文摘
Sulphasalazine处方在增加。肺毒性和血液恶液质是罕见的副作用。无数案例报告已经发表在暗示sulphasalazine肺毒性。作者在文献搜寻sulphasalazine诱导肺毒性和50例病例讨论确定。
所有病例报告发表/字母指sulphasalazine和肺毒性进行了研究。搜索词“sulphasalazine”和“柳氮磺胺吡啶”结合的“肺”,“肺病”、“肺炎”和“胸膜炎”利用Medline和PubMed数据库。
sulphasalazine-induced肺部疾病的典型表现是新的开始呼吸困难,胸部x线摄影的浸润。常见的症状是咳嗽和发烧。嗜酸性粒细胞爆裂声听诊和外围在一半的情况下被发现。吐痰,过敏史、皮疹、胸痛和减肥是不一致的结果。肺部病理学是变量,最常见的与外周嗜酸性粒细胞和嗜酸性肺炎间质炎症有或没有纤维化。致命的报告是罕见的。大多数患者是由皮质类固醇药物戒断40%的规定。
总之,sulphasalazine肺病应该区别于间质性肺病由于潜在的主要疾病。尽管sulphasalazine处方的增加,肺毒性还是很少见的。大多数疑似sulphasalazine-induced肺病患者在数周内改善停药和糖皮质激素是有争议的。
Sulphasalazine已经使用全球自1940年的首次规定时,溃疡性结肠炎。它的使用在炎症性肠病(IBD)的管理与更新的可用性下降包含aminosalicylates nonsulphur。相反,它的使用作为一个疾病修饰antirheumatoid药物在治疗类风湿性关节炎(DMARD)是众所周知的1处方的风湿病专家,其模式是早些时候与联合疗法的发展和改变处方DMARD的病程2,3。总体处方sulphasalazine正在增加。从统计部门提供的信息1 e的卫生部显示,1980 - 1990年的十年间有430万sulphasalazine 6.52亿平板电脑开处方。在过去十年与6.98亿年到1998年有460万个处方片剂处方。
Sulphasalazine高达五分之一的患者临床上重要的副作用,但这些大多是恶心、呕吐、皮疹、关节痛、发热和肝脏功能障碍。更严重的副作用包括肺毒性和血液恶液质。早期的不利影响的案例报告发表在1960年的4和知识肺不利的影响并不新鲜5- - - - - -7。无数案例报告已经发表在过去30年sulphasalazine卷进肺毒性。目前作者文献搜索和识别48报告可能的sulphasalazine-induced肺毒性(50例)。大多数的这些报告提供令人信服的证据,sulphasalazine肺不良反应有牵连。
本文评论的总体研究这些案例报告包括致命的结果的概要文件。简要讨论肺部疾病与炎症性肠病和英国fatal-toxicity崩溃报告提供了从医学控制机构获得sulphasalazine过去36年。最后,研究的结论对管理sulphasalazine诱导肺毒性和安全性的sulphasalazine相对于其处方进行了讨论。
材料和方法
研究对象
回顾案例研究报告1972 - 1999年发表的所有病人参与是他们将sulphasalazine,曾开发了一种可能的药物不良反应。
方法
所有病例报告发表/字母指sulphasalazine和肺毒性数据库Medline和PubMed被确定。搜索词“sulphasalazine”和“柳氮磺胺吡啶”结合的“肺”,“肺病”、“肺炎”和“胸膜炎”。信息50例(48)报道,17岁女性,33岁男性,在文献中被发现在1972 - 1999之间8- - - - - -54。
一个案例55未找到数据库是本研究过程中发现,包括在内。另一个可能的案例中描述的一封信56不包括因为没有细节。案件的人口统计人口,底层的诊断疾病,sulphasalazine规定的剂量,期间接触药物,展示功能,实验室调查、放射性和histocytopathology发现和管理和最终结果的可能不良事件被指出。
结果
人口统计资料
患者的平均年龄为48.3岁(范围12 - 88)和溃疡性结肠炎sulphasalazine曾是最常见的基本条件规定(36例,72%)。三个病人有克罗恩氏病,一个病人有不明IBD,六名病人有风湿性关节炎,两个血清反应阴性的关节炎,一个Sjorgrens综合症和一个病人sulphasalazine规定了非特异性肠道症状(表1⇓)。两个病人曾记录了阿司匹林敏感19,35的情况下磺胺敏感性20.。
Sulphasalazine剂量
每日剂量的sulphasalazine范围从1 - 8 g(平均3 g)(表1所示⇑)。9名患者接受并发皮质类固醇,其中大部分是减少课程末当他们的肺毒性症状开始。接触sulphasalazine的平均持续时间为17.8个月和0.5 -120个月(范围情况再次接触,一个初始治疗后12个月和7个月的休息,造成肺部症状在几天内17未被包括在内)。在一份报告中详细说明两种情况17,一个是并发甲氨蝶呤。在另一份报告病人并发布洛芬48。两个甲氨蝶呤57,58和布洛芬59- - - - - -61年已经与肺病。
症状和体征
的主要临床症状是呼吸困难,出现在40例(80%),在35例(70%)和咳嗽发烧32例(64%)。不太常见的症状是减肥,在11例,10例胸痛。的三合会呼吸困难、咳嗽和发烧有21的50例(42%)。皮疹在4例评论16,27,36,37。之一,这些病人发展最初的皮疹和接受脱敏药物只在再次接触随后开发一个肺炎36。皮肤色素沉着也指出在一个案例中49。临床症状包括陶瓷器皿/劈拍声/罗音胸部听诊的26例(52%)(表2⇓)。
实验室调查
记录外围的嗜酸性粒细胞发生在26例(52%)和432·毫米之间的范围不同3-7500·毫米3(平均1995毫米3)(表1⇑)。
缺氧对血气分析中提到27的30报告(90%),包括三个报告,血气分析药物后重新执行19,26,35。三个案例报告正常的气体29日,41,51其余情况下缺氧并没有提到。一些元素进行肺功能测试在29例,而在其余21例肺功能不评估或被提起过。19例29(66%)记录了一个严格的赤字和7(24%)、阻塞性肺功能测试赤字,2例显示限制性和阻塞性图片15,18(表1和2⇑⇑)。在一个案例中阻塞性肺功能进行重新35在另一个案件中肺功能显示,减少扩散能力与正常肺活量和用力呼气量49。在报道3例肺功能正常21,29日,38。
放射学
胸片异常在所有情况下绝大多数显示肺浸润(46例或92%)。其中一个还揭示了一个水气胸17。有报道称细网状阴影的一个案例14,崩溃/合并在另一个案例31日,间隙增加标记,在一个案例中支气管扩张45在另一个案例和结节性间质标记46。
高分辨率ct胸部扫描(HRCT)表现只有5例8,23,49,51,52表现出典型的浸润和磨砂玻璃的透明。在这些情况下顺序描述如下。在第一种情况下HRCT模式是主要肺泡和磨砂玻璃的透明与空气支气管征,但没有肺结节。在第二种情况下HRCT显示多个双边外围楔状浸润的结节显示中央空化。第三例HRCT显示片状毛玻璃跟踪主要在中间和上部叶。第四,HRCT显示间隙的透明上肺胸膜增厚。最后在过去的情况下,HRCT显示广泛的双边肺上叶渗透以磨砂玻璃领域的外观。
Histocytopathology
40%的患者再次行肺活检(n = 20)。十个病人接受开放肺活检,九个病人接受transbronchial活检和一个病人videothoracoscopic肺活检。
支气管肺泡灌洗(BAL)进行了11个患者(22%)5展示嗜酸性粒细胞增加从23% - -69%不等16,24,27,30.,43。在这些情况下也有淋巴细胞的增加27。在剩余的情况下,球被报道与淋巴细胞升高异常在三个从31%增加-43%,但没有嗜酸性粒细胞22,23,54。在一个案例中有所增加,中性粒细胞48。在另一个案件中没有提到细胞微分41。只在一个情况下的表现是球报告为正常51。
最后的组织学诊断不同的文献中。常见的组织学的主题是间质性肺炎/炎症之一。Fibrosing牙槽炎诊断在四种情况下,在另一个四个活检评论了关于组织学纤维化。在11例诊断为嗜酸性肺炎/肺炎或肺嗜酸性粒细胞和10例肺活检没有执行。此外,还有过敏性肺炎的临床诊断或sulphasalazine肺炎/牙槽炎7例。更少的具体条款,如肺病sulphasalazine肺部疾病和肺的过敏反应也被进一步的临床诊断6例(表3所示⇓)。肉芽肿被认为在四种情况下,但应该注意的是,其中一个病人同时共存的肺结核43。
其他不常见的组织学诊断包括闭塞性细支气管炎、细支气管炎组织闭塞的肺炎和脱皮的间质性肺炎(下降)。浸在空域间质炎症和巨噬细胞的组织学特征,是一种反应肺组织各种各样的代理和不觉得一个特定的疾病。fibrosing肺泡炎和嗜酸性肺炎有关下降以及它们之间的组织病理学分化可能是困难的62年。进一步讨论关于各种组织间质性肺疾病的术语和特性超出了本文的范围。
重新/脱敏或挑衅测试进行了13例11,13,18,19,21,26,28- - - - - -30.,35,37,51,55稍后讨论。
讨论
这些报告的紧急和一致的主题与sulphasalazine相关肺部疾病,患者面对新的开始呼吸困难,胸片异常。大多数的胸片显示浸润。其他常见的症状是咳嗽和发烧。呼吸困难的症状三、咳嗽和发烧有不到一半的病例。一半的病人有爆裂声胸部听诊和超过一半有一个外围嗜酸性粒细胞。不一致的研究结果痰生产、过敏史、相关皮疹,胸痛和减肥。肺部病理学是变量,最常见的与外周嗜酸性粒细胞和嗜酸性肺炎间质炎症有或没有纤维化。
是什么sulphasalazine会导致潜在的副作用吗?
Sulphasalazine是5氨基水杨酸应承担的化合物(5列车ASA),直到加入了偶氮键。直到组件的载体是5列车ASA结肠。偶氮键被肠道微生物分解和5 ASA发挥其抗炎作用而硫一半是慢慢吸收,由尿排出。直到被认为是负责大部分的过敏反应发生,尽管水杨酸成分也可能与阿司匹林以来报道与嗜酸性肺炎63年最近,肺部水肿64年。因此,它是可能的,是两大阿司匹林敏感易感病人sulphasalazine aminosalicylate这项研究的组成部分19- - - - - -35。然而,药物的组件有牵连的还不知道,也不引起肺毒性的机制。建议这两个组件可能支持负责不同的不良反应在同一病人sulphasalazine然后,后来重新,sulphpyridine26。进一步证明,直到罪魁祸首是支持的病例报告描述牙槽炎在女性规定的磺胺甲氧嗪瘢痕类天疱疮。病人呼吸困难和咳嗽,但没有嗜酸性粒细胞外围后6个月。胸片显示reticulonodular阴影。病人的症状解决类固醇治疗后6个月和戒烟的药物65年。此外,还有其他案例报告,病人后来更新5 aminosalicylates应承担的管理没有进一步的肺部症状,mesalazine在一个案例中28和olsalazine在另一个30.。相反,一个案例发表报道mesalazine与肺炎66年。
是什么药物戒断的证据一旦诊断怀疑吗?
药物戒断的证据就可以显示诊断疑似症状的快速解决在大多数情况下,以及在三种情况下,药物没有撤回,两名患者死亡10,33。病人恢复了可逆肺疾病的临床诊断和嗜酸性粒细胞与sulphasalazine有关44。应该注意的是,在这种情况下,药物没有撤回和临床解决症状,病人被间歇性暴露sulphasalazine 3年进一步段2年连续治疗前症状的发展。作者认为sulphasalazine作为一个可能的原因,但觉得不太可能在曝光前的长时间间隔。这种情况下可能是肺嗜酸性粒细胞与IBD相关的一个例子。
与sulphasalazine重新的证据是什么?
快速解决在大多数发表的情况下在停药后症状指向一个延迟过敏机制。它可以认为与sulphasalazine重新建立因果关系的唯一途径,但重新有实际的和伦理的影响,在只有一个的13例重新或挑衅测试进行脱敏认为是成功的21。在一个案例中,重新与sulphasalazine其次是后来重新直到组件26都是积极的挑战。有文档的肺容积减少,第二剂sulphasalazine后转移因子。然而,一个更明显的临床反应发生,直到挑战与患者激增发烧后30分钟剂量和展示与动脉低氧通气能力明显下降。另一个例子描述只使用sulphasalazine直到组件的一个挑战30.。3天后病人抱怨进行性呼吸困难,咳嗽和皮疹。这个病人后来与olsalazine成功治疗克罗恩病。
挑衅测试可以产生严重副作用的患者数量的挑战和许多医生现在不愿意执行他们的观点。同样地,脱敏sulphasalazine并不合适,除非有例外情况,因为有很多替代5必经aminosalicylates IBD的市场管理以及替代DMARDs用于类风湿性关节炎的管理。
处方类固醇的证据是什么?
尽管大多数患者通过药物戒断,不到一半(40%)皮质类固醇激素/额外规定。一个病人只规定Transilast(肥大细胞稳定剂)21,一个病人处方用药46和另一个青霉胺14除了糖皮质激素。两个病人继续维护糖皮质激素在1月内其中一个死亡10和其他改进的天数49。的肺病患者糖皮质激素对管理规定,16(80%)有所改善,在13个(65%)肺部症状解决了2个月。在其他三个病人,解决症状发生,两个在6个月和未知的时间一分之一。一个病人给予糖皮质激素没有改善和三个最终死于肺病尽管糖皮质激素。
对比这剩下的病人不是规定的糖皮质激素,26(96%)提高,18个或67%症状改善了2个月,6例(22%)有提高了6个月,两人在一个未知的时间段,改善和死亡。在致命的情况下,糖皮质激素是停止是因为一个可能的诊断充血性心脏衰竭33。
可以看出,糖皮质激素影响的证据的结果疑似sulphasalazine患者肺毒性不强。
什么其他条件可能模仿sulphasalazine肺病?
sulphasalazine肺损伤的识别很重要,但应该注意的是,虽然不常见,炎症性肠病以及类风湿性关节炎可以通过肺部病理复杂,通常的形式呈现进步的弥漫性间质性肺炎。肺病患者的克罗恩病包括急性牙槽炎、肉芽肿性间质性肺炎、间质纤维化67年,68年在溃疡性结肠炎患者,支气管炎或支气管扩张69年- - - - - -71年。炎症性肠病和炎症性肺部疾病之间的关系不是很好理解和肺部炎症性肠病的表现仍被认为是罕见的。1968年,伊森博格et al。72年认为肺血管炎溃疡性结肠炎是一个少见的并发症。1971年,罗杰斯et al。73年研究了1400 IBD患者,发现94例肺的诊断。然而,只有6例原因不明,可能由于肺部疾病与炎症性肠病有关。进一步的案例报告之后74年,75年一起出版的一系列IBD相关的肺部疾病。卡夫et al。76年报告6例病人发展严重,原因不明,慢性支气管肺的疾病的慢性支气管炎或支气管扩张,13岁来自非特异性结肠炎性疾病的发作。他们发现一个初始的肺部和肠道疾病症状严重程度之间的相关性,除了两个患者总proctocolectomy后公开的肺病。Butlandet al。77年报告7例和3例proctocolectomy在一年内发展迅速进步的支气管扩张。两种情况下开发与结肠炎的恶化进一步两例温和,有限的结肠炎远期肺部疾病的开始。在一篇评论文章中,加缪et al。78年指出,呼吸道参与和IBD的33例,23日没有药物治疗。在28日的情况下,呼吸道疾病发病的肠道疾病postcolectomy八的情况下。肺部疾病的参与的模式主要包括气道炎症和多样的间质性肺病闭塞性细支气管炎肺炎和肺嗜酸性粒细胞浸润和组织。多数的报告病例肺部疾病相关的炎症性肠病(76%)皮质类固醇的好处78年。
进一步,最近的案例系列报道七IBD大呼吸道疾病患者,他们的呼吸道症状发作后肠道症状平均12年79年。有趣的是,三个结肠切除术后病人开发他们的肺部症状。肺部症状的出现或持久性尽管结肠切除术不同寻常,因为extra-colonic IBD的表现通常改善手术后。IBD相关肺部疾病的发病机制尚不清楚,但有一种理论认为,循环炎症介质释放的炎症肠影响肺部80年。然而,这一理论并不在这些情况下,结肠切除术后肺部症状出现。
关于死亡的报道sulphalsalazine-induced肺部病理学,期间出现症状和死亡时间之间的两个案例45,46促使作者正确地考虑潜在疾病的可能性是死亡的原因,而不是药物。此外,无论是病人的肺部疾病的改善,尽管停止sulphasalazine和皮质类固醇治疗,在一个案例中,尽管结肠切除术45。
相应地,柏丽33说病人是典型的病人一直以来sulphasalazine很多年了。同样,在这种情况下被认为是诊断。
最后,尽管IBD相关肺部疾病的临床表现被认为是罕见的,也许该协会是越来越普遍。1980年,逃避et al。81年36 IBD患者对照组相比,发现有明显降低的扩散能力为一氧化碳在病人组肺。然而,没有明显减少的患者相比,病人服用sulphasalazine不是这种药物。这表明它是潜在的疾病,而不是药物,占减少扩散能力。稍后的研究报告在三分之一的IBD患者肺功能异常,尽管只有一些变量似乎与疾病活动和吸烟者都包括在队列中82年。
最后,看来,尽管每年sulphasalazine处方数量的增加,肺毒性的主要致命的毒性仍然少见,sulphasalazine血液学的(表5⇓)。致命病例报告是罕见的和描述的五个死亡病例在这项研究中,所有可能患有溃疡性结肠炎和两个死于基础肺疾病而不是药物反应。众所周知,炎症性肠病或类风湿性关节炎患者可以开发各种炎症性肺部并发症。Sulphasalazine肺病应该区别于间质性肺病由于潜在的主要疾病,尽管这可能并不容易。在大多数疑似sulphasalazine-induced患者肺部疾病,肺部症状会在几周内完全解决在撤军的药物。需要类固醇治疗疑似sulphasalazine诱发肺病患者仍然是有争议的。最终决定需要类固醇治疗应根据每个案件的严重性,底层肺的诊断和临床进展。
附录
作者建议管理疑似sulphasalazine患者肺都列在这里。1)Suphasalazine治疗应该立即停止在任何病人在他肺部症状(呼吸困难的症状三、咳嗽和发烧将发生在∼50%的病例)胸片异常(最常见的发现将肺浸润)。2)调查应包括动脉血气分析,可能由于缺氧,肺功能测试。肺功能异常将在大多数患者中,有严格的模式比一个更常见的阻塞性模式虽然两种类型的模式特性。全血细胞计数将显示一个外围嗜酸性粒细胞在大约一半的情况下。3)如果出现诊断怀疑肺嗜酸细胞增多症的预后好。的临床征象fibrosing牙槽炎,最终预后显得更穷。4)虽然肺活检进行>三分之一,BAL不到四分之一的患者似乎组织学证实诊断和BAL研究结果有助于病人的管理。作者认为肺活组织检查和平衡作用很少或没有管理这些患者除了排除其他疾病如。机会性感染。然而,如果sulphasalazine肺部疾病的诊断是在怀疑和肺组织学是必需的,thorascopic活检可以减少发病率和死亡率比公开的肺活检在最近的报告83年,84年。5)全身性类固醇治疗的试验应考虑如果病人的症状没有解决在很短的时间内,尽管sulphasalazine撤军,特别是如果fibrosing肺泡炎的诊断怀疑或者病人病得很重。最初的证据使用糖皮质激素的管理所有sulphasalazine疑似病例的肺毒性尚未证实。
确认
作者要感谢美国Pinnington和t . Olley帮助翻译。
- 收到了2001年8月1日。
- 接受2001年的11月5日。
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