文摘gydF4y2Ba
隐fibrosing牙槽炎(CFA)的特征是肺招聘增加外周血中性粒细胞(pbn)白介素8 (IL)介质和其他的趋化作用。本研究调查是否在CFA, PBN运动性反应是会被引发和成长相关癌基因(Gro) -α,证明在其他中性粒细胞炎症疾病,PBN的运动性反应是否引发和Gro-α可以废除使用中性白细胞受体的选择性拮抗剂引发和Gro-αCXCR2。gydF4y2Ba
pbn接受形状变化的百分比(% SC),自发地在应对引发和Gro-α,患者测定CFA (n = 10)和控制(n = 10),和CXCR2拮抗剂SB272844研究的影响。等离子体引发的水平,和Gro-α测量使用酶联免疫吸附试验(ELISA)。gydF4y2Ba
如果% SC的pbn Gro-α的效力和引发生产中性粒细胞极化是CFA的大比控制;剂量产生最大效应(EC的50%gydF4y2Ba50gydF4y2Ba)引发对CFA是3.6±0.7海里gydF4y2Ba与gydF4y2Ba6.3±1.0 nM控制;p < 0.05。SB272844抑制Gro-α诱导而不是引发诱导中性粒细胞形状变化(平衡常数(KgydF4y2BaDgydF4y2Ba)123±18海里)。Gro-α增加CFA患者的血浆浓度。pbn自发激活并接受更大的运动性反应引发和Gro-α足协。gydF4y2Ba
Interleukin-8和成长相关oncogene-α,循环在substimulatory数量不明原因引起的fibrosing牙槽炎,可能'外周血中性粒细胞活性反应,从而增加肺的迁移能力。选择性CXCR2拮抗剂可能有助于阻止Gro-α-induced启动反应而保护中性粒细胞功能由CXCR1 interleukin-8替代中性白细胞受体。gydF4y2Ba
- 不明原因引起的fibrosing牙槽炎gydF4y2Ba
- CXCR2拮抗剂gydF4y2Ba
- 与生长有关的oncogene-αgydF4y2Ba
- 中性粒细胞的形状变化gydF4y2Ba
- SB272844gydF4y2Ba
不明原因引起的fibrosing牙槽炎(CFA)是一种慢性间质性肺疾病涉及炎症和纤维化的组件。疾病以中性粒细胞为主的炎症组件和肺泡巨噬细胞。而通常很少有炎症细胞的居民在健康个体的支气管肺泡树,中性粒细胞代表10 - 20%的炎症细胞在支气管肺泡灌洗液(BALF)特许金融分析师gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。大量中性粒细胞趋化现象的介质被血液和BALF中演示了CFA的患者,包括白介素8 (IL)gydF4y2Ba3gydF4y2Ba白三烯受体(LT) BgydF4y2Ba4gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,粒细胞集落刺激因子(g - csf)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。它们与肺损伤的发病机制gydF4y2Ba6gydF4y2Ba和改造,要么虽然增强中性粒细胞招募从肺血管床和随后oxidant-induced细胞毒性gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,或者在引发的情况下,gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba血管生成的额外的监管机制gydF4y2Ba8gydF4y2Ba一个关键组成部分纤维化反应。在中性粒细胞炎性疾病的另一个模型,克罗恩病,外周血中性粒细胞(pbn)演示增加血液中的极化gydF4y2Ba9gydF4y2Ba引发反应和增加的趋化作用。在CFA,然而,到目前为止只有间接证据的外周血炎性细胞启动,所提供的一项研究证明增加超氧化物阴离子生产在CFA的血液gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。因此本研究调查是否嗜中性粒细胞极化,最初的细胞骨架重排迁移细胞和嗜中性粒细胞趋化作用的关键特点,增加对嗜中性粒细胞趋化因子引发和成长相关癌基因在CFA (Gro-α)。gydF4y2Ba
引发和其他科学家趋化因子家族的成员,为中性粒细胞趋化现象的,信号通过一个家庭的七个跨膜域g蛋白耦合趋化因子受体。的特定受体CXCR2 Gro-α,而引发结合亲和力CXCR1和CXCR2相等。挡住了中性粒细胞趋化信号通过CXCR1和CXCR2使用选择性受体拮抗剂是一个潜在的治疗策略neutrophil-driven CFA等疾病。CXCR2拮抗剂(SB225002)了gydF4y2Ba11gydF4y2Ba并可能有治疗作用阻止血液中的中性粒细胞活化和迁移到肺部而部分保存嗜中性粒细胞的功能。因此本研究调查的影响的模拟这个对手,SB272844,引发和Gro-α-induced中性粒细胞(SC)形状变化,以确定是否将是有用的在控制中性粒细胞迁移。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
主题招聘gydF4y2Ba
所有的病人在研究中有一个定义的CFA的临床诊断胸英国社会(BTS)国家研究gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。BTS他们必须满足三个条件:“与两国的双边间隙胸部射线阴影基底吸气发出爆裂声和肺功能参数兼容CFA——这是一种限制和/或气体转移缺陷”gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。胸部radiographical表象必要列入研究外围双边网状,reticulonodular阴影或蜂窝状外观。高分辨率计算机断层扫描(HRCT)研究并不是一个严格的标准。然而,在所有情况下,它执行10(8),它证实了双边、外围,胸膜下网状阴影有限或没有毛玻璃阴影。组织学诊断没有必要列入研究只有少数病人诊断为CFA在英国有一个开放肺活检gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。按照BTS建议,那些定义结缔组织疾病,外在的证据过敏性肺泡炎,结节病,尘肺病,或支气管扩张被排除在外。没有一个病人研究当时接受免疫抑制治疗的研究或在前6个月。一秒钟用力呼气容积(FEVgydF4y2Ba1gydF4y2Ba)、用力肺活量(FVC)、肺(一氧化碳扩散能力gydF4y2BaTgydF4y2BaL,有限公司gydF4y2Ba)、一氧化碳传递系数(gydF4y2BaKgydF4y2Ba有限公司gydF4y2Ba),肺容积测量在每个病人的血液样本。在员工的健康年龄和sex-matched志愿者招募作为对照组。对照组没有肺部疾病史。三个10个人CFA组和两个对照组的吸烟者。通知书面同意从患者获得和控制,研究批准,大学医院伦理委员会国家卫生服务的信任。gydF4y2Ba
实验室方法gydF4y2Ba
50毫升静脉血是来自每个人使用无菌nonpyrogenic 19-gauge蝴蝶针和立即用于提取纯化样品不连续Percoll-gradient离心的中性粒细胞gydF4y2Ba13gydF4y2Ba。血浆样本保留细胞因子估算。gydF4y2Ba
不连续Percoll-gradient离心gydF4y2Ba
股票Percoll(100%的好成绩,Sigma-Aldrich,普尔,英国)准备9:1的比例在0.9%的盐水。50毫升的血混合着4毫升的3%柠檬酸钠抗凝并立即离心机420×gydF4y2BaggydF4y2Ba在室温下为20分钟。富含血小板血浆层被和6毫升6%右旋糖酐加入剩下的内容。体积是50毫升0.9%生理盐水和解决方案被允许站为红细胞沉降发生30分钟。leukocyte-rich等离子体在420×然后吸气和离心机gydF4y2BaggydF4y2Ba6分钟,2 - 3毫升的颗粒resuspended血小板血浆(PPP)差,准备早些时候通过离心法血浆样本为1200×gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟。51%和42%的解决方案Percoll刚做好,白细胞Percoll梯度溶液然后覆盖在42%,这是覆盖在聚苯乙烯管51%解决方案。样品是离心机立即在275×gydF4y2BaggydF4y2Ba11分钟。单核细胞的细胞从等离子体之间的界面和吸气42% Percoll层和嗜中性粒细胞群细胞吸气从Percoll 42%和51%之间的界面层。嗜中性粒细胞的解决方案是水洗的购买力平价的50:50的解决方案和汉克斯(Gibco生活技术,佩斯利、苏格兰、英国)没有钙和镁。通过台盼蓝排斥细胞生存能力评估。每个嗜中性粒细胞悬挂的cytospin下滑了。幻灯片和甲醇固定,沾May-Grunwald染色,光学显微镜检查,放大×400,计算每个制剂的纯度。电池解决方案获得的高纯度,96%的中性粒细胞(95%置信区间93.2 - -98.6%)。gydF4y2Ba
中性粒细胞刺激与受体激动剂gydF4y2Ba
500年µL样本2×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba中性粒细胞·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Baresuspended汉克斯没有钙或镁,是孵化在37°C水浴20分钟。同等体积的2.5%戊二醛的比例添加修复细胞和经历了自发的SC在每个样本计算描述的方法。搭配中性粒细胞与一系列浓度的悬浮液是孵化引发(Peprotech、伦敦、英国)或Gro-α(Peprotech) 20分钟在37°C,然后固定在同样的方式。同时搭配中性粒细胞悬浮液与一系列浓度preincubated CXCR2的拮抗剂,SB272844gydF4y2Ba11gydF4y2Ba,或其车辆控制,0.1%二甲亚砜(DMSO), 5分钟,其次是增加10 nM引发或10 nM Gro-α和孵化20分钟。固定为5分钟后,细胞被旋转300×gydF4y2BaggydF4y2Ba5分钟在无菌3毫升聚苯乙烯管,洗在PBS磷酸盐(PBS)和resuspended形状变化的评估。供体不足中性粒细胞在哪里完成列出的所有实验,获得实验测量中性粒细胞SC Gro-α(有或没有SB272844)省略。由于中性粒细胞是固定的,样品可以存储供以后评估。gydF4y2Ba
中性粒细胞的形状改变评价gydF4y2Ba
两种方法被用来评估和比较百分比自发和IL-8-induced中性粒细胞SC;微观得分(% scm)和流式细胞术(% SCFC)。两种评估方法之间的相关性中性粒细胞SC决心使用线性回归比较自发% scmgydF4y2Ba与gydF4y2Ba% 20捐助者SCFC的中性粒细胞和% scmgydF4y2Ba与gydF4y2Ba% SCFC后引发的一系列浓度的10位病人和六个控制(微观得分并不是用于四个控制)。皮尔逊相关系数的计算,有优秀的这两种方法之间的相关性,rgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.98,p < 0.0001)。因此,存储固定中性粒细胞悬浮液在所有情况下都没有通过流式细胞术分析。流式细胞术只是用来评估自发的中性粒细胞SC和中性粒细胞SC应对引发20主题研究。微观评分被用来评估中性粒细胞SC Gro-α,CXCR2拮抗剂SB272844和响应。简要描述的两个方法。gydF4y2Ba
微观得分gydF4y2Ba
的微观评分方法的一个变体Hatson和盾牌gydF4y2Ba14gydF4y2Ba是使用。固定细胞被安装在一个纽鲍尔血球计。细胞被归类为圆形或极化×125放大传输照明下,计算样本>每次200个细胞。极化细胞到细胞总数的比例被表示为一个百分比SC % scm。gydF4y2Ba
流式细胞术gydF4y2Ba
流仪方法所描述的科尔gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba第二种方法是使用。一个FACScan流式细胞分析仪是用于分析和广角分散,使用参数的线性放大。对于每一个样本,列表模式与随后的离线分析数据从5000年事件存储使用windmdi 2.8版(美国斯克里普斯研究所,CA)。浇注后中性粒细胞的上边界向前散射没有SC的中性粒细胞被设定为3 sd高于均值线性通道数量,确定使用如果细胞的单峰分布。刺激细胞的比例显示向前散射比如果被表示为一个细胞总数的百分比(%通过流式细胞术SC: % SCFC)。gydF4y2Ba
血浆细胞因子浓度gydF4y2Ba
血浆样品获得在中性粒细胞分离过程是储存在−80°C到随后的细胞因子浓度分析。购买力平价是通过离心法血浆样本为1200×gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟Gro-α以来Gro-α测量浓度存在于血小板在血小板激活和释放gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。在重复样本分析浓度的肿瘤坏死因子(TNF) -α,引发并使用商用Gro-αQuantikine夹心酶联免疫吸附测定(elisa)(英国研发系统,阿宾顿)。根据生产的敏感性分析是4.4,10和10个pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,分别。gydF4y2Ba
分析gydF4y2Ba
乙状结肠剂量反应曲线绘制% SCFC对日志引发集中了每个捐赠者和剂量产生最大效应(EC的50%gydF4y2Ba50gydF4y2Ba)计算每个配对的% SCFC来引发嗜中性粒细胞。未配对t被用来比较意味着电子商务gydF4y2Ba50gydF4y2Ba值% SCFC引发病人的控制,同样地,自发% SCFC。细胞因子的血浆浓度比较使用Mann-Whitney紫外线测试非参数数据。% SCFC之间的相关性和等离子Gro-α,引发水平决定使用线性回归,计算皮尔逊相关系数。平衡离解常数(KgydF4y2BaDgydF4y2Ba)SB272844计算在个别实验通过抑制曲线方程gydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba
(一个gydF4y2BafgydF4y2Ba)是固定的受体激动剂浓度,FgydF4y2BaEC50gydF4y2Ba受体激动剂浓度生产50%的响应产生的固定受体激动剂浓度,和FgydF4y2BaIC50gydF4y2Ba拮抗物的浓度,减少了固定最大响应了50%。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
志愿者的特点gydF4y2Ba
十CFA和10个健康对照组患者进行了研究。两组的平均年龄分别为66.8和53.3,分别。所有患者有临床证据的CFA和肺功能损伤与CFA(表1一致gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。的意思是gydF4y2BaTgydF4y2BaL,有限公司gydF4y2Ba和gydF4y2BaKgydF4y2Ba有限公司gydF4y2Ba52±5%和76±7%的预测,分别。肺容积显示限制模式平均肺活量(TLC),剩余容积(RV)和功能余气量(FRC) 76±5%, 55±7%,分别和72±5%的预测。所有患者8例患者胸片记录双边网状的透明和HRCT确认双边、外围、胸膜下网状阴影,符合足协和只有一个毛玻璃阴影。gydF4y2Ba
肺功能在患者(n = 10) crytogenic fibrosing牙槽炎gydF4y2Ba
中性粒细胞形状变化的基准利率gydF4y2Ba
基准利率的自发的嗜中性粒细胞SC患者更高gydF4y2Ba与gydF4y2Ba对照组:% SCFC为7.12±1.3%gydF4y2Ba与gydF4y2Ba3.7±0.8% (p < 0.05)和% scm是5.7±0.9%gydF4y2Ba与gydF4y2Ba2.5±0.4% (p < 0.01)。gydF4y2Ba
interleukin-8中性粒细胞形状变化的影响gydF4y2Ba
有剂量依赖性增加%舱壁的pbn引发患者和健康对照组CFA(图1所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。CFA组显著降低意味着电子商务gydF4y2Ba50gydF4y2Ba为% SCFC引发比对照组(3.6±0.7海里gydF4y2Ba与gydF4y2Ba6.3±1.0 nM, p < 0.05;图1gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。欧共体gydF4y2Ba50gydF4y2BaCFA的值也低于控制(3.9±0.6海里gydF4y2Ba与gydF4y2Ba11.8±0.8 nM,由微观评价得分时p < 0.05)。引发的最大响应是相似的两组(87±2.5gydF4y2Ba与gydF4y2Ba81±2.7%,p > 0.05)。gydF4y2Ba
形状变化百分比来衡量流式细胞术(% SCFC)与一系列浓度的刺激后白介素(IL) 8日在不明原因引起的fibrosing牙槽炎(CFA)患者(○)和控制(▪)。数据意味着±sem。gydF4y2Ba
有好的评价的两种方法之间的相关性中性粒细胞SC (% scmgydF4y2Ba与gydF4y2Ba% SCFC) rgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.98,p < 0.0001(图。2gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。后一种方法只是用来评估中性粒细胞SC引发反应。gydF4y2Ba
![图2. -gydF4y2Ba](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/18/3/522/F2.medium.gif)
微观形变测量的百分比计分法(% scm)与一系列刺激后的浓度与生长有关的癌基因(Gro-α)在不明原因引起的fibrosing牙槽炎(CFA)患者(○)和控制(▪)。数据意味着±sem。gydF4y2Ba
与生长有关的oncogene-α对中性粒细胞形状变化的影响gydF4y2Ba
有剂量依赖性增加中性粒细胞% scm的Gro-α(ECgydF4y2Ba50gydF4y2Ba4.6±0.6 nM,图2所示gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba)。10 nM Gro-α中性粒细胞的偏振效应从CFA (n = 5)患者和健康对照组(n = 7)(36.9%显著不同gydF4y2Ba与gydF4y2Ba21.4%,p < 0.05)。然而,电子商务gydF4y2Ba50gydF4y2Ba剂量反应曲线的值没有显著差异。gydF4y2Ba
SB272844对interleukin-8和成长相关oncogene-α介导的中性粒细胞形状改变gydF4y2Ba
全身的Gro-α(10 nM)中性粒细胞SC可能被CXCR2拮抗剂SB272844剂量依赖性的方式:抑制浓度为50% (ICgydF4y2Ba50gydF4y2Ba)值分别为31.6±3.9 nM和237±131和平衡常数(KgydF4y2BaDgydF4y2Ba)值分别为1.2±0.2×10gydF4y2Ba−7gydF4y2Ba和2.6±1×10gydF4y2Ba−7gydF4y2Ba分别在病人和对照组(图3所示gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba),gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba在预期范围相对有效的选择性CXCR2拮抗剂。SB272844未能抑制中性粒细胞SC引发浓度范围预期引起的反应选择性竞争对手(ICgydF4y2Ba50gydF4y2Ba值> 1µM)。gydF4y2Ba
![图3. -gydF4y2Ba](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/18/3/522/F3.medium.gif)
微观形变测量的百分比计分法(% scm)与10 nM孵化后与生长有关的癌基因的存在与否(Gro-α)的浓度范围的CXCR2拮抗剂SB272844,外周血中性粒细胞。一)控制(n = 5)和b)不明原因引起的fibrosing牙槽炎(CFA)患者(n = 5)。数据意味着±sem。gydF4y2Ba
细胞因子浓度gydF4y2Ba
TNF-α的血浆浓度低于检测水平的测定(4.4 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)在八10控制和八个病人。等离子体引发的浓度范围从夫人pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba在病人组和从察觉到18 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba控制(中值:16.1 pa·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba与gydF4y2Ba12.0 pa·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba分别;p = 0.07)。Gro-αPPP所有样本中检测到患者一系列63.5 pg·-1089毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba和7 10个控制样本区间为34.3 -218 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(中位数93.5 pa·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba与gydF4y2Ba54.6 pa·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba分别;p < 0.05, Mann-Whitney紫外线测试;图4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
血浆白介素8 (IL)和成长相关癌基因(Gro-α)浓度控制和不明原因引起的fibrosing牙槽炎(CFA)的病人。中间引发浓度16.1 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(范围夫人pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba12.0 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(范围undetectable-18 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),平均Gro-α浓度93.5 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(范围-1089 - 63.5 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)gydF4y2Ba与gydF4y2Ba54.6 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(无法觉察的范围- 218 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba),分别在CFA和控制。平均线所示。*:p < 0.05。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
本研究提供的证据表明,嗜中性粒细胞极化,最初的细胞骨架重排迁移细胞和嗜中性粒细胞趋化作用的关键特点,增加自发和应对中性粒细胞趋化因子引发Gro-α,足协。是猜测的“启动”PBN引发反应是一个潜在的机制,增强肺中性粒细胞招募可能发生在这种疾病在接触引发或Gro-α肺血管床或血液。这样的中性粒细胞启动可能是先决条件增强中性粒细胞趋化性CFA的肺部发炎,并可能在一定程度上解释引发水平之间的正相关报道和比例的BAL中性粒细胞中观察到这种情况gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。最后,循环水平升高的嗜中性粒细胞趋化蛋白Gro-α首次证明了在等离子体在CFA和推测这可能发挥作用在启动肺中性粒细胞趋化现象的反应。gydF4y2Ba
CFA在肺部的炎症组件是由中性粒细胞和肺泡巨噬细胞和中性粒细胞占10 - 20%的CFA BALF中炎症细胞存在gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。在中性牙槽炎动物模型,PBN封存在肺毛细血管床加边池中增加,中性粒细胞从这个池进入肺肺泡gydF4y2Ba18gydF4y2Ba。CFA的动物模型,bleomycin-induced肺损伤、放射性标记pbn可以检测到肺长达三周gydF4y2Ba19gydF4y2Ba。最好的作者的知识,只有在人类中性粒细胞通过肺部的一项研究在CFA,中gydF4y2Ba111年gydF4y2BaIndium-labelled中性粒细胞被注射到血液中,监测期间运动进入肺部gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。本研究报告增加保留时间的标记细胞在肺部CFA控制相比,和增加恢复贴上中性粒细胞从远端航空BAL的24 h。后者发现与疾病活动和死亡率相关。这些研究提供的证据表明,CFA的肺中性粒细胞数量增加是由于增加循环外周血中性粒细胞的保留。目前作者选择研究PBN SC CFA的原因。首先,之前有间接的证据外周血炎性细胞在CFA“启动”,通过增加超氧化物阴离子生产的血液gydF4y2Ba10gydF4y2Ba。中性粒细胞是最丰富的细胞来源的氧化剂是假定观测到氧化剂失衡CFA pbn可能来自激活。其次,在另一个中性模型的炎性疾病,炎症性肠病(IBD), pbn展示应对引发极化增加,增加的趋化作用gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba。然而,目前还没有信息在CFA pbn的趋化现象的反应。中性粒细胞SC是一个中性粒细胞激活运动和趋化性已被证明与较好使用Boyden室gydF4y2Ba14gydF4y2Ba等方法,但优势不测量胶绑定趋化现象的相互作用和运动表面梯度(钎性)。第三,pbn很容易访问不使用侵入性的程序。只能推测,任何中性粒细胞激活在pbn加边池中会更加明显的中性粒细胞在肺,是那些中性粒细胞方便。已经表明,pbn CFA的反应引发Gro-α,和现在推测,他们被暴露在“影射”循环细胞因子如Gro-α。中性粒细胞受启动暴露在substimulatory大量的促炎细胞因子的浓度gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba或gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。其中很多是生产CFA的肺部发炎gydF4y2Ba如。gydF4y2BaTNF-α,IL-1α、引发和血小板激活因子(PAF)参谋长,负责pbn“启动”gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba。TNF-α没有检测到当前病人或控制等离子体样品,但这并不排除的可能性接触TNF-α绑定到内皮细胞和单核细胞通过肺循环,不能测量。然而,这是第一次证明等离子体在CFA Gro-α浓度升高,在浓度不直接激活中性粒细胞趋化性,但对中性粒细胞“启动”足够高。gydF4y2Ba在体外gydF4y2BaGro-α质数的回应引发嗜中性粒细胞的趋化作用gydF4y2Ba21gydF4y2Ba和最优浓度pg·50毫升左右gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。所有患者进行了血浆Gro-α浓度> 50 pg·毫升gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba而只有5的控制。Gro-α水平没有直接关联的程度观察自然引发或Gro-α-induced中性粒细胞SC,但受试者的数量很小,可能相关性可能出现在一个更大的研究。这并不排除“启动”的中性粒细胞Gro-αSC的回应和明显的差异也可能是由于其他的贡献启动代理没有测量,如g - csf, LTBgydF4y2Ba4gydF4y2Ba或拥堵gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。AshitanigydF4y2Baet al。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba证明了g - csf中落下帷幕,但不是血CFA, LTBgydF4y2Ba4gydF4y2Ba和拥堵没有测量患者的血清CFA最好的作者的知识。基于这些数据所示的趋势,进一步研究更多的患者将被批准建立Gro-α是否在启动过程中扮演着重要的角色在CFA中性粒细胞迁移。另一种解释观察到的中性粒细胞高反应性引发和CFA Gro-α可能upregulation CXCR2的循环中性粒细胞。没有排除这种可能性,但它被认为是不太可能,g - csf是唯一已知细胞因子增加表面CXCR2的表情和一项研究未能发现g - csf在CFA在外周血循环gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。循环引发或Gro-α不太可能产生受体upregulation,因为他们都知道表达下调CXCR1中性粒细胞和2表达gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba23gydF4y2Ba。gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Bapbn的差别CXCR2对这些患者脓毒症发生在存在高10倍浓度的引发和双重Gro-α浓度高于CFA,和有关减少Gro-α趋化现象的反应gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,这是相反的,在目前的研究。在作者的观点,因此,它也不太可能CXCR2一直在下调pbn的患者进行了研究。引发关于CFA PBN高反应性的相关性,肯定是有证据表明,引发主要趋化蛋白与中性粒细胞积聚在CFA,然后激活和释放的介质可能导致肺损伤的发病机制gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。信使核糖核酸(mRNA)引发的表达是诱导肺泡巨噬细胞来自患者CFA和球与中性粒细胞数量有关gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。肺肺泡巨噬细胞(AMs)的响应性刺激似乎增加了暴露在CFA肺的炎症环境,与CFA和AMs来自个人,但不是其他纤维化肺结节病等疾病,就准备好了引发生产gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。引发浓度BALF中两项研究报道的CFA在一系列生产能力只有低水平的健康中性粒细胞的趋化作用gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,0.24±0.1海里gydF4y2Ba25gydF4y2Ba和0.09±0.01海里gydF4y2Ba6gydF4y2Ba。然而,引发的水平并与中性粒细胞数量在这些研究落下帷幕。在目前的试验研究中,CFA pbn没有经历明显较高的SC在回应subnanomolar引发的浓度。然而,在应对高10倍BALF引发的浓度(∼2海里)证明了汽车gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,CFA pbn的SC可能产生∼40%高于pbn的控制gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba。CFA的因素控制在肺中性粒细胞负载显然是复杂的,像其他趋化蛋白除了引发扮演一个角色在吸引中性粒细胞,中性粒细胞负荷是决定不仅由中性粒细胞迁移还嗜中性粒细胞。Gro-α显然不如引发生产中性粒细胞SC、有力,因为它没有在CFA测量之前,在肺部或血液,在这种疾病并不清楚它的作用。然而,1.7±0.4 ng·毫升的浓度gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(0.2±0.05海里)已被证明在ARDS BALF中,三次高于BALF引发集中在同一病人gydF4y2Ba27gydF4y2Ba,阻止Gro-α可以显著降低ARDS BALF的中性粒细胞趋化现象的活动,表明在中性粒细胞迁移Gro-α疾病的作用。Gro-α也可能导致监管的中性粒细胞数量肺中性粒细胞凋亡的推迟gydF4y2Ba28gydF4y2Ba,从而延长中性粒细胞在thelung寿命。血清浓度引发本研究相比,相对较低gydF4y2Ba6gydF4y2Ba研究,表明目前的患者中,排除那些治疗急性恶化或恶化的疾病,可能有一个相对温和的炎性疾病组件。然而,没有后者可用的直接措施,如BALF中性粒细胞计数,对这些病人。HRCT数据可用八10个病人,其中只有一个演示了毛玻璃阴影。肺功能表现出温和的减值准备gydF4y2BaTgydF4y2BaL,有限公司gydF4y2Ba和房车(表1gydF4y2Ba⇑gydF4y2Ba),符合这些病人有轻微的疾病。IL-8-induced趋化作用是否由CXCR1 CXCR2一直是讨论的主题,是很重要的,如果要开发新开发的CXCR2拮抗剂治疗目的,阻止中性粒细胞迁移在疾病状态。抗体阻断趋化反应的研究表明,大多数是由CXCR1gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba。然而,白色gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba建议IL-8-mediated嗜中性粒细胞趋化性gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba主要由CXCR2介导。gydF4y2Ba
目前的数据表明,引发可以克服CXCR2的封锁SB272844继续诱导中性粒细胞SC,可能通过激活CXCR1。众所周知,SB27284是CXCR2的选择性,因为它会抑制Gro-α(选择性CXCR2受体激动剂)全身的嗜中性粒细胞SC KgydF4y2BadgydF4y2BaCFA的123海里。相比之下,引发介导SC不是被SB272844 CXCR2的浓度可能选择性,这反应,因此,可能由CXCR1和CXCR2。这种冗余的趋化因子受体家族的描述。受体的治疗影响冗余是引发受体必须阻止废除最有效的中性粒细胞趋化现象的刺激,引发,目前没有好的CXCR1拮抗剂可以这样做。尽管Gro-α不如引发强大的中性粒细胞化学引诱物gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba循环中,等离子体在相对较高的数量在CFA和可能主要应对引发嗜中性粒细胞的趋化作用。因此,选择性CXCR2拮抗剂可能是治疗有用的阻止pbn的启动,因此减少中性粒细胞激活的程度和迁移到肺部。然而,基于目前的研究,没有足够的证据表明Gro-α独家代理参与“启动”pbn足协。而选择性CXCR2封锁的一个优势是部分保持中性粒细胞功能,因为其他中性粒细胞反应,如呼吸破裂gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba和胞外分泌gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba可以最大限度引发CXCR1刺激,从而减少非特异性免疫抑制效果,看来,阻断引发受体都将是一个更有效的方法。gydF4y2Ba
总之,这项研究表明,外周血中性粒细胞分离患者不明原因引起的fibrosing增加牙槽炎表现出自发的形状变化,并准备接受更大gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba趋化因子引发和Gro-α极化反应。Substimulatory interleukin-8浓度和成长相关oncogene-α出现在患者的血浆crypotogenic fibrosing牙槽炎,与生长有关的oncogene-α相对更高的金额crypotogenic fibrosing牙槽炎比健康对照组。而中性粒细胞招募到肺部的一个主要驱动是肺的高度趋化现象的活动环境本身,对嗜中性粒细胞趋化作用协同效应可能导致当这样循环“影射”中性粒细胞暴露在他们的关键活性活化剂浓度更高的肺。虽然双重方法interleukin-8受体封锁是必要废除interleukin-8-induced嗜中性粒细胞趋化作用,另一种方法,将保持正常中性粒细胞功能的某些方面,但可能抵消与生长有关的oncogene-α-induced待发状态的循环中性粒细胞crypotogenic fibrosing牙槽炎可以采用选择性CXCR2封锁。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者感谢t . Torphy史克必成(美国的普鲁士国王),CXCR2的拮抗剂SB272844的礼物。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2000年6月26日。gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba5月4日,2001年。gydF4y2Ba
- ©人日报》有限公司gydF4y2Ba
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