摘要
本研究的目的是评估人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒) - 影响该计划影响的人类免疫缺陷病毒(HIV)的IsoniaZid预防治疗(IPT)的国家指南的实施程度。
意大利的二十八种传染病医院单位参加了这个观察到的多方面,未来的队列队列研究。在该分析中包括许多作为门诊患者的艾滋病毒感染的受试者(n = 1,705)。
考虑的受试者,1,215个完成的纯化蛋白衍生物(PPD)筛选。独立相关的变量与提供和完成PPD筛查相关,包括具有获得的免疫缺乏综合征(艾滋病),高等教育水平和目前接受治疗。总体而言,103名科目被确定为IPT的候选人。在这些受试者中,五次有结核病,15人对IPT有禁忌症。四十个科目同意启动IPT,29人完成了全课程方案。IPT候选人在未开始或停止IPT的IPT候选人中结核病的发病率为每100人-YRS,而在完成IPT的受试者中没有观察到结核病的病例。
有几个因素可能限制对人类免疫缺陷病毒感染者实施异烟肼预防治疗方案。医生无法为高度免疫缺陷的患者提供纯化蛋白衍生物筛查,工作量较大的患者似乎对这项检测不太重视。患者中禁忌症较多且接受程度较低,进一步影响了异烟肼预防治疗的效果。
这项工作得到了部长della Sanità-Progetto AIDS和Fondi per la Ricerca Corrente degli IRCCS的财政支持。
同时感染人类免疫缺陷病毒(HIV)和结核分枝杆菌在发育活性结核病的风险非常高1.近期使用脱氧核糖核酸(DNA)指纹分析分离在不同群体中的分枝杆菌菌株的流行病学分析,表明≥50%的结核病病例,艾滋病毒感染者是由于潜在感染的重新激活2-4..这些中的大多数可以避免使用预防治疗(最近被一些“潜在感染的”治疗“)5..若干临床试验表明,异烟肼预防性治疗(IPT)可显著降低结核病阳性艾滋病毒感染者罹患活动性结核病的风险6.-10.,这种干预是由国家和国际机构推荐的11.-13..但是,有几个因素限制了其实施。这些包括卫生系统的操作问题,条件的患病率涉及预防治疗,以及医生和患者的预防计划的低接受程度14..
在意大利,1994年11月发布的国家指南建议IPT为所有受影响的人员15..1995年5月,建立了一项队列研究,以评估预防双重感染人数的国家指南的实施程度。本研究旨在评估影响计划在工业化国家的影响的因素,并自由获得医疗保健,并确定应该有针对进一步教育努力的地区。
对象和方法
学习设计和选择科目
这项多中心前瞻性观察研究旨在评估意大利关于艾滋病毒感染者结核菌素筛查和结核病预防治疗指南的实施情况15..这些指导方针在表1中⇓.
二十八种传染病单位,属于成熟的结核病和艾滋病毒感染研究网络(Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi E艾滋病或Gista)参与了该研究。这些单位位于意大利20个地区的13个,所有这些单位都在公立医院,其中8个是大学教学医院。所有这些临床中心都在艾滋病毒患者护理中经历过。在意大利,国家卫生服务法规规定,获得的免疫缺陷综合征(艾滋病)患者和接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者在指定的传染病单位上被关心16.这些单位报告了意大利通知的艾滋病案件总数的~40%(G. Rezza,Istituto Superiore diSanità,reparto艾滋病eants,意大利,个人沟通)。
纳入1995年5月1日至1996年4月30日在参与单位首次确诊的年龄≥18岁的HIV感染个体(住院患者和门诊患者),共纳入2160例受试者。在本次分析中,纳入了1705名首次就诊的门诊患者。每个参与中心都根据当地法规寻求伦理批准。
数据采集
在基线时,对每个登记受试者收集以下数据:年龄、性别、出生国家、居住地、首次艾滋病毒检测阳性日期、艾滋病毒传播类别、活动性结核病史、结核菌素皮肤试验史、最近密切接触感染性活动性结核病和IPT史。还记录了目前抗逆转录病毒药物使用、CD4+淋巴细胞计数和艾滋病毒临床状况的数据。
在注册后2个月内审查了对结核蛋白筛查的所有艾滋病毒感染受试者的医学图,以收集纯化的蛋白质衍生物(PPD)筛选,进行,表演和阅读。还审查了IPT候选人的图表,以验证是否进行测试以排除活性结核病,是否记录了任何其他禁忌症并收集结果。此外,IPT开始的日期,禁忌症的存在,或没有启动IPT的任何其他原因被记录。
在本研究中,所有后续数据都经过前瞻性记录。对于研究中包含的所有受试者,数据从临床图表中抽象了两次,以提供关于CD4 +淋巴细胞计数的最新文档,诊断活性结核病,抗细菌治疗,包括至少两种抗抗病毒治疗,抗逆转录病毒治疗以及日期对后续或死亡的损失。
每月审查接受IPT的受试者的临床图表。记录了自我报告的药丸数据,临床资料,天冬氨酸氨基转移酶(AST)的结果和IPT的完成日期或治疗日期和治疗停止的原因。
所有数据均采用标准化表格收集。所有的表格都在协调中心检查是否有逻辑错误。
结果变量和定义
该分析的主要结果是:在入学后2个月内提出和完成PPD筛查,以及在随访期间的活性结核病的新诊断。
结核病的情况被定义为临床症状和症状的存在,提示结核,通过孤立证实玉米菌菌在培养或临床和放射改善以响应抗亚伯氏菌病治疗。
艾滋病毒感染的临床状况根据1993年疾病控制和预防中心(CDC)系统进行分类17.艾滋病病例仅定义为满足CDC 1993艾滋病案例定义的临床标准的主题17.
统计分析
描述性统计学方法用于提供研究人群的一般性概况和启动和完成结核菌筛查和IPT的受试者的描述。
进行了单因素分析,以检查可能决定PPD筛查提供和完成差异的中心特征。比例比较采用卡方检验。
采用Logistic回归分析确定PPD筛选完成的决定因素。安装了两个不同的模型。在第一个模型中,结果变量是医生提供的PPD。在第二个模型中,结果变量是PPD皮肤试验的接受度和返回测试读数。所有在基线时收集的人口统计学和临床特征均输入两种模型。变量作为指标变量被纳入模型中。年龄18-29岁、30-34岁及≥35岁,受教育年限< 6,6 - 8,>8;CD4+细胞计数:≥500µL-1,499-200μl.-1和< 200µL-1;自第一次艾滋病毒阳性试验以来的时间是:⪕3个月和> 3个月之间的第一个艾滋病毒阳性测试和招生;和起源是:出生于意大利或外国出生。作为指示变量的两种模型也包括临床入学中心,并且使用逻辑可能性测试确定临床变量的关节意义。在所有分析中,P值为<0.05被认为是统计学上显着的。
为了计算结核病的发病率,受试者被患有基线检查的活性结核病或在入学后4周内开发结核病的人。还被排除在同一4周内失去随访的人,或者在同一4周期间启动抗细微细菌治疗的受试者。每个受试者的观察期开始于入学日期,并在以下最早的日期结束:结核病的诊断;出于任何原因,引发抗细微细菌治疗的过程,包括至少两个抗尿素病剂;在失去随访之前的最后一个记录的访问;或者在1998年1月1日 - 1998年6月30日的最后一次进行的后续访问,了解完成该研究的主题。根据IPT状态计算每100人观察的结核病的发病率。
使用泊松分布计算发病率的置信区间(CI)。采用标准统计软件进行统计分析。
结果
在考虑本研究的1,705名艾滋病毒感染的受试者中,1,211名(71.0%)是男性,意大利出生1,588名(93.1%),中位数为33 YRS(范围:18-75)。HIV感染的模式在超过一半的受试者(865,50.7%)中静脉内药物使用;性暴露占研究人口的42.6%,异性联系代表该组的66.4%。在注册之前,第一种艾滋病毒阳性试验是在14.4个月(范围0-178.5)中的中值。在基线时,CD4 +淋巴细胞计数在1,682(98.7%)受试者中进行。CD4 +淋巴细胞计数<200μL-1在527(30.9%)受试者中,200-499μL-1在690(40.5%),≥500μL-1在465名(27.3%)的科目中;177(10.5%)患有临床定义的艾滋病(1993年CDC类C)。在注册时,只有495(21.0%)个体正在接受抗逆转录病毒治疗。
纯化蛋白衍生物筛选
在1,705名招募科目中,31(1.8%)报告活性结核病的历史,三(0.2%),患有抗结核疗法的历史,六(0.4%)已经完成了IPT的全部过程,13岁(0.8%)在PPD皮肤测试筛选中未考虑具有先前阳性PPD试验的受试者。九百五十三个受试者(55.6%)在第一次艾滋病毒阳性试验后首次进行PPD皮肤试验> 3 YRS。
许多受试者(n = 1,652)有资格参加PPD筛选及其通过过程的每步的进展总结在图1中⇓.437例(26.5%)符合PPD筛查条件但未完成筛查的受试者中,187例(42.8%)因医务人员未提供检测而未进行检测,160例(36.6%)拒绝筛查,90例(20.6%)未返回阅读。1215名筛查对象中有81人(6.7%)PPD皮肤试验阳性。在基线CD4+淋巴细胞计数>199µL的人群中,PPD阳性受试者的比例显著升高-1(832人中73人,8.8%)相对377中的八个,2.1%;P <0.001)。
![图。1。-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/18/2/369/F1.medium.gif)
1,652个人免疫缺陷病毒(HIV)的结果 - 有资格获得纯化蛋白质衍生物(PPD)皮肤测试的培训。
纯化蛋白衍生物筛选相关特征
在参与中心之间提供PPD筛选的受试者的比例,范围为58.9-100%。28个中的28个中有28个,提供PPD筛查> 95%的注册受试者。提供PPD的中心的唯一特征是报名期间报告的艾滋病病例数(表2⇓).不同中心完成PPD筛查的受试者比例也存在差异,范围为50.0% - 100%,中位数为88%。没有发现中心类型与PPD筛查完成比例之间的关联(表2)⇓).为了鉴定与有效的PPD测试相关的患者特征,将1,630个潜在候选物的基线人口统计和PPD潜在候选者的临床变量进行进入逻辑回归模型。在该分析中,该分析也占中心之间的变化,艾滋病和目前正在进行的抗逆转录病毒治疗是与PPD产品独立相关的变量(表3⇓).类似的分析也被用于识别与PPD测试完成相关的患者特征。这项分析包括1445名接受这项测试的有PPD适应症的受试者。同时接受抗逆转录病毒治疗和较高的教育水平与PPD筛查的接受和完成独立相关。在这两种逻辑回归模型中,中心之间的差异具有统计学意义(p<0.001)(表3)⇓).
筛查结核病和禁忌症对异烟肼
图2总结了IPT候选受试者在每一步手术中的进展情况⇓.总的来说,103名受试者被确定为IPT候选者(1705名受试者中的6.0%):81人基线时PPD阳性,13人有结核菌素皮肤试验阳性史,9人与感染性结核病患者密切接触。在这103名受试者中,10名(9.7%)未进行筛查以排除活动性肺结核和IPT的其他禁忌症。在93名受试者中,5人有活动性肺结核,15人有禁忌症(3人有严重的慢性肝病,10人AST血清水平升高,2名女性怀孕)。在73例无IPT禁忌症的候选者中(83.0%),2例因慢性酒精中毒而未给予IPT, 5例因感染乙型或丙型肝炎病毒而未给予IPT。因此,66名患者接受了IPT治疗,其中40人(60.6%)同意开始治疗。
![图2.-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/18/2/369/F2.medium.gif)
筛选对异烟肼预防治疗(IPT)的禁忌症,对IPT的103名人免疫缺陷病毒(HIV)的候选人中的IPT和完成IPT。IPT的候选者包括81个纯化的蛋白质衍生物(PPD) - 阳性受试者,13个受试者的PPD阳性的记录历史,以及与感染性结核(TB)患者的九个PPD-负密闭接触。
随访和结核病发病率
11个科目(40名受试者的27.5%)在第六个月之前停止了IPT,在两种不良反应(两种情况下神经病变,两种情况下增加了两种),并通过自己的决定增加了七个)。IPT最终完成了29人:最初考虑本研究的1,705名艾滋病毒感染受试者的1.7%,以及62.5%的启动IPT。基于自我报告,10个受试者(34.5%)被认为是符合规定的预防方案100%的符合要求。
在1419名随访期为>4周的受试者中,在2522人年的观察中,有10名患者(0.7%)被诊断为肺结核,总发病率为0.4 (95% CI 0.19-0.73) / 100人年。在未开始或停止预防性治疗的IPT候选者中,结核病发病率为6.1 / 100人/年(95% CI 1.97-14.15),而在非IPT候选者中,发病率为0.2 / 100人/年(95% CI 0.07-0.49)。在29名完成IPT的受试者中,在IPT后37.3人年的观察中没有观察到结核病病例(发病率的95%置信区间,上限:6.26 / 100人年)。
讨论
目前的一项研究突出了许多陷阱,使IPT指南的实施复杂化为异常受感染者。在本研究中包含的超过四分之一的受试者指出,表明了结核蛋白筛查,未能完成。医生更有可能为服用抗逆转录病毒治疗的患者提供PPD筛查,并在入学时患有艾滋病毒感染的较低阶段的患者。约有15%的IPT候选人对Isoniazid的禁忌症,并且没有禁忌症的〜10%没有被监督医生提供IPT。此外,55%的候选人被拒绝或决定在完成之前停止。最后,IPT候选人的结核病发病率未开始或未完全预防治疗非常高,而在完成IPT的人中没有检测到任何病例。
以前关于在高危人群中实施IPT规划的研究也报告说,未能完成结核菌素筛查的比例很高18-23.特别是,美国纽约州纽约州纽约市的艾滋病毒感染患者群体中进行的回顾性研究表明,医生未能向结核菌素筛查提交40%的潜在候选者24.然而,这项研究并没有区分那些没有接受PPD测试的受试者和那些拒绝测试或没有回来阅读的受试者。目前的研究发现,医生未能提供PPD皮肤测试平均占总受试者人数的40%,而这一比例在各中心之间差别很大。最近有人提出,在hiv感染患者的现场护理经验可能是医生遵守推荐的结核菌素皮肤试验程序的最佳预测指标25.相反,作者观察到,在那些报告艾滋病病例较多的中心,提供PPD皮肤测试的比例较低,而在绝大多数艾滋病毒感染者中,通常进行常规测试,如CD4+细胞计数。对这种明显差异的一种可能的解释是,在专门从事艾滋病护理的中心工作的医生中,那些病人负担较高的医生不太注意其他重要的建议,如PPD皮肤试验。
对接受抗逆转录病毒治疗的患者提供PPD筛选,以及艾滋病毒感染较低阶段的患者。这些调查结果可能反映了医生对向艾滋病毒感染的人提供PPD测试的态度更频繁地参加中心,在艾滋病毒感染的先进阶段进行故意避免皮肤测试,当测试可能是负面的高度免疫普鲁丝26.
在主要由静脉注射吸毒者组成的艾滋病毒感染者中,本研究观察到的异烟肼禁忌症的比例非常高,主要是由于慢性肝炎。乙型或丙型肝炎病毒合并感染的高流行率经常导致慢性肝炎和肝硬化27那28.此外,一些候选者被排除在IPT之外,尽管他们没有确定异烟肼的禁忌症。即使没有肝损害的证据,乙型或丙型肝炎病毒阳性的血清学证据也在很大程度上证明了这一点。这一发现可能反映出医生高估了异烟肼相关性致命肝炎的风险,尽管在密切监测且无禁忌症的患者中这种风险极低29.
hiv感染者不愿意完成PPD筛查和预防性治疗是进一步阻碍指南全面实施的因素。在1960年代中期执行的市中心人口IPT方案中也发现了类似的问题18.在本研究中,PPD皮肤试验未完成的决定因素是教育水平低和没有伴随抗逆转录病毒治疗。这些结果可能反映了在临床中心接受治疗的艾滋病毒感染者的态度:较高的教育水平和抗逆转录病毒治疗的接受程度导致对接受治疗有更好的了解和更严肃的态度30.那31.此外,在本研究中观察到的PPD筛查的非成功比例的中心的显着变化表明,医疗保健提供者的咨询质量也可能影响接受本程序32.
最后,第一次艾滋病毒阳性检测与PPD程序之间的时间间隔较长,进一步削弱了IPT方案确定艾滋病毒感染者潜伏结核病感染的能力,这导致大量与艾滋病毒相关的免疫抑制导致结核素检测假阴性26.
难以实施IPT指南以防止艾滋病病毒感染者的结核病的主要结果显然是一种不利用这一成熟工具的患者的高比例。观察到IPT候选人的结核病的高发病率与IPT,相反,在完成IPT的人中没有活性结核病,证实了其在减少艾滋病毒感染者之间结核病风险的至关重要作用6.-10..
需要指出的是本研究的主要局限性。首先,这项研究不是在意大利护理艾滋病毒感染患者的临床中心的随机样本上进行的。而是在属于一个既定的业务和流行病学研究网络的中心进行的。然而,在研究期间,参与这项研究的中心占意大利报告的艾滋病病例总数的40%。第二,与意大利大多数艾滋病毒感染者一样,本研究中很大比例的受试者是静脉注射吸毒者。这可能会限制所提出的调查结果适用于其他工业化国家。特别是,在静脉注射毒品使用者比例较低的人群中,预计因合并感染肝炎病毒而出现IPT禁忌症的频率较低。然而,药物使用并不是皮肤试验依从性差的决定因素。第三,本研究仅考虑首次就诊前2个月内进行的PPD试验,这可能导致了对筛查真实完成率的低估。然而,随访数据显示,除了那些在入组后的头2个月筛选的患者外,没有证据表明IPT开始。 Finally, physicians working in participating centres were not unaware that a study on implementation of IPT guidelines was being conducted, and this may have influenced their attitude toward the screening and treatment procedures.
本研究的结果清楚地表明了干预措施,旨在改善人类免疫缺陷病毒感染者中异喹氏素预防治疗的国家指南的实施。首先,即使对于人类免疫缺陷病毒护理中经历的人,医疗保健提供者的教育和培训计划也应该成为优先事项。这些方案应提高对异药预防治疗在异常感染者中的疗效的认识,强调早期纯化的蛋白质衍生物筛查的重要性,并适当地解决了医生对致命异黄症相关肝炎的担忧。其次,需要针对改善人类免疫缺陷病毒感染者在人类免疫缺陷病毒的患者中的干预措施,如前所述24.最后,为了最大限度地依赖于高风险人类免疫缺陷病毒感染者的异烟体预防治疗,是必要的新方法。最近公布的美国指南推荐基于利福平和吡嗪酰胺的短程方案可能是改善患者依从性的有效手段5..
致谢
作者感谢P. Pezzotti提供了宝贵的统计建议,感谢R. Mancini提供了技术支持
Gruppo Italiano di Studio Tubercolosi E艾滋病(GISTA)和参与机构的成员.萨萨里(Sassari),《SS。Annunziata, C. Cancellieril (Forlì,“GB Morgagni”),S. Carbonara(巴里,“Policlinico”),A. Cingolani(罗马,“Policlinico Gemelli”),M. De Gennaro(卢卡,“Campo di Marte”),I. Errante(米兰,尼瓜尔达),S. Giomi (Grosseto,“Civile”),M. Libanore(费拉里,“Arcispedale S. Anna”),G. Liuzzi(那不勒斯,“II Policlinico”),S. Lo Caputo(佛罗伦萨,“S。玛丽亚·安特拉(Maria Antella)、e·曼齐略(E. Manzillo (Napoli,“卡图格诺”)、a·马提利(Brescia,“Spedali Civili”)、g·梅尼亨(都灵,“Amedeo di Savoia”)、m·b·帕斯奇(佩鲁贾,“Policlinico”)、G. Pellizzer(维琴察,“S。T. Quirino(米兰“萨科”),G. Raineri(库尼奥,“S。R. Russo(卡塔尼亚,《阿斯科利-托马塞利》),B. Salassa(都灵,《萨沃亚之爱》),D. Santoro(科莫,《萨沃亚之爱》)。安娜(Anna), E. Savalli(比萨,Cisanello), P.G. Scotton(特雷维索,Ca' Foncello), A. Traverso(奥斯塔,USL 1)。
- 已收到2000年10月9日。
- 公认2001年3月14日。
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