摘要
报告一位非洲裔结节病患者,早年在瑞典被收养并长大。
该患者的免疫反应与之前报道的斯堪的纳维亚半岛白种人结节病人白细胞抗原(HLA)-DR17阳性患者相同,t细胞受体AV2S3+ t细胞在肺部聚集。HLA分型也证实她为DR17阳性,这是非洲裔人罕见的HLA分型。
据作者所知,这种特异性免疫反应以前没有在非洲裔患者中报道过。此外,结节病的临床表现与斯堪的纳维亚人已知的与HLA-DR17密切相关的症状相似,即。洛夫格伦综合征。
本案例表明,无论种族背景如何,某些人类白细胞抗原基因与特定的免疫反应密切相关。如果这样的免疫反应对随后的临床表现很重要,这个病例将证明人类白细胞抗原基因在结节病遗传易感性中的重要性。
这项工作得到了瑞典心肺基金会、瑞典医学研究委员会(项目编号12621)和卡罗林斯卡研究所的支持。
结节病的遗传易感性是由发病率和临床表现的种族差异以及原发性病例家庭成员的风险增加所支持的。然而,也认为暴露于一种尚不清楚的抗原也会导致疾病的发生1,2.大量的证据特别表明人类白细胞抗原(HLA)基因对遗传易感性和某些HLA等位基因是重要的如。HLA-B8 -DR17 (3.)已知与疾病和/或其临床表现有关3.- - - - - -8.这种疾病相关的HLA等位基因的功能可能是以特定的方式呈现特定的抗原肽,因此识别的t淋巴细胞随后将引发一种病理后果的炎症。然而,许多基因也被认为与遗传易感性有关,包括那些参与抗原呈递和识别的基因,如与抗原加工相关的转运蛋白(TAP)。9低分子量多肽(LMP)10,11t细胞受体(TCR)基因12.此外,特别是在结节病中,编码血管紧张素转换酶(ACE)的多态基因13- - - - - -16,维生素D受体(VDR)17细胞因子如白细胞介素(IL)-1α和肿瘤坏死因子-α12,18,19都与疾病有关
这里提出的病例将争论HLA基因主要促成结节病的遗传易感性。该HLA-DR17阳性患者来自非洲,与之前记录的DR17阳性白人患者具有相同的免疫应答。她的临床表现也与斯堪的纳维亚人的HLA-DR17密切相关。
病例报告
一名28岁的黑人非洲裔患者在6个月时被瑞典父母收养,此后一直生活在瑞典,入院时有4-5个月的典型结节病症状史。患者入院前2年戒烟(2.5包/年)。发病急性,伴有发热和关节痛,约1个月后,下肢出现结节性红斑。胸片I期(双侧肺门淋巴结无浸润),符合Löfgren综合征的诊断标准。发病两个月后,她出现双侧虹膜炎,这可能发生在结节病的早期,但不是S.Löfgren最初描述的综合征的一部分。她还患上了半侧面瘫。入院时,所有症状无任何治疗均缓解。
她的肺功能正常,除了扩散能力轻微下降(预测的86%)。实验室检测包括血液鉴别计数、沉降率、自身抗体、ACE、电解质和肝酶均正常,除了最初血清天冬氨酸转氨酶(ASAT)轻微升高(0.66;正常情况下< 0.6µ凯特·L−1)和血清γ谷氨酰转肽酶s-(GT) (0.9;正常情况下< 0.8µ凯特·L−1).后者的值在2个月内归一化。支气管镜检查和经支气管活检显示非坏死性上皮样细胞肉芽肿的发生,因此支持诊断。支气管肺泡灌洗(BAL)20.BAL细胞浓度增加(663.2×106·L−1;实验室正常范围50-150×106·L−1).BAL差异计数显示肺泡巨噬细胞轻微减少(81%),淋巴细胞增加(18.8%)。BAL CD4/CD8比值增加16.5(正常<3.5)。没有检测到微生物。结论:该患者表现出经典Löfgren综合征的症状,并出现虹膜炎和神经系统症状。随访2个月后,患者虹膜炎除局部皮质类固醇外无其他治疗改善,但在首次就诊6个月后,患者出现疲劳、轻度体重减轻和虹膜睫状体炎,并开始全身皮质类固醇治疗。目前正在监测她的临床过程,在首次出现疾病临床症状18个月后,她仍在服用低剂量口服类固醇。
进一步对患者进行免疫学特征分析,发现表达TCR α-链变量(V)基因片段2.3 (AV2S3)的CD4+ BAL t淋巴细胞数量显著增加(19.0%;正常中值3.5%21).在外周血中,AV2S3+ t细胞群只占CD4+淋巴细胞的4.5%,显示这些细胞聚集在该患者的肺部。HLA型分别为A*24、33、B*07、58、DRB1*0301、0404、DRB3*0202、DRB4*0101、DQA1*0303、0501、DQB1*0201、0401。值得注意的是,至少在非洲的某些地区,主要的DRB1*03等位基因是*0302而不是*0301 (O. Olerup, hudding Hospital, Sweden, personal communication)。因此,该患者表达HLA型(DRB1*0301)即。DR17)在非洲个体中不常见,但在斯堪的纳维亚患者中与独特的临床特征密切相关,即。Löfgren综合征,预后良好8.
讨论
许多多态基因可能与已知的影响结节病发病率和临床表现的遗传背景有关。目前的病例很重要,因为它表明HLA基因赋予了对结节病相关抗原产生特异性免疫应答的能力,而不管患者的种族背景。这种免疫反应对炎症和疾病的临床表现可能是重要的。
独特的局部免疫反应即。AV2S3+ CD4+ t细胞在肺部聚集,此前仅在HLA-DR17阳性斯堪的纳维亚高加索结节病患者中发现20.,22.事实上,斯堪的纳维亚肺结节病患者肺中CD4+ AV2S3+ t淋巴细胞的积累与HLA-DR17之间的关联是极其严格的,前提是存在活动性疾病20.,22.此外,最近发现BAL AV2S3+ t细胞与疾病的临床特征相关23并表达一组激活标记,表明对这个特定子集的选择性刺激24.对TCR α链的测序也支持了这一概念,即这些细胞是由一种未知的抗原刺激的25.这些结果都有力地证明了一种特定结节病相关抗原的存在,该抗原由HLA-DR17分子呈现,并被AV2S3+ t细胞识别。本病例出生在非洲,但6个月后在瑞典长大,因此可能在瑞典接触到一种假定的“结节病抗原”。从这个角度来看,分析居住在斯堪的纳维亚以外的HLA-DRB1*0301 (DR17)阳性结节病患者的特异性免疫反应将是有趣的,以找出这种遗传背景是否也与世界其他地区的相同免疫反应有关。据作者所知,针对非裔美国人结节病患者BAL液中AV2S3+ t细胞的分析尚未见报道。HLA-DRB1*0301是常见白种人“自身免疫性”HLA单倍型A*01、B*08、DRB1*0301的一部分,在非洲个体中似乎不常见。DRB1*0301在该患者中的分离表达,而不是A*01或B*08,将支持特别是HLA-DR-DQ区域在结节病遗传易感性中的重要性。
最后,有趣的是,该病例的临床表现与Löfgren综合征一致,这在斯堪的纳维亚半岛很常见26,也与HLA-DR17有关8.目前的病例是否会发展为良性的疾病形式,如先前在HLA-DR17阳性斯堪的纳维亚患者中报道的那样8,还有待观察。这一特定的斯堪的纳维亚患者组,如果他们有经典Löfgren综合征的发病,几乎总是在2年内经历总缓解8.本病例除Löfgren综合征外,还有虹膜炎及一些神经系统症状,可能提示病程较长。通常,洛夫格伦综合征本身不需要口服类固醇治疗,但是这位病人因为复发性虹膜炎和全身不适而接受了治疗。
结论是,具有匹配的人类白细胞抗原类型的结节病患者能够产生相同的免疫应答,无论他们的种族背景,与推测可能是特定的结节病抗原。
致谢
作者谨向M. Berlin(卡罗林斯卡医院)和O. Olerup(哈丁医院)表示感谢。
- 收到了2000年10月4日。
- 接受2000年11月13日。
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