文摘
细菌感染是急性加重的几个重要原因之一的慢性阻塞性肺病(COPD)共存。慢性阻塞性肺病是一种异构条件和细菌感染的发病率并不均匀;粘液分泌过多可能是一个重要的危险因素。
感染的细菌学变化取决于潜在的气道疾病的严重程度。现在有一个更好的理解呼吸道粘膜的细菌感染的发病机理。降低气道细菌殖民化可能是慢性炎症刺激,可能影响发作的间隔。
抗生素耐药性增加了在所有主要的病原体。抗生素是治疗慢性阻塞性肺病急性加重的重要组成部分,决定是否给抗生素在临床方面可以。它更难以决定,现有证据,病人特点和抗生素耐药性的风险是否应该影响经验性抗生素治疗的选择。
大多数新抗生素修改现有的结构,表明应尽一切努力保护现有抗生素的敏感性由适当地使用它们。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)包含几个条件(气流阻塞、慢性支气管炎、细支气管炎或小气道疾病和肺气肿)经常共存。患者会恶化他们的病情,通常与增加呼吸困难有关,并且经常咳嗽,可能增加生产粘液或脓性痰。细菌感染导致恶化可能的频率取决于条件是主要病理变化。慢性支气管炎患者更容易受到细菌比肺气肿或支气管感染哮喘的光谱。粘液分泌过多,这是慢性支气管炎的标志,尤其与传染病引起的死亡率有关1。可能解释这些观察细菌的亲和力坚持粘液,而推迟黏膜纤毛的清除,发生在慢性支气管炎,一定程度上是由于损失的纤毛细胞,杯状细胞所取代2。因此,细菌吸入或吸气到支气管树可能利用静止的粘液在粘膜的第一步。
虽然呼吸功能障碍本身不会使患者容易感染,它影响下呼吸道感染的结果(下呼吸道感染)3。严重的气流阻塞,低氧血和血碳酸过多症的存在都是导致贫穷的风险因素的结果4。在人与一秒用力呼气量(FEV1)小于0.75 L, 1年和10年的近似死亡率是30%和95%,分别虽然纵向研究表明,一些病人存活多年超出平均水平5。原因似乎是死亡通常发生由于医疗并发症,如急性呼吸衰竭、肺炎或心律失常,这依赖于不可预知的外来因素。因此,下呼吸道感染的影响在慢性阻塞性肺病患者的健康状况存在明显差异不仅依赖感染的严重程度,而且在他们的肺条件、年龄和健康状况,这将影响医疗并发症的风险4。
抗生素常用经验topatients呈现急性加重的慢性阻塞性肺病治疗细菌感染。细菌抵抗抗生素浓度的升高注意力集中在这一做法的好处,更重要的是,细菌感染在慢性阻塞性肺病的重要性及其作用刺激支气管炎症。最近在美国分析慢性阻塞性肺病急性加重了问题的规模6。作者用1994年的数据,以使他们的计算。他们估计,1000万年有280000名住院和门诊访问主要原因是慢性阻塞性肺病。大多数病人在两组年龄≥65岁,和老年患者再住院。一个医生的平均成本”办公室访问被估计为74美元,而ahospital录取的平均成本是5516美元。抗生素只占一小部分的成本。该研究强调两点。首先,大多数患者服用了抗生素,所以体积的抗生素处方指示是巨大的。其次,如果能找到一种有效的治疗将减少需要住院治疗,这将是非常划算的,因为医疗成本的较大差异在两个设置。
细菌感染和慢性阻塞性肺疾病急性加重
这个话题引起了很多争论,和对比的观点表达7,8。一方面,细菌被认为是乘客,只是偶尔一个恶化的主要原因7。另一方面,细菌感染是导致至少一半的发作,并建议抗生素的选择是很重要的,因为细菌耐药性的增加使得老特工不那么有效8。这一事实讨论抗生素处方继续工资,是因为,在主,将另一个视图的证据是不确定的。支持前一种观点通常给出建议,糖皮质激素控制气道炎症,抗生素,如果使用,应该是老的代理便宜和安全。一项研究表明,抗生素没有提供任何额外的好处与口服强的松仅轻度到中度加重的气流阻塞,但一些患者在感染的研究证据和一些主要的哮喘9。糖皮质激素的作用在管理的慢性阻塞性肺病也同样有争议。最近的一些长期吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺病的试验表明,没有对一年一度的有益影响肺功能下降。严重的慢性阻塞性肺病患者有一个小有益影响生活质量和减少发作的频率10- - - - - -13。严重发作,全身皮质类固醇是有益的和改进的速度复苏14。
只有四分之一的前瞻性研究表明,更频繁的感染导致肺功能下降更快15。安慰剂对照研究涉及少量的病人提供了相互矛盾的证据表明抗生素的疗效在慢性阻塞性肺病急性加重8。最近的一项荟萃分析的九个安慰剂对照试验得出的结论,总体来说,是一个小型但显著受益于抗生素治疗慢性阻塞性肺病急性加重的整体复苏和最大流量的变化16。也有9个准,安慰剂对照、随机试验调查是否连续抗生素治疗可以减少发作的频率15。又有相互矛盾的结果。5试验显示没有发作的频率而减少四显示显著减少与安慰剂。两个五项试验表明没有好处确实显示更少时间失去抗生素组的工作,即使发作的频率不是不同于安慰剂组。最有可能受益于持续的抗生素治疗的患者被发现是那些遭受频繁的发作,这是判断意味着≥4年−1。
研究Anthonisen等。17通常被视为支持抗生素治疗。在这项研究中,173例慢性阻塞性肺病患者随访3.5年期间362发作。抗生素或安慰剂进行随机、双盲、交叉时尚。三个级别的严重恶化是公认的:最严重的(1型)组成的恶化和痰量增加和脓痰呼吸困难,2型是任何两个症状和最严重的等级(类型3)是任何一个这些症状发烧或上呼吸道感染的证据。三种抗生素:羟氨苄青霉素,trimethoprim-sulphamethoxazole和强力霉素;由医生的选择。有显著受益于抗生素,在很大程度上是由1型患者急性加重,而没有显著区别抗生素和安慰剂的患者只有一个定义的症状。然而,即使有1型急性加重,在安慰剂组43%的患者恢复在21天内,强调很难区分不同的抗生素的好处当复苏的主要终点试验。本研究的一个主要的批评是,没有进行微生物学,所以细菌感染1型急性加重的作用是推断,而不是证明。的Anthonisenet al。17研究还表明,多个发作,患者的持续时间antibiotic-treated发作平均2.2天少比接受安慰剂(p = 0.02)。然而,当所有的病人被认为从分析和治疗失败被淘汰,受益于抗生素对复苏的速度只有0.9天(不重要)。最大流量回到基线两组在研究期间,但增加的速度快于antibiotic-treated发作。
大多数抗生素试验相比,新抗生素已经建立的复合新产品注册和授权的目的。等效是期望的结果这样的试验,因为这就是要求许可机关,作为一个结果,患者已经包含在定义糟糕的疾病严重程度的不确定18。这些试验造成了当前的知识很少感染和慢性阻塞性肺病。即使试验Anthonisen登记病人的基础上et al。17标准之前定义的,失败了,使用标准的复苏的标准根据临床医生治疗或在结束不久之后,表明增加抗生素效价在体外转化为临床优势19。在的莫西沙星的一项研究中,一种新的喹诺酮抗生素,与大环内脂类抗菌素克拉霉素,在患者Anthonisen 1或2型慢性支气管炎急性加重,喹诺酮更活跃在体外对流感嗜血杆菌这是最常见的细菌性病原体孤立。结果,7天治疗成功的细菌学的反应是获得77%(89 115阳性患者痰细菌学结果)莫西沙星组的患者和62%的患者(71 114)克拉霉素组,表明莫西沙星的优越性。然而,临床治愈率89%(287 322)和88%(289 327)的患者分别为莫西沙星和克拉霉素。消灭细菌和临床成功是最常见的结果,而根除细菌和临床失败是很少见。然而,细菌学的失败与临床相关的成功很常见的克拉霉素组。这项研究的结果表明,在气道炎症水平的恶化可以持续感染的存在,并可能被证明细菌感染并不是导致恶化。另一种可能的解释是,与抗生素治疗细菌数量出现下降,水平不吸引重要的炎症反应,或者受益于克拉霉素来自大环内脂类抗菌素消炎的,而不是其抗菌作用20.。另一个可能性是在临床研究来自痰细菌学样本可能并不能反映的水平感染规模较小的航空公司,尤其是许多研究排除鼻咽癌污染不适用严格的标准。
一个主要问题是,大多数抗生素的研究不充分的展示优势,尤其是当他们与另一个而不是安慰剂比较一种抗生素(出于伦理方面的原因),因为近一半的患者自发恢复,和那些失败的比例这么做的原因除了持续的细菌感染17。荟萃分析比较抗生素试验进行登记的目的进行,单独给等效的结果。这些分析可以批评,因为结果分析通常不原试验的主要终端。但是,它们表明,当大量的病人中,可能会有不同抗生素对住院等重要标准要求和总体死亡率21。的另一种方式改善的机会区分抗生素是使用其他参数除了年底复苏治疗(通常更原始的决定缺乏需求进一步抗生素治疗)来判断抗生素疗效。几点建议如。复苏的速度,与健康有关的生活质量调查问卷和时间到下感染恶化22,23。例如,比较新的喹诺酮抗生素gemifloxacin克拉霉素,证实上述结果与莫西沙星即。喹诺酮的细菌学上的优势,但没有区别在临床治愈率的治疗。然而,病人gemifloxacin组明显(p < 0.05)长时间,直到下一个感染恶化而克拉霉素24。这个结果表明,持续的细菌感染的病人服用克拉霉素不阻止恢复急性恶化,但导致发作之间的短。
最近的一些研究已经使用支气管镜检查技术来避免鼻咽咯血痰污染25- - - - - -27。受保护的标本刷(PSB)导管,介绍在支气管镜检查,用于样本下呼吸道分泌物,鼻咽污染的风险较低,自远端导管插入支气管镜时只是脱落的位置样本。这项技术是建立在肺炎患者没有收到抗生素,但在慢性阻塞性肺病中的应用,哪里有不整合的直接调查,已经不那么调查。其他调查人员使用灌洗在支气管镜检查调查下呼吸道感染,这种方法有一些优点,一个更大的区域是可以测量采样和炎症介质的流体,但缺点是,上呼吸道在插入thebronchoscope更可能的污染。这些研究已经证实结果使用痰文化(从老的研究综述8)和显示大量的细菌存在于支气管树大约一半四分之三的发作。不过,其他几个因素让它很难确定的比例加重细菌感染的主要原因:自然恢复是在宿主防御成功克服表面粘膜感染;可能会有不止一个恶化的原因如。病毒感染和细菌感染,如果它是一个次要的事件发生;和缺乏一种非侵入性技术,可靠地确定感染的存在和水平低的航空公司。病态的光谱范围在慢性阻塞性肺病和肺损伤的严重程度也存在复杂的抗生素的研究。例如,病毒感染可能加速恶化哮喘慢性阻塞性肺病的组件,以及继发性细菌感染。独自在这个场景中,抗生素可能根除感染,但无法处理增加气流阻塞,所以病人不会恢复。
慢性阻塞性肺疾病急性加重的细菌学
人们普遍认为,期间从痰液分离的细菌物种最常见的慢性阻塞性肺病急性加重nontypable流感嗜血杆菌,链球菌引起的肺炎和莫拉克斯氏菌属复活8,15,但是一些研究已经表明,这些物种可以隔离病人稳定时期,以及在加重28- - - - - -31日。一项研究确实发现细菌分离的频率的增加来自同一病人发作而稳定的时期32,但这还没有一个统一的发现。更大的细菌数量可能被孤立在恶化而稳定的阶段。在一项研究中痰革兰氏染色剂显示少于每油浸两种生物领域当患者稳定,但仅8·字段−1当时的恶化33。Monsoet al。25研究40慢性阻塞性肺病患者在一个稳定的阶段,他们的疾病,并发现积极公安局文化定义为≥103集落形成单位(cfu)·毫升−1四分之一的患者。流感嗜血杆菌和肺炎链球菌被检测到的主要物种。另一组的病人进行了研究在恶化。数量与积极的公安局文化∼50%的病人,虽然同一物种的,细菌数量更高。百分之二十四的患者有超过104细菌·毫升−1在恶化,相比之下,只有5%的稳定的患者。
最近的一些研究表明,革兰氏阴性物种,通常伴有支气管扩张患者,也孤立在慢性阻塞性肺病,有肺功能之间的相关性和细菌物种隔离。流感嗜血杆菌仍然是最常见的隔离在这些研究。在温和的气流梗阻患者,肺炎链球菌和其他革兰氏阳性球菌更频繁地是孤立的,然而铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌占大量的严重的气流梗阻患者隔离,但很少在温和的情况下34- - - - - -36。它可以推测:频繁的处方的抗生素严重气流梗阻患者推动向更耐药革兰氏阴性细菌殖民航空物种,但没有提出证据,是这种情况;,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)可能证明未知的支气管扩张的情况下铜绿假单胞菌感染被发现在一些慢性阻塞性肺病的情况下出现频繁的感染4。
Fagonet al。27研究严重急性加重患者的慢性阻塞性肺病导致hypercapnic呼吸衰竭、插管和机械通风。在24 h,之前任何抗生素,公安局样本取自最大的节段支气管分泌物。有细菌感染在一半的情况下,但物种发现更加多样化,包括在内铜绿假单胞菌和其他革兰氏阴性杆菌。h . 56是最常见的隔离在这个研究。除了发烧,在患者明显高于积极公安局文化,恶化的临床特征相似的患者和没有感染。两组结果措施也相似,尽管大多数患者负公安局文化并接受经验性抗生素。
大多数细菌感染支气管treealso形成鼻咽的共生的菌群的一部分例如流感嗜血杆菌,或者是机会致病菌如。铜绿假单胞菌。粘膜感染通常是肤浅的和大多数细菌驻留在腔分泌物,而比例坚持上皮表面,上皮损伤,特别是在地区和一些可能渗入粘膜2,37。所有在场的呼吸道病原体,作者研究了在体外,坚持热切的粘液和上皮损伤的区域(图1所示⇓)。粘液含有高分子量糖蛋白叫做O-glycoside-linked黏蛋白,碳水化合物侧链为细菌粘附提供丰富的受体2。在健康航空这有助于消除黏膜纤毛的自动扶梯上的细菌,但是在患病的航空公司产生过多粘液清除不良,在这些条件下,坚持粘液支持感染。因此,毫不奇怪,混合感染是常见的慢性阻塞性肺病,和一些研究38,39显示当前吸烟损害黏膜纤毛的清除是降低气道细菌殖民化(LABC)。
细菌在慢性阻塞性肺疾病发病机理
重复受伤从大气污染物或大剂量吸入烟草烟雾导致粘液分泌过多,纤毛细胞,杯状细胞的数量的增加,粘膜腺肥大。这些变化在气道的形态使其容易受到细菌感染。细菌产品损害剩余宿主防御和中性粒细胞炎症刺激之一。在粘膜内,主要有淋巴细胞CD8 + t细胞的表型,单核细胞和巨噬细胞。这些细胞的数量有一个重要的角色在释放介质编排慢性炎症的不同方面40,41。上皮cellsare也积极参与炎症过程,因为它们释放促炎介质包括细胞因子、花生四烯酸代谢物和一氧化氮(NO)42。中性粒细胞在较小程度上,嗜酸性粒细胞被吸引到气道腔宿主因素如白介素8 (IL),白三烯B4 (LTB4)和补体因子5 (C5a)和细菌趋药性的产品43- - - - - -46。中性粒细胞释放蛋白酶酶和活性氧在吞噬作用不完全中和,要么是因为他们被释放在靠近组织或足够的数量压倒antiproteinase和组织抗氧化防御系统。中性粒细胞产品上皮通透性增加,破坏上皮细胞和刺激粘液生产47- - - - - -50。中性粒细胞的涌入会生生不息,在他们的激活导致释放进一步引发andLTB4,当他们进入呼吸道可能化学引诱物降解结缔组织释放肽在他们自己的权利。中性粒细胞弹性蛋白酶激活C5,生成C5a,也可以激活上皮细胞释放更多的引发51,52。免疫复合物与其他细菌抗原刺激炎症过程加剧炎症反应15。因此,削弱的主机防御COPD气道慢性炎症,使它更容易受到细菌感染,炎症反应是持续的存在细菌的事件创建一个圆(图2所示⇓)。细菌感染中只有一个众多刺激引发炎症慢性阻塞性肺病和证据缺乏,增加炎症是由于细菌感染导致气流阻塞的进程。然而,当发生感染性急性加重,他们对病人的整体健康状态产生重大影响,这可能需要6周以上才能恢复和感染可导致严重的并发症,需要住院治疗1,4,6,15,53。
细菌性呼吸道病原体装备精良的任何弱点利用本地主机防御系统采用不同的机制来避免间隙的主机防御仍然存在。这些包括生产瘫痪的因素影响黏膜纤毛的清除纤毛击败和刺激粘液,酶分解局部免疫球蛋白,抗原异质性避免免疫监测、生物膜的增长,坚持上皮,上皮细胞内生存,形成一个个独立王国包围多糖凝胶2。COPD患者的血清和唾液含有丰富的抗原抗体的细菌感染。研究使用同源隔离新抗体反应流感嗜血杆菌在恶化54。然而,细菌可以经常坚持气道尽管抗体反应。一些可能会针对相关抗原的抗体,可能这些抗体阻止有效的调理素作用15。流感嗜血杆菌显示标记抗原异质性在其外膜蛋白质。这些变化涉及的潜在遗传机制积累基因点突变导致氨基酸的变化表面暴露的区域主要外膜蛋白,并转移菌株之间的脱氧核糖核酸(DNA)。有一个强大的选择压力有利于异质性,细菌可以避免识别宿主炎性反应55。脂多糖(LPS)主要外膜的醣脂类流感嗜血杆菌。流感嗜血杆菌表达一个有限合伙人分子缺乏长期重复多糖侧链Gramnegative典型的有限合伙人的细菌等大肠杆菌。因此,内毒素流感嗜血杆菌更准确地称为lipo-oligosaccharide(洛杉矶)。之间有显著结构异质性洛甚至在克隆菌株来自单一菌株。结构受环境因素和遗传机制,使细菌适应它的环境。洛杉矶组件类似低聚糖半个人类细胞表面,分子模仿,这可能成为另一个细菌的方式避免主机识别55。
有限合伙人是一个有效的促分泌素对多种炎症介质和免疫调节细胞因子从居民和肺部炎症细胞,包括肿瘤坏死factor-α(TNF-α)、前列腺素,白细胞三烯,白细胞介素,platelet-activating因素,不,超氧化物阴离子和过氧化氢41,42。的洛杉矶流感嗜血杆菌显著增加释放il - 6,引发和可溶性细胞粘附molecule-1 (sICAM-1)培养支气管上皮细胞56。有潜力的差异不同物种的有限合伙人引发炎症。例如,铜绿假单胞菌有限合伙人是比更有效大肠杆菌有限合伙人在刺激释放单核细胞趋化现象的活动从不同的肺癌细胞系57。其他细菌产品刺激引发从上皮细胞释放58。
一些呼吸道细菌毒素的机制破坏上皮细胞已被阐明。百日咳博德特氏菌气管细胞毒素(TCT),胞壁肽片段分泌细菌生长期间,被认为有助于呼吸道上皮的病理百日咳。一系列的优雅的抨击与高盛的实验59表明,TCT和有限合伙人触发il - 1的产生,进而导致细胞损伤刺激生产。目前作者表明,没有合酶抑制上皮损害的数量减少了铜绿假单胞菌呼吸道感染的组织器官培养,这表明机制阐明TCT可能常见的其他呼吸道病原体损伤上皮细胞60。因此,感兴趣的呼出没有升高在慢性阻塞性肺病加重病人的,和没有严重减少了静脉注射糖皮质激素,但几个月后,恢复正常病人临床稳定61年。
一个恶化的原因可能是多因素疾病。过敏性呼吸道液体,空气污染和产品的组件Grampositive和Gramnegative细菌可能上调粘蛋白的生产。胞内信号和基因调控机制调节这些影响被发现,和迄今为止似乎信号通路是截然不同的,虽然有一些常见的途径如。粘蛋白诱导Grampositive和Gramnegative细菌是酪氨酸激酶依赖62年。病毒感染与急性加重的大约三分之一63年。病毒感染损害黏膜纤毛的清除,造成损失和改变粘液纤毛细胞流变学64年,通过炎症介质如细胞分裂素、病毒感染导致上皮通透性增加,可能会加剧炎症过程65年。这些变化可能促进随后的细菌感染或增加ofbacteria已经殖民降低航空公司的数量。虽然病毒感染本身可能是自限性,继发性细菌感染可能会延长恶化。病毒也可以提高后续的细菌感染的炎症反应通过转录因子的激活66年。
细菌殖民化的支气管树在稳定的状态
支气管镜检查中的应用技术研究感染在慢性阻塞性肺病痰早些时候研究的结果证实,稳定病人经常携带下呼吸道细菌,和多个菌株可能存在相同的物种25,28- - - - - -31日,38,39,67年,68年。LABC可能代表一个平衡受损宿主防御能够限制数量的细菌,但不能消灭他们。LABC是一个动态的过程,所以菌株可能迷路之前进行时间变量,被他人所取代55。在这个阶段还不清楚是什么LABC是否影响气道的炎症或感染发作的频率。Monsoet al。25发作期间发现细菌学稳定状态是一样的。恶化可能发生在减少在接下来的宿主防御病毒感染或其他侮辱允许殖民应变增长数字。然而,其他人员建议收购新菌株,或改变抗原的菌株携带,使其逃避宿主防御,导致恶化31日。
Monsoet al。38和Zalacain等。39使用公安局调查LABC稳定的慢性阻塞性肺病患者的危险因素。的类型与稳定的慢性支气管炎患者在研究不可逆气流阻塞。百分之二十二的患者在前40%,后者研究LABC。Nontypable流感嗜血杆菌在这两项研究最常见的隔离。这两项研究发现,当前吸烟倾向于LABC。Monsoet al。38没有发现LABC与FEV吗1,而有一个与更严重的气流阻塞(FEV1< 50%)由Zalacainet al。39。后者研究包含更严重的气流梗阻患者,这可能解释这种差异。
LABC的存在并不能证实细菌感染的重要性在COPD的发病机制或其发作,因为LABC可能只是呼吸道疾病的严重程度的一个标志。这项研究由Fagonet al。27前所述,可以解释为表明细菌是乘客,而不是积极参与炎症过程。然而,最近的一项研究表明,有更高的中性粒细胞计数,并引发和TNF-α水平升高在支气管肺泡灌洗(BAL)进行稳定的慢性支气管炎患者比那些没有LABC由潜在的致病细菌69年。嗜中性粒细胞计数明显,与FEV负相关1在这项研究中。这个结果应该被其他研究证实,并且没有混淆因素,如目前的吸烟,它会为我们提供重要的证据表明LABC是气道炎症的刺激,通过推理将证实细菌感染的重要性在发作时细菌数量增加。
Monsoet al。38和Zalacain等。39公布的隔离细菌物种通过公安局,通常不被视为呼吸道病原体如。美国草绿色。的看法是什么病原物种可以改变,例如复活的多年不被视为一种病原体,目前还有辩论呢h . 5670年。很少有关于不同种类的倾向刺激炎症,甚至同一物种的不同菌株可能不同的能力引起炎症反应71年。因此,总支气管树中的细菌负荷可能是一个重要的参数,以及所涉及的物种72年。
有三个演讲在美国胸科学会LABC 2000年在多伦多。塞提et al。73年培养和测量炎症介质在35稳定的慢性阻塞性肺病患者的痰。有显著(p = 0.04)之间的关联LABC呼吸道病原体和痰引发TNF-α和中性粒细胞弹性蛋白酶,是独立于吸烟史和气流阻塞的严重性。在另一项研究中,同一组研究了70份痰液样本来自23个COPD患者以同样的方式74年。他们比较:1)稳定的慢性阻塞性肺病没有病原体在痰;2)慢性阻塞性肺病的恶化,但没有病原体培养;3)稳定的慢性阻塞性肺病的病原体痰;4)慢性阻塞性肺病的恶化和病原体培养。一般来说,对炎症的程度,结果排名4)> 3)> 2)= 1)。第三个研究了10个稳定的慢性阻塞性肺病患者慢性LABC nontypable流感嗜血杆菌相比九未感染,否则类似慢性阻塞性肺病患者75年。有一个持续的炎症过程的证据引起的慢性感染患者血浆蛋白渗出物成痰。这些研究都表明LABC慢性炎症刺激,迫切需要进一步研究,确定重要LABC COPD的发病机制。支气管镜检查技术更难以证明稳定的病人,尽管其局限性,仔细执行痰检查可以提供有用的信息。支气管镜检查在较小数量的病人可能结合成像研究和测量等炎症指标的呼出气体4,61年,76年。
抗生素耐药性和抗生素治疗下呼吸道感染
近年来,出现了戏剧性的常见呼吸道病原体对抗生素耐药性上升。美国在1987年之前,< 1%的肺炎双球菌证明高级耐青霉素77年。监测在1997年呼吸季节(秋季和冬季)表明,整体青霉素抗性达到了43.8%,16%的分离表现出中级和27.8%高级阻力78年。抗肺炎链球菌(扼要介绍)也可能有敏感性降低其他抗生素类包括大环内酯类、头孢菌素、四环素和trimethoprim-sulphamethoxazole78年。对大环内酯物抗生素产生抗药性,包括新特工克拉霉素和阿奇霉素,出现在高青霉素耐药性菌株的48%。耐药的危险因素肺炎链球菌包括使用抗生素之前,极端的年龄和住院治疗79年。在最近的两个大型监测研究80年,81年beta-lactamase生产33.4%的吧流感嗜血杆菌和95%的复活的。尽管大多数研究显示相当大的地理阻力的变化模式,在各领域的趋势是朝着增加对常用抗生素产生抗药性82年,83年。最近的注意力也被吸引到的敏感性下降肺炎链球菌氟喹诺酮类原料药,也许反映增加这类抗生素的使用84年。抗生素使用的频率在一个社区反映在抗生素耐药性的数量在一个特定的类85年,可能使用抗生素在畜牧业和农业是导致这个问题86年。
发表的令人惊讶的是,几乎没有证据表明抗生素耐药性的增加导致的人数比例增加临床治疗下呼吸道感染的失败。这可能会在慢性阻塞性肺病,鉴于前面描述的关于抗生素治疗的重要性,但即使是在社区获得性肺炎,有不确定性的关系是否存在,尤其是对青霉素治疗87年。原因可能是由于宿主防御的效率,可以克服感染,尽管抗生素治疗不佳。另外,特别是对住院病人静脉注射抗生素,抗生素的剂量使用在活的有机体内通常可以克服在体外阻力。缺乏数据不应该给人一种虚假的安全感,需要更多的研究,特别是对高层青霉素耐药性菌株,在脆弱的病人团体和社区感染低剂量使用。最近出版的,非常大的队列研究的患者bacteraemic肺炎球菌肺炎、增加死亡率显著相关与高级耐青霉素的意思是抑制浓度(MIC)≥4µg·毫升−188年。在另一项研究中,青霉素耐药性是一个独立的预测人口高的不良结局seroprevalence人类免疫缺陷病毒89年。细菌,因为滥交和快速生成时,总是会对抗生素产生抗药性,他们经常曝光。因此,需求将继续有新的抗生素来治疗严重下呼吸道感染。
各种抗生素类组合在一起的基础上他们的作用机制:肽聚糖合成的抑制剂如。beta-lactams;蛋白质合成抑制剂如。大环内酯类和四环素;核酸合成的抑制剂如。喹诺酮类;代理干涉膜功能如。阳离子肽和lipopeptides。最近推出一些新的抗生素等已达到临床发展的高级阶段。表1中总结这些抗生素⇓。慢性阻塞性肺病,最有用的代理可能会成为新的第三代喹诺酮酮内酯抗生素和。
新的第三代喹诺酮药物环丙沙星对Gramnegative病原体的抗菌活性相似,但对Grampositive优越的活动,非典型和厌氧生物。他们可能特别有用的治疗中扼要介绍,自从青霉素耐喹诺酮敏感性和不影响,目前,一个非常小的比例的肺炎双球菌有高架麦克风的莫西沙星和氟哌酸等新喹诺酮类84年。然而,这是一个担心,更广泛地使用这些代理的下呼吸道感染将不可避免地导致更多的阻力。这可能发生更快如果老喹诺酮类和边界麦克风对肺炎球菌的使用,因为他们花费更少。第三代喹诺酮药物的临床疗效登记试验在慢性阻塞性肺病在很大程度上已经证明了等价常用药物19,24。因此,它们的使用应该被限制在慢性阻塞性肺病患者更严重疾病的风险是谁感染耐药菌株(参见指南使用抗生素在慢性阻塞性肺疾病)。
几个新喹诺酮抗生素期间撤回他们的研究项目和四个实例发生发射后(或他们的使用受到严格限制):temafloxacin(溶血和严重multiorgan功能障碍),trovafloxacin(肝毒性),sparfloxacin(光毒性、心室tachy-arrhythmias)和grepafloxacin(心室tachy-arrhythmias)。Quinolone-induced心室tachy-arrhythmias最近收到了很多宣传90年。心电图仪的相关问题是延长QT间隔相关联的各种严重tachy-arrhythmias特别是带条de同构。这可能是一个类的效果,它被描述在临床前动物毒理学评估的喹诺酮类充分调查。其他药物与长QT综合征相关联,其中包括cisapride,那儿如。胺碘酮,抗组胺药如。terfenadine,抗如。氟西汀和其他抗生素如。大环内酯类。尽管巨大的风险暴露病人喹诺酮类、大环内酯类,这些代理已经很少与不良心血管事件有关。到目前为止,表1中提到的三个新的喹诺酮类⇓没有报道临床QT延长问题,尽管它会谨慎地继续监控使用的情况,因为他们是大量的重病患者相关的风险因素,并避免与其他药物延长QT间隔。
Ketolides 14名成员组成的半合成衍生物环大环内酯类。他们是活跃的抗多种抗菌素的青霉素/大环内酯物耐药肺炎双球菌,和有良好的活动对其他细菌物种参与下呼吸道感染包括流感嗜血杆菌,M.catarrhalis和非典型的物种。他们也可能保留与大环内酯物描述的消炎抗生素91年。
指导抗生素的使用在慢性阻塞性肺疾病
呼吸道感染是最常见的抗生素处方指示,占∼60%的所有脚本(洲际医疗统计数据(IMS)当前的数据库)。1992年,∼1200万处方有下呼吸道感染在英国,售价£4720万92年。在欧洲,> 80%的下呼吸道感染使用抗生素治疗93年。虽然慢性阻塞性肺病急性发作是很常见的,但各国的抗生素处方模式差别很大,并没有明确的理由抗生素的选择。制药行业还没有认识到,缓慢增加抗生素耐药性提供了一个有力的论据支持新的抗生素,积极反对株抗老剂。在过去的5年,抗生素处方的数量是恒定的,但新的抗生素,原本被认为是二线,现在更常用94年。为了控制抗生素耐药性的增加,保护当前的活动代理,抗生素,细菌的数量应该减少暴露。目前期望的患者时,他们将获得一种抗生素访问医生急性呼吸道症状,即使它们否则,症状相对较简单。减少抗生素消费的一种方式就是教育,许多下呼吸道感染患者解决自发,病毒是常见的和不应对抗生素,这咳嗽是一个正常的宿主防御发挥重要的作用95年。
学术团体有不同的指导他们建议什么抗生素和慢性阻塞性肺病。欧洲呼吸188bet官网地址学会96年和美国胸科学会97年有没太注意抗生素治疗的重要性在慢性阻塞性肺病的整体管理。美国准则国家抗生素不是感染,除非有证据证明价值。而令人惊讶的是,他们引用发烧,白细胞增多和胸部的变化作为感染的证据。发烧是不寻常的气道粘膜的细菌感染和病毒感染更常见92年对待,最下呼吸道感染的社区没有进一步调查。欧盟指导方针承认大多数抗生素治疗经验,并强调痰脓的重要性作为细菌感染的指标。两组的指导方针建议的知识应会影响当地的耐药模式选择的抗生素,但强调老廉价抗生素通常是有效的。
最近,欧洲呼吸学会发表了成人社区获得性188bet官网地址下呼吸道感染的管理指导方针98年,99年。他们强调最初的临床评价的主要目的是确定病人是否可以在家里或管理是否有证据表明潜在或直接的严重程度,或疾病会遵循一个复杂的过程需要入院治疗。这涉及到一个更严重的疾病的临床标准的评估和考虑风险因素为贫困的结果。这些指导方针和胸的英国社会One hundred.倚重Anthonisen的研究et al。17前面所述,建议应该使用抗生素,如果病人有两个或更多的:呼吸困难增加,痰量增加和脓痰的发展。再次他们建议当地的指导方针应该来源于敏感性数据,胸和英国社会One hundred.添加新抗生素的“品牌”是不合适的。欧洲呼吸188bet官网地址学会98年建议羟氨苄青霉素(500毫克或每日三次,每次1 g)作为一线,和列表选择要使用的频率beta-lactamase生产H.influenzae或抗肺炎链球菌证明它。不幸的是,目前尚不清楚这地方知识是多么广泛用于初级保健医生,也没有水平的阻力,导致抗生素政策的变化。
加拿大101年,亚太102年和拉丁美洲103年准则采取了不同的方法。他们都以类似的方式,分层患者根据可能的病原体和不良预后的危险因素。加拿大指南是第一个采用这种方法,虽然几年前被提出过104年。他们的计划总结在表2中⇓99年。概念是常见的这些指导方针是区分病人不需要抗生素治疗,抗生素治疗的病人表示,但它不太可能对经济复苏至关重要,最后第三组的治疗不足将导致发病率和死亡率增加。指导方针包括急性支气管炎,因为他们认识到,在这种情况下很多抗生素处方不当。
有广泛共识指南的几个关键问题。可能有不同的病原体在急性支气管炎,慢性阻塞性肺病轻度到中度和严重的慢性阻塞性肺病。急性支气管炎主要是自限性的病毒性疾病和抗生素不应使用。如果症状持续,其他条件,如支气管代答首先应该考虑和哮喘,但可能细菌病原体衣原体肺炎,肺炎支原体和肺炎链球菌是最合适的,所以大环内脂类抗菌素。轻度到中度慢性阻塞性肺病(FEV1pred) > 50%,病毒再感染是常见的,和流感嗜血杆菌,肺炎链球菌和复活的可能是细菌病原体。的Anthonisenet al。17采用欧洲呼吸协会标准188bet官网地址98年胸和英国社会One hundred.似乎合理的基于证据的指南,很容易适用于决定哪些患者需要一种抗生素。在大多数地区,抗生素耐药性的三个主要物种的水平不足以推荐老抗生素制剂如。羟氨苄青霉素或强力霉素,在这种低风险组。红霉素并不认为合适,因为可怜的活动流感嗜血杆菌。痰培养和其他调查应该留给那些抗菌素治疗失败的病人。
准则不同的建议,他们患有严重的慢性阻塞性肺病(FEV1< 50% pred)和患者条件与贫穷相关的结果。这些条件已经回顾了其他地方,包括心肺疾病、缺氧、高碳酸血症,长期和疾病严重程度,粘液分泌过多,发作频繁,要求口服皮质类固醇治疗4,99年,105年,106年。目前美国、欧洲和英国指南不推荐任何抗生素政策的变化,而其它三组推荐一线经验治疗的抗生素活性对耐药菌株如生产beta-lactamase酶,在某些病人也收到了频繁的疗程的抗生素或慢性支气管脓革兰氏阴性杆菌。前细菌将由喹诺酮co-amoxyclavulanate,其中包含beta-lactamase抑制剂,口服一些第二代和第三代头孢菌素和抗生素阿奇霉素azalide;而后者只会由环丙沙星的风险铜绿假单胞菌34- - - - - -36。痰培养应该更容易表现在这一组。没有一个指导方针建议是否应该调整治疗的剂量或长度取决于疾病的严重程度,因为几乎没有发表的关于这个话题的信息。治疗严重的慢性阻塞性肺病患者危险因素的逻辑不同,是这些患者更有可能携带耐药病原体107年,如果处理不当的感染,他们更有可能(比轻度到中度COPD患者和无风险因素)的并发症或他们的呼吸状态如。呼吸衰竭、或共病如。充血性心脏衰竭。重要的是要强调这种方法识别的风险集团不同的抗生素疗法从来没有前瞻性研究或验证。
少量的研究比较不同种类的抗生素在风险患者团体。在退伍军人管理局诊所回顾性研究人口、慢性阻塞性肺病患者治疗主要是老“标准”抗生素。有14.7%的失败率在4周内,和超过一半的这些失败需要住院治疗。抗生素的选择并不影响结果108年。在未来的研究中,慢性支气管炎患者≥3治疗急性加重在过去的一年中,被随机分为名义接受环丙沙星或他们的医生(non-quinolone)选择抗生素,在每个恶化周岁期间观察94年。临床终端(天的疾病,住院治疗,时间下恶化),生活质量的措施和医疗成本的评估,两种治疗武器没有区别。然而,一个事后分析显示趋势有利于环丙沙星的临床结果,更高的生活质量,减少患者的总体成本的风险因素。最近发表的回顾性研究了224年60门诊病人发作。治疗分为一线(羟氨苄青霉素、四环素、红霉素、trimethoprim-sulphamethoxazole)、二线(头孢菌素)、线(amoxycillin-clavulanate、阿奇霉素、环丙沙星)。病人一线代理失败往往比那些收到线代理(19%与7%,p < 0.05)。此外,那些经常给一线人员住院超过给定线代理,以及恶化之间的时间大大延长,对于那些被线代理109年。
还需要进一步的研究来确定不同的细菌学的不同人群中慢性阻塞性肺疾病患者,需要选择不同的抗生素,这是否影响临床结果。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/5/995/F1.medium.gif)
Nontypable流感嗜血杆菌坚持粘液受损上皮(a)和(b)在一个器官培养模型。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/17/5/995/F2.medium.gif)
一个圆的事件受损气道防御使细菌感染。细菌的产品和慢性炎症导致的变化有利于持续感染的粘膜。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Hammerschlag先生。衣原体肺炎和肺。欧元和J2000;16:1001 - 1007。2号a: Ewig年代,谢弗H,托雷斯在社区获得性肺炎严重程度评估。欧元和J2000;16:1193 - 1201。3号霍沃斯:Nicod LP, Pache j, n .移植受者的真菌感染。欧元和J2001;17:133 - 140。4号韦伯:琼斯,多德我,正义与发展党。伯克不过:当前临床问题,环境争议和伦理困境。欧元和J2001;17:295 - 301。5号:车衣服上的破处,Seah G, Ustianowski。结核分枝杆菌:免疫学和免疫接种。欧元和J2001;537 - 557。6号:ioana M,费雷尔R, Angrill J,费雷尔,托雷斯在ventilator-assisted肺炎微生物调查。欧元和J2001;17:791 - 801。
- 收到了2000年9月21日。
- 接受2000年10月3日。
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