摘要
中度严重气道高反应性(AH)的可行性作为哮喘儿童临床试验的纳入标准。
在一项长期的哮喘儿童临床试验的基线期,氟替卡松维持治疗(200µg·d)−1)停药最多8周,如果患者病情恶化,则每隔2周或更早进行乙酰甲胆碱激发。如果激发剂量的乙酰甲胆碱在1秒内导致强制呼气量下降20%(FEV),患者有资格继续研究1)(PD)20) <80µg。
51%的儿童没有患上帕金森病20氟替卡松停药后<80µg。有或没有帕金森病的患者20<80 µg在哮喘持续时间、治疗持续时间或峰值流量变化方面没有差异。帕金森病患者20<80µg的总免疫球蛋白e和特异性免疫球蛋白e水平较高,FEV水平较低1和平均最大呼气流量比帕金森患者20≥80μg。40%的PD患者20≥80 μ g的患者在洗脱期无任何症状,39%的患者在1年随访期间无症状。
这项研究的结果表明,如果气道高反应性作为唯一的纳入标准,招募哮喘儿童进行临床试验可能会很困难。
本研究由葛兰素威康(荷兰)赞助。
目前治疗儿童哮喘的指南强调使用吸入性皮质类固醇(ICS)作为一线治疗1,2.气道高反应性(AH)在ICS治疗后的前2年持续改善3.- - - - - -5.因此,如果要在临床试验中检查不同类型或剂量的ICS之间的差异,AH改善的程度是一个有用的终点。这就是为什么在过去的几年里,一定程度的AH经常被用作儿童哮喘临床试验的纳入标准3.,6,7.
目前正在接触参与临床试验的哮喘儿童通常已经使用ICS治疗,有时甚至多年。大多数患者的肺功能正常或接近正常水平8. 因此,一定程度的气道阻塞可能不再是儿童哮喘临床试验的有效纳入标准9.虽然到目前为止还没有正式调查,但这可能也是AH的情况。
在一项正在进行的比较不同ICS给药方案的长期研究的患者招募期间,对中度严重AH作为学龄期哮喘儿童临床试验纳入标准的可行性进行了检查。
患者和方法
本报告使用了一项正在进行的关于儿童哮喘ICS的长期研究的基线数据。在本研究中,以AH改善作为主要终点之一,比较了两种ICS剂量方案在2年内的变化。为了能够在研究期间发现ICS不同剂量计划之间的差异(而不是将ICS与安慰剂进行比较),中至重度AH(定义为刺激剂量的methacholine导致一秒内强迫呼气量下降20% (FEV)1)(PD)20(<80µg))为纳入标准。
从三家参与的医院的门诊诊所招募了6-10岁的临床诊断为哮喘的儿童。由于他们的年龄,这些患者在进入研究前都没有接受过methacholine的挑战。在获得家长书面知情同意后,患者从常规维持治疗转向丙酸氟替卡松100µgb、 身份证通过使用干粉吸入器(Diskhaler®,glaxwellcome) 6周(磨合期)。不允许对哮喘进行其他维持治疗。这个磨合期的主要目的是让所有患者熟悉在整个研究期间使用的吸入器装置。在磨合期结束时,进行基线乙酰胆碱激发试验。随后,丙酸氟替卡松被停用最长8周(洗脱期),患者仅被允许使用吸入性短效支气管扩张剂(沙丁胺醇)缓解症状。如果哮喘症状加重,则每隔2周或更早进行甲胆碱激发试验。如其他地方所述,用剂量计方法进行了methacholine测试10.在这种方法中,“正常”气道反应性和AH之间的临界值通常是PD20150µg11.
在每次随访中,患者被问及是否有咳嗽、喘息或呼吸困难的症状。在冲洗期间,患者记录症状和呼气峰流量(PEF)。最高的三次PEF演习记录在上午和晚上。PEF变化计算为冲刷期前两周的最低PEF水平与该期间记录的最高PEF水平的百分比(低%高)4.
患者一旦出现AH (PD),即进入随机部分研究20<80 微克)。如果PD20是≥80 冲洗期为8μg后的微克 两周后,患者退出研究,并根据其儿科肺科医生的判断进行治疗。从这些患者的病历中收集随访数据。
所有患者均抽血测定总免疫球蛋白e (IgE)浓度和变应原特异性免疫球蛋白e (IgE)浓度。通过放射过敏原吸收试验(RAST) (Pharmacia, Uppsala,瑞典)测定了过敏原特异性IgE浓度(对屋尘螨、草和树花粉、猫和狗的皮屑)。当结果为2级或更高时,RAST被认为为阳性。从他们的医疗记录中,确定了ICS的平均日剂量(累积剂量除以治疗时间,以天为单位)。
根据情况,使用Mann-Whitney U检验和卡方检验分析各组之间的差异。为了检验年龄是否与AH相关,进行了逻辑回归分析。AH程度的季节变化通过非参数方差分析(ANOVA)进行检验。
该研究得到了所有三家参与医院的伦理审查委员会的批准。
结果
病人的特点
95名儿童完成了该研究的磨合期和洗出期。所有患者在进入研究前均接受了哮喘ICS治疗。在为期6周的磨合期结束时,所有患者使用200 每天微克氟替卡松,8例(8.4%)出现PD20<80 微克,14例(14.7%)出现PD20< 150µg。在患者使用ICS之前,没有气道高反应性测试的数据可用。95例完成磨合和冲洗期的患者中47例(49%)出现AH (PD)20<80 µg),48(51%)没有。后者的FEV显著升高1%pred和平均最大呼气流量(MEF50) % pred值,较低的IgE水平和较低的RAST阳性流行率。患者的人口学和临床特征见表1⇓.48例帕金森病患者中43例(90%)20≥80 µg,有PD20> 150µg。年龄与AH无关(优势比0.9;95%置信区间0.7-1.3)。
洗脱期和吸入性皮质激素戒断后的症状
在8周洗脱期,21例(44%)无AH患者运动时无咳嗽、喘息或呼吸困难症状。这些儿童被认为是在临床缓解他们的哮喘。其他27例患者(56%)报告有哮喘症状,包括16例咳嗽和10例喘息(图1)⇓). 帕金森病患者的特征20≥80µg,洗脱期有无症状见表2⇓.所有患者都患有帕金森病20<80 µg报告在冲洗期间出现哮喘症状。
![图1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/5/887/F1.medium.gif)
冲洗期和随访期无气道高反应性(AH)患者的哮喘症状。四名患者失去了随访。
退出试验后,没有艾的患者随访13个月(2-32个月)。由于他们搬到另一个地区或错过了后续预约,四名患者失去了跟进。其余44名患者中,17例(39%)仍然没有症状。其余的哮喘症状轻微(咳嗽13,7中的喘息,呼吸困难在7中耗尽,图1⇑).这些患者中超过一半是特应性患者,至少有一个RAST阳性(表1)⇑).
气道高反应性的季节变化
患者的AH程度有季节性变化。AH在春季(4月、5月和6月)显著低于冬季、夏季和秋季(非参数方差分析,p=0.01)(图2)⇓).
![图2-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/5/887/F2.medium.gif)
气道高反应性程度的季节性变化。水平线表示乙酰胆碱激发剂量的几何平均值,引起1秒用力呼气量下降20%(PD20)。PD20在春季月份显著较高(非参数方差分析,p=0.01)(J-M一月至三月,A-J四月至六月,J-S七月至九月,O-D十月至十二月)。
讨论
虽然在人口研究中很多患有轻度哮喘的儿童可能没有显示啊,,12,13先前基于医院的儿童哮喘研究表明,大多数(如果不是全部的话)学龄期哮喘儿童患有哮喘3.,6,7,14. 本研究结果表明,目前荷兰许多因哮喘长期接受ICS治疗的学龄儿童在停用ICS(无论是否定义为PD)后没有AH20<80µg或<150µg6). 西欧的其他研究人员也有同样的经验(A.A.P.H.Vaessen-Verberne,安非亚医疗中心,荷兰布雷达和S。Pedersen,科尔丁医院,科尔丁,丹麦,个人通讯)。
目前这项研究的一个缺点是在试验开始前缺乏关于AH是否存在的数据。然而,这反映了目前学龄前儿童的做法。使用FEV挑战Methacholine1在这个年龄组监测反应是不可行的。因此,尽管本研究中一些无高反应性的儿童可能从来没有高反应,但检验这一假设不太可能成功。然而,他们最初都有持续的呼吸道症状,严重到需要转到儿科肺科医生。
这项研究中的大多数儿童从学龄前开始就被诊断患有哮喘并接受治疗。现在很清楚的是,学龄前的喘息是一种异质的状况,在许多儿童中可能是短暂的15.因此,本研究中未出现AH且在停用ICS后仍无症状的儿童可视为无AH的短暂性喘息16,17.目前的发现是,在患有AH的儿童中,特应性敏化的患病率高于那些没有AH的儿童,这与此类暂时性喘息的早期发现是一致的15.此外,有症状的无AH患儿的PEF变异程度比无症状患儿的PEF变异程度更大,也符合本观察16. 相比之下,近一半的患者出现AH,而大多数患者在ICS治疗期间没有表现出AH,这一事实有利于这些患者的哮喘诊断。在前瞻性研究中,预测哪些哮鸣音会停止的唯一特征是缺乏特应性15,16,18. 本研究中非高反应性患者中特应性患者的比例(54%,表1) 1.⇑)高于英国的研究(36%)18和美国(32%)15. 这表明,在目前的研究组中,出现短暂喘息的特应性患者比以前的研究多。这些先前的研究和当前的研究之间的一个显著区别是,从早期开始,ICS在该研究组中的应用更为广泛。由于该研究组在年轻时没有广泛和前瞻性的特征,因此不可能对本研究中的非高反应性患者是暂时性喘息还是长期临床缓解的真正哮喘患者得出明确结论。
加拿大最近的一项研究表明,几乎所有3-4岁在医院诊所接受治疗的哮喘儿童 年以后,重新检查时显示AH 6 年后,无论他们是否有症状14.在后一项研究中,仅有40%的有症状的患者使用了ICS常规维持治疗,而本研究中所有哮喘儿童都使用了0.2-7.6年的ICS。初步地,在目前的研究中,许多儿童在停用ICS后缺乏AH,这可能反映了ICS治疗在儿童早期开始并持续较长时间后引起的儿童哮喘的长期缓解。已有研究表明,在老年哮喘儿童和成人中停用ICS会导致症状和AH的迅速恶化19,20. 幼儿ICS治疗有可能在哮喘气道炎症持续和不可逆之前真正停止哮喘气道炎症21. 在这方面一个有趣的观察结果是,FEV1和MEF50,分别反映了大气道和小气道的口径,无AH的儿童明显高于有AH的儿童。这表明长期ICS治疗对哮喘患儿的大气道和小气道功能都有好处。这与成人大气道和小气道慢性持续性哮喘炎症的观察结果一致22.
在春季测试的儿童中,AH水平较低(图2)⇑).这可能是由于室内尘螨接触较少23,荷兰主要的吸入性过敏原,或病毒感染量较低。然而,这一现象不太可能是本研究中观察到的大约一半哮喘儿童缺乏AH的原因,因为只有26名儿童在春季进行了测试(图。 2.⇑)其中有八个显示啊。
尽管许多哮喘儿童没有表现出AH(传统定义),PD20在进一步随访中,再次出现哮喘症状的儿童比没有症状的儿童在ICS停药后的水平显著降低(表2)⇑).这表明,由于ICS在大多数哮喘儿童中广泛使用,AH的临界值可能需要重新定义。
评估儿童AH有几种方法,有人认为“间接”AH(如通过运动、腺苷或高渗盐水评估)与当前哮喘的关系比本研究中使用的“直接激发”(乙酰甲胆碱)更密切24,25.当使用间接挑战测试时,需要进一步的研究来确定当前的发现是否重复。
总之,本研究表明,在患有哮喘6-10岁儿童的吸入皮质类固醇的长期治疗后,气道反应性可能明显减少(在非发脂生中通常遇到的水平)。此外,如果使用气道高反应性作为唯一包含标准,可能难以招募哮喘的临床试验。
- 收到2000年7月24日。
- 接受2001年1月3日。
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