高反应性和气道炎症,包括增加的嗜酸性粒细胞和肥大细胞数量的肺部组织。部单独接触也增加气道高反应性,但没有嗜酸性粒细胞浸润。类似的设置,柴油喷雾疗法(3000μg·m−3)结合OA敏化增加了肺组织的杯状细胞数量,增加呼吸道阻力和增加免疫反应引起测量特定的IgE,免疫球蛋白1和IL-5肺部组织70年。
在豚鼠鼻炎模型用于研究的短期影响德(3 h暴露在1000年和3200年μg·m−3)71年。柴油后单独接触,没有感应打喷嚏,鼻分泌物或交通堵塞。然而,DEPs增强喷嚏和鼻分泌组胺引起的,但对histamine-induced鼻塞无显著影响,表明急性暴露于高水平的德可能会导致鼻黏膜高反应性,但没有明显的鼻炎的症状。Hirumaet al。72年也报道DEPs豚鼠鼻粘膜的影响符合鼻代的发展。发现柴油histamine-induced暴露导致剂量依赖性增加血管通透性,增加嗜酸性渗透到上皮细胞层和加强鼻组胺反应。
参与哮喘和过敏的机制发展DEPs接触后可能包括增加渗透整个呼吸道粘膜或直接调制的过敏原的免疫反应73年。微粒空气污染包括粒子柴油和汽油发动机排气和生物材料,如植物碎片和轮胎碎片如。乳胶,可能是过敏原74年。某些过敏原,如花粉主要草多年生黑麦草1 (Lol p1)过敏原,也特别地绑定到DEPs。这可能是一个可能的机制引发哮喘和哮喘患病率增加的理论因素75年。
Ormstadet al。76年研究了过敏原携带的影响。这是一个在体外过敏原的研究吸附粒子如indoor-suspended颗粒物质(SPM)和DEPs。他们报告说,猫过敏原(恶魔d1),狗过敏原(可以f1)和桦树花粉过敏原(Bet v1)都可以被发现在SPM的表面,而屋尘螨过敏原(Der p1)不是。然而,所有四个DEPs过敏原被发现被吸收。化学表征涂层的桦树花粉粒花粉季节期间收集的斯德哥尔摩北部已经出版77年。最伟大的部分(80%)的正烷烃和n-alkenes,但methylketones、醚、醇类和氨基醇也确定了。
体外研究
一些在体外动物细胞的研究一直在进行,但大多数的工作一直在进行细胞来自人类。嗜酸性粒细胞是主要的效应细胞在过敏性炎症性疾病。在一项研究中,DEPs的影响和环保局提取在嗜酸性粒细胞粘附,存活率和脱粒评估78年。嗜酸性粒细胞,人类鼻粘膜微血管内皮细胞(HMMECs)和人类上皮细胞(HNECs) preincubated有无环保局提取。放射性标记嗜酸性粒细胞被允许坚持HMMECs单层膜和HNECs反应的程度是决定洗后,和附着嗜酸性粒细胞的数量计算。有显著的粘性增加嗜酸性粒细胞HNECs,但不是HMMECs。部也引起嗜酸性粒细胞脱颗粒而不改变嗜酸性粒细胞存活率。这些结果表明DEPs扮演了一个重要的角色在促进鼻超敏反应引起的增强嗜酸性粒细胞浸润和脱粒。
DEP-induced吞噬作用和由此产生的免疫反应的细胞毒性进行了研究在人类支气管和鼻上皮细胞培养79年。DEPs暴露诱导时间和剂量依赖性膜损伤。透射电子显微镜显示DEPs经历了由上皮细胞内吞作用并通过上皮细胞转移表。流仪测量允许成立时间和剂量依赖性的吞噬作用和其缺乏特异性不同的粒子(DEPs,炭黑和橡胶测试)。DEPs导致引发的时间增加,gm - csf和il - 1β版本。这比吞噬炎症反应发生后,它似乎取决于类型的吸附化合物,如本研究炭黑没有对细胞因子释放的影响。
气道上皮细胞在呼吸道疾病的发病机制中发挥重要的作用。研究表明,暴露鼻或支气管上皮细胞DEP导致增加促炎介质的合成和释放,细胞因子il - 6等引发或gm - csf和粘附分子80年。
符合观察在鼻的挑战在活的有机体内36,38,孤立的人类细胞的研究展现出增强的IgE接触DEPs后合成81年。在纯化的研究人类il - 4 b细胞刺激,DEPs诱导能力的IgE生产可以模仿聚芳碳氢化合物(PAH)从DEPs提取。然而,DEP-PAH没有诱导IgE生产如果b细胞,这表明它只提高持续IgE生产。菲,一个主要的聚芳烃和DEPs的一个重要组成部分,显示相同的提高影响IgE生产人类B细胞系82年。
DEP-PAH对释放的影响和引发的mRNA表达,单核细胞趋化peptide-1 (MCP-1)和咆哮(调节激活正常T细胞表达和分泌)调查了paripteral血液单核细胞(PBMCs)从健康受试者获得。蛋白质在上层清液的生产评估酶联immunoabsorbent测定(ELISA)和mRNA生产的半定量逆转录酶聚合酶链反应(rt - pcr)。有剂量依赖性增加引发的分泌和咆哮DEP-PAH浓度增加(范围0.5 ng·-50毫升−1)。然而,有一个明显的剂量依赖性抑制MCP-1分泌。mRNA的表达编码引发,咆哮,MCP-1变化表明,平行生产相应的蛋白质。这些结果表明,DEP-PAH可以在转录水平调节趋化因子通路83年。
其他研究已经使用培养执行人类支气管上皮细胞(HBEC)暴露于DEPs84年。接触这些细胞DEPμg·50毫升−1、过滤DEPs解决方案或DEPμg·100毫升−1减毒的纤毛拍频(CBF)剂量依赖性和增加引发的释放,gm - csf和可溶性ICAM-1 (s / CAM-1)。观测结果支持假设DEPs暴露可能导致功能改变和炎性介质的释放可能影响呼吸道疾病的发展。具体来说,中性粒细胞等炎症细胞的渗透将观察到的变化来推动的。
在另一份报告,DEPs CBF的的影响,并引发的生产,gm - csf,咆哮和sICAM-1培养人类支气管细胞nonatopic之间比较,nonasthmatic主题和过敏性轻度哮喘患者。从这两组支气管细胞暴露在10 - 100μg·毫升−1环保局为24 h。两组的基线CBF是一样的。CBF显著衰减,为了增加DEP水平在两组中,最大的变化在100μg·毫升−1。哮喘患者的细胞培养持续释放显著更大数量的引发,gm - csf和sICAM-1文化是唯一释放咆哮。为了应对μg·10毫升−1环保局,有显著增加引发的释放,gm - csf和sICAM-1哮喘病患者的细胞。然而,接触剂量的50和100年μg·毫升−1导致减少引发的释放和咆哮。相比之下,只有这些更高浓度的DEPs导致显著增加引发的释放并从nonasthmatics gm - csf细胞中。这些结果表明,哮喘患者的支气管上皮细胞更敏感比细胞从正常受试者DEPs,他们也是不同的关于大量的促炎介质释放85年。
DEPs的影响也被研究在三个不同在体外系统的人工气道上皮细胞:鼻息肉,支气管细胞在肺部肿瘤切除或尸检,获得和支气管上皮细胞系BEAS-2B86年。环保局(10 - 100μg·毫升−1)诱导剂量和时间的刺激引发和gm - csf生产所有三种上皮细胞。使用双室盘子,表明细胞只能刺激从顶端。作为控制、煤和石墨显示任何刺激效应,而苯并芘,DEPs组成,。这样看来,人类上皮细胞接触DEP可能会刺激细胞因子的生产,可能为过敏性炎症相关性。
在另一个调查,DEPs效应的剂量40 - 330μg·毫升−1记录使用人类支气管上皮细胞系,BEAS-2B吗87年。DEP直径范围25 - 35 nm和粒子被这些细胞吞噬。有一个增加il - 6和引发生产(分别11-fold和4倍)。接触这些细胞肿瘤坏死因子(TNF) -α也刺激强劲增加il - 6和引发生产。有一个添加剂影响il - 6和引发的生产TNF-α启动和随后的接触DEPs之后,只有在低剂量的DEPsμg·(10 - 70毫升−1ng)和TNF-α(0.05 - -0.2毫升−1)。
阐明分子的作用机制DEPs,引发基因表达研究了北方污点分析,和溶合在人类支气管上皮细胞转录分析。暂停DEPs(1-50μg·毫升−1)增加引发mRNA的稳态水平。电泳迁移率改变分析(EMSA)证明DEPs诱导增加绑定到特定主题的核transciption因素κB (NF-κB),但不是转录因子AP-1。NF-κB被刺激基因编码的trancription TNF-α和引发炎症分子。的荧光素酶报告基因检测野生型和突变NF-κB绑定序列显示DEP-induced NF-κB激活参与引发转录。这些结果表明,DEPs激活NF-κB,作为增加的炎性细胞因子释放的一个重要机制88年。
环保局提取在组胺的表达的影响1受体(H1 r)mRNA和引发的生产和gm - csf在人类鼻粘膜微血管内皮细胞也被调查。表达的变化1 r信使rna被rt - pcr和印迹分析评估。引发和gm - csf ELISA测定。发现DEP导致重要的upregulation H1 r基因表达以及增加histamine-induced引发和gm - csf生产89年。
杨et al。90年研究细胞因子的毒性作用的可能作用DEPs大鼠肺泡巨噬细胞(AM)。巨噬细胞在不同浓度与DEPs孵化以及甲醇,水洗DEPs或DEP甲醇提取物。高浓度的DEPs和甲醇提取物il - 1的分泌增加,而对TNF-α没有影响。DEPs抑制il - 1和TNF-α刺激内毒素脂多糖。结果表明,促炎细胞因子il - 1可能发挥作用在肺反应DEP吸入。我用DEPs预处理的抑制反应,对内毒素刺激可能是一个因素导致肺损伤的防御系统经过长时间的DEPs曝光。
在一项研究中,DEPs孤立的组织和培养细胞的影响呼吸道的豚鼠是检查91年。DEPs诱导剂量依赖性松弛气管平滑肌细胞毒性和时间依赖的气管平滑肌细胞和肺成纤维细胞。药理干预措施的基础上,建议DEPs可能介导的细胞毒性通过代的氧自由基。DEPs也可以产生积极的游离氧自由基在体外系统在适当的电子给体92年,这在一定程度上可以解释DEPs的潜在毒性和诱变。
内源性一氧化氮的作用
一氧化氮(NO)在动物和人类的呼出空气。水平的提高没有呼出空气中与哮喘和呼吸道疾病,没有被观察到抑制Th1细胞导致Th2反应类型与过敏有关93年。没有的作用会引起DEPs一直在研究老鼠94年。反复气管内的滴剂诱发小鼠DEPs增加巨噬细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞和淋巴细胞在BAL液体。DEPs诱导增加不了1/2呼出空气和染色的增加酶一氧化氮合成酶(NOS)气道上皮细胞。增加呼吸道阻力引起DEP滴剂被NOS抑制剂抑制NG-methyl-L-arginine (L-NMA)。这些发现在老鼠身上表明一些影响DEPs可能由内生不。相比之下,Mutoet al。95年发现DEP L-NMA一样,废除了乙酰胆碱(Ach)全身放松的主动脉环preconstricted苯肾上腺素。没有从主动脉环,以应对Ach释放被DEPs(100μg·毫升−160分钟)。没有公布的支气管上皮兔支气管条减毒引起的支气管收缩Ach和这衰减废除了60分钟预孵化DEPs(100μg·毫升−1)或L-NMA。他们的结论是,没有释放的抑制DEPs可能观察到的一部分DEPs呼吸的影响。显然还需要进一步的研究来建立这些相反的结果的意义在两个不同的动物模型。
心血管的影响
流行病学研究心血管疾病死亡率增加有关情节严重的空气污染96年,97年。斯顿et al。14建议超细颗粒会导致易感个体气道炎症,释放介质和血液凝固性增加。文献调查提供了一些支持这个假设可能的职业接触粉尘和增加缺血性心脏病的风险98年- - - - - -One hundred.。例如,煤矿工人尘肺病的表现,增加缺血性心脏病的发病率。也有水平的提高血液中纤维蛋白原的矿工尘肺病,和纤维蛋白原是缺血性心脏病的一个危险因素。提出了一个假设,长期吸入肺颗粒保留的诱发炎症伴有增加血浆纤维蛋白原,导致凝血和缺血性心脏病风险升高One hundred.。
在最近的一项研究中结合测量空气污染暴露的个人仪表和血液学的标记在收集血液,发现有一个暴露在微粒之间的关系,以点来衡量10血红蛋白浓度的变化,血细胞压积(包装细胞体积)和红细胞计数101年。有伴随的血小板数量的减少和纤维蛋白原水平。通过同时测量血浆白蛋白,作者得出结论:血红蛋白的减少是由于增加血红细胞的外围封存,而是广义稀释。这项研究支持微粒空气污染,或一个非常混杂因子密切相关,有可能影响重要心血管现象。对急性发作增加空气污染的研究记录对血浆粘度的影响102年,急性暴露在德对血液中炎性细胞的影响28。在一个时间序列面板微粒空气污染的研究中,有一个粒子水平和脉冲之间的联系,而不是与血氧饱和度103年。曾经有一段时间滞后之间的接触和对脉冲的影响,作者解释为表明肺顺向释放的炎症介质和细胞因子的主要事件。一些最近的研究在老年人中104年- - - - - -106年隐含了之间的联系增加了可吸入颗粒物(PM2.5)环境空气污染和减少心率变异性,说明一个可能的贡献增加心血管死亡率和减少自主控制。
德的直接影响的研究在不同的心血管反应,然而,仍然很少。预处理的人类血清DEP提取物(500 - 2500年μg·毫升−1)给剂量依赖性降低补体溶血的高达20%的活动107年,激活补体旁路。DEPs的直接毒性作用是检验模型的孤立从豚鼠心房108年。低剂量(10 - 500年DEPsμg·毫升−1)引起的瞬态但在收缩力增加存在剂量依赖的相关性。500年剂量> DEPsμg·毫升−1,只有减少收缩力和诱导心脏骤停。这是得出的结论是,心脏毒性导致的肺部水肿是一个著名的死因DEPs暴露的动物。似乎不太可能,然而,吸入DEPs的人类在这些特定的生产使用的浓度实验。实验表明DE对没有上面所讨论的系统和氧自由基的形成。总而言之,德的可能机制参与所谓的作用在各种心血管事件仍然未知。
讨论
流行病学支持颗粒对哮喘和呼吸道健康的影响非常明显。DEPs包括的实验研究在体外动物模型,在活的有机体内模型,研究健康的人类和偶尔观察的病人。呼吸、免疫学和系统性影响的确记载。主要对呼吸系统的影响进行了总结在表1所示⇓。
的急性效应包括刺激鼻子和眼睛,肺功能变化,气道炎症、头痛、疲劳和恶心。除了症状,健康人类暴露研究记录了许多深刻的气道炎症变化,值得注意的是,前肺功能的变化可以被探测到。很有可能这样的效果可能会更有害的哮喘患者肺功能不全和其他科目。
慢性暴露于DE诱发咳嗽,吐痰,肺功能衰减。病理和DEPs暴露后的肺组织学检查发现主要研究在老鼠和包括体重增加肺,肺的粒子数量增加,烟尘的负担增加,与肺泡巨噬细胞浸润,巨噬细胞聚集,慢性炎症反应、扩散和2型肺泡上皮细胞增生,肺泡隔增厚、壁纤维化。
由于德的复杂性,可能有些影响气体成分而引起的其他影响与粒子的内容。颗粒物的有害行为的建议机制包括氧化应激和行动颗粒物的内容,如金属、碳氢化合物、酸和碳核心。超细粒子目前怀疑德最激进的微粒组成部分。比较DEPs和炭黑在动物吸入研究表明诱导减少肺功能和积累的巨噬细胞,表明DEPs的毒性作用,在某种程度上,耦合到碳核心。然而,更多的工作需要找到DE不同组件之间的关系,以及不同组件之间的交互,以及其他环境因素的影响。
有几个观察支持假设DE过敏大流行的一个重要因素。例如,DEPs引入的不同路线,腹腔内,经鼻或气管内的,可以作为辅助过敏原,因此增加了致敏反应。这是观察到在人类和动物研究。IgE生产针对过敏原已被证明是提高德。DEPs影响人类b细胞,并可能通过几种机制增强IgE生产。此外,DEPs显示对过敏反应的影响涉及呼吸道粘膜炎症细胞,如T细胞、肥大细胞和上皮细胞,也在当地生产各种促炎细胞因子。另一个可能的作用机制DEPs过敏反应是作为载体的花粉过敏原,允许增强沉积的花粉更低的航空公司。过敏原绑定到DEPs可能引发哮喘和DEP-binding促进过敏原通过气道粘膜的渗透。
通常认为遗传性过敏症的孩子们一个特别敏感的群体,但一些动物研究,进行了不支持的假设发展中肺51或与诱发肺气肿肺53更容易由于颗粒物肺损伤。的基础上发表的数据,没有单一的作用机制,可以解释的各种公共卫生影响微粒空气污染流行病学研究中所示。许多实验研究的一个主要缺点与他们无法建立用于研究的曝光是否相关背景或峰值的暴露可能发生在现实生活中,强烈或长期。此外,从理论上讲,这两个急性暴露于高水平的柴油机排气微粒和慢性暴露在低水平可能会损害呼吸功能和其他不利影响,但机制可能不同。这种情况存在于一个经典的情况下触发等哮喘的过敏原:急性过敏原暴露于高剂量产生影响,不同于那些由重复低剂量暴露引起的109年- - - - - -111年。,一些研究大鼠慢性接触柴油废气粒子(见上)也强调这样的高和低剂量暴露之间的差异。因此必须进一步评估的急性和慢性影响柴油机尾气在机械的研究和仔细考虑的暴露水平。尽可能和伦理上合理的,这样的研究应该表现在人类身上,但动物和细胞培养模型,充分预测和敏感,也可能在这些问题上提供重要的信息。
- 收到了2000年10月5日。
- 接受2000年10月20日。
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