文摘
接触环境烟草烟雾(ETS)和其他空气污染物与小肺功能衰减有关。然而,易受污染暴露可能是个体之间的变化明显。受损的孩子protease-antiprotease平衡可能会特别脆弱。因此本研究旨在探讨ETS暴露对儿童的影响降低α水平1抗胰蛋白酶(α1——)。
随机抽样的学生(年龄在9 - 11岁)(n = 3526)研究了根据国际研究哮喘和过敏症的童年(ISAAC)二期协议,包括家长的问卷调查、肺功能和过敏测试。血液样本得到测量等离子体的α水平1——并为涎蛋白抑制剂基因型(Pi) Z和π等位基因。
儿童α水平较低1——(≤116 mg·dL−1显示显著,尽管小基线肺功能衰减。当暴露于ETS,肺功能明显衰减,特别是呼气流速,中期的措施被认为在这些儿童相比暴露儿童α的正常水平1——。%的平均水平两组预测±se是:最大呼气流量的50%肺活量79.4±7.2与99.0±1.5,最大呼气流量的25%肺活量67.4±10.0与100.3±2.1,73.7±8.6最大midexpiratory流与99.9±1.7。
这些发现表明,学龄儿童α水平较低1抗胰蛋白酶在发展明显肺功能衰减的风险,尤其是如果他们接触环境烟草烟雾。儿童的父母与杂合的α1抗胰蛋白酶缺乏症导致显著降低血药浓度应该建议防止孩子接触环境烟草烟雾和阻止他们吸烟。
这项工作得到了Bundesministerium皮毛陶冶,大幅减退和技术(德国科学与技术)和环境和健康中心(项目环境和健康,巴登-符腾堡州)。
α1抗胰蛋白酶(α1——)是一个主要antiprotease肺的保护下呼吸道破坏由中性粒细胞弹性蛋白酶对蛋白水解矩阵1。涎蛋白抑制剂(π)α1——轨迹代码至少17缺乏等位基因,Z和S突变是最常见的在欧洲北部1,2。纯合子的拨弦吸烟者过早肺气肿在年轻的成年人的年龄和发展获得显著加速肺功能的下降,如在慢性阻塞性肺病(COPD)患者3,4。
一些报告表明,童年通气能力预测肺功能增加的与年龄相关的形状和下降5,6。童年时获得的精神性的肺功能可能会因此使受试者慢性气流限制作为成年人。儿童肺功能的一个重要因素是环境烟草烟雾(ETS),虽然效果相对较小的大小在人口水平7。然而,ETS的易感性可能个体之间的变化明显,但对特定人群的风险因素仍有待确定。受损的孩子protease-antiprotease平衡可能特别容易受到嗜中性粒细胞增加的破坏性影响流入和活化的肺泡巨噬细胞反应从ETS吸入的有毒气体,柴油废气污染物吸入剂或其他先前的研究表明8,9。
因此,本研究旨在调查ETS的影响和卡车交通暴露对儿童α水平降低的1——。大量的学生在德国被随机选中的横断面调查。父母提供详细信息的呼吸健康的孩子通过问卷和儿童接受肺功能测试,过敏测试和血液抽样测量等离子体的α水平1——为这款基因型和π等位基因。
方法
研究设计和研究人口
据国际儿童哮喘和过敏研究(ISAAC)第二阶段研究协议,进行了横断面调查在德累斯顿(480000人口),在德国慕尼黑(130万人)。在这两个城市随机抽样的四年级学生(年龄在9 - 11岁)进行了研究使用学校抽样单位。四年级学生在选择学校被邀请参加这项研究,解决在德累斯顿3668名儿童和3830名儿童在慕尼黑。问卷分发给父母和孩子是父母送给他们的书面知情同意接受肺功能测试,过敏测试和血液抽样1995年9月至1996年12月。
问卷调查
艾萨克的核心问题的症状哮喘、过敏性鼻炎和过敏性湿疹是包含在问卷。此外,父母问及其他呼吸道症状和诊断10。他们被要求在家里抽烟当前分类的数量)0 - 9,b) 10 - 20, >·天20支烟−1。孩子被列为ETS·天如果≥10支烟−1被烟熏,根据之前的验证研究父母的自我报告吸烟·天≥10支烟−1与显著增加儿童尿可替宁的水平11,可替宁肌酐比值和尼古丁浓度的头发12。此外,孩子的国籍,这反映了种族而不是在德国出生的地方13和其他潜在风险和混杂因素进行评估。
血液采样和实验室分析
两个血液样本被学校。静脉血液样本是储存在−70°C,直到确定特定的血清免疫球蛋白(Ig)对气源性致敏原的面板(SX - e浓度1帽;法玛西亚,瑞典Lund)是在一个实验室(柏林大学,柏林,德国)。(SX特异反应性被定义为一个积极的结果1≥0.7 kU·L−1)。第二个样本放入ethylenediaminetertaacetic酸(EDTA)涂层管和存储+ 4°C,直到那天离心抽样。脱氧核糖核酸提取的巴菲外套使用盐析过程14。在等离子体标本α1——浓度测量使用rate-nephelometric Immuno-Chemistry系统(ICS数组;贝克曼仪器,富勒顿、钙、美国)15。c反应蛋白(CRP)在等离子体测量标准densiometry(体外250;美国强生,罗彻斯特,纽约)Ektachem临床化学幻灯片(柯达,罗切斯特,纽约,美国)。基因分型的α1——缺乏等位基因这款和π使用聚合酶链反应技术16。分析了等离子体浓度的α1——c反应蛋白和基因分型的π是在一个实验室(慕尼黑大学,慕尼黑,德国)。所有基因型的这款是一个参考实验室(贝克尔,Olgemoller &合作伙伴,慕尼黑,德国)。标本与α1——≤116 mg·dL−1,这款和π等位基因没有发现,肺功能数据(n = 33),进一步分析了在聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦(Desatronic 6000 - 100, Desaphor高频;Desaga,德国海德堡)。四个标本的质量是不够正确评估迁移。
除了血液取样,孩子们接受了身体检查的字段医生记录当前的呼吸道感染的症状。一个孩子被认为是呼吸道感染如果咳嗽,声音沙哑或流鼻涕被记录。
美国国家心肺和血液研究所α的注册表1——缺乏在美国已经使用80毫克·dL的阈值水平−1α1与α——识别对象1——缺乏17。这是基于先前的观察,表型与破坏性的肺病在成年后,如。“零”,ZZ和深圳表型,α1——浓度≤35%的正常水平1。在目前的研究中,选择任意切断根据第五百分位的人口分布。然而,策划不同截止水平在一个图形的分析表明,肺功能和降低α赤字增加1——水平。
肺功能测定
肺功能测定肺活量计(MasterScope 4.1版本;Jaeger,德国维尔茨堡)据美国胸科学会标准完成可再生的和令人满意的肺量图18。最高的两个可再生的措施在一秒用力呼气量(FEV1)作为基线FEV读数记录1。支气管代(BHR)被评为FEV下降1至少15%的挑战hyperosmolar 4.5%生理盐水后由超声波喷雾器(德Vilbiss日出医疗,Langen,德国)10。由于肺功能测试和支气管的挑战是耗时的,它只提供一个随机子样品的儿童在德累斯顿(n = 1999)和慕尼黑(n = 2019)。
流量统计
数量的卡车和轿车在街道·天平均> 2600辆汽车−1通常评估与感应圈由慕尼黑市部门对环境和记录为平均每天计数19。这个分析的目的,越来越多的卡车通过街道的100米内的家庭住址与主题的健康状况使用地理信息系统(ArcView)。没有可用的卡车数量的孩子在这个半径(n = 355)被分配87辆卡车·常数的一天−1(来自最小曝光)。的人口暴露在100儿童居住地分为tertiles先天的以确保足够数量的受试者在相应的类别。儿童暴露在≥730辆卡车·−1,这是上层tertile的下限,被视为暴露两tertiles和其他孩子相比。对比的空气污染水平使用这两类估计使用测量34台,位于区域的选择反映了全方位的交通暴露在慕尼黑。有显著差异(使用Wilcoxon精确测试)在年度苯(平均8.4的水平与2.8µg·米−3,p < 0.01)、二氧化氮(63.7与32.5µg·米−3(12.0,p < 0.01)和烟灰与6.4µg·米−3分别,p < 0.01)。
统计分析
患病率的杂合的基因型,pim PiMZ和纯合基因型拨弦,分别计算使用的基因分型可以作为分母的是谁。Wilcoxon——t申请二元比较。低水平的α的截止限制1——定义为第五百分位的人口分布。肺功能基线值被计算为% pred标准化的年龄,身高和体重分别为男性和女性10。多元线性回归分析来评估α的独立影响1——等离子体水平而调整血浆CRP和呼吸道感染的血液抽样;没有发现其他潜在的混杂因素。评估α的联合效应1——水平和暴露,双向方差分析(方差分析)(细胞意味着模型),包括逐步Bonferroni调整为多个比较20.;交互对比(% pred)和95%可信区间(CI),估计低α的相对效应1——水平在暴露组相比相对低α的影响1——水平未曝光的集团内计算21。儿童的肺功能参数计算低于平均水平以上(<)和(≥)增加α1——浓度;这些意味着策划反对增加α1——在图1的水平⇓和视觉评估一个潜在的截止限制(图。1⇓和表1⇓)。
平均水平的肺功能参数。一秒钟用力呼气容积(FEV1)(n = 1691), b)最大呼气流量的25%肺活量(MEF25)(n = 1669)和c)最大呼气流量的50%肺活量(MEF50儿童)(n = 1690)根据等离子体的α水平1抗胰蛋白酶(α1——)。在每个报告的α水平1——,孩子们被分成那些水平低于(•)和那些水平以上(○)截止点。用α的累积百分比的孩子1——水平低于各自的截止点是:110 mg·dL−13%;120 mg·dL−15.1%;130 mg·dL−110.4%;140 mg·dL−121.2%;150 mg·dL−140.2%,160 mg·dL−161.6%。
结果
问卷的总体响应为85.3%(表2⇓)。由于α的速度1——缺乏等位基因Z和年代不同民族之间在这个研究人口(数据未显示),研究样本仅限于儿童均匀民族起源评为德国国籍,这是有关民族而不是出生地在德国(n = 5629)。中位数年龄为10岁(范围第四年)。血液测量α1——等离子体水平和基因分型是可以从合格的德国儿童的59.6%。,肺功能测量和血液样本获得48.8%的孩子(表2所示⇓)。ETS在怀孕期间和目前的频率,以及给卡车交通是类似的儿童血液和参与肺功能测量(n = 1720) (ETS在怀孕期间13.8%,ETS当前14.6%,流量33.3%)比未参加者(n = 3909) (ETS在怀孕期间15.8%,ETS当前13.6%,流量29.6%)和α无关1——等离子体水平。在哮喘的患病率无显著差异(9.4%与8.8%),喘息(8.20%与8.25%),咳嗽(16.5%与16.4%)、花粉热(8.6%与9.9%)或特异反应性评估血清IgE抗体(34.0%与32.7%),参加和不参加的孩子被发现之间的关系。此外,过敏性疾病史的儿童或他们的父母并不影响参与不同的研究工具10。
杂合性的患病率为π或这是6.3%的总样本,包括这款基因型π3.8%和2.5%。一个主题被确认为纯合子的拨弦和排除在进一步分析。等离子体中位数的α水平1——在这科目明显低于π学科和其他孩子(表3⇓)。第五百分位截止限制低α1——等离子体水平是116 mg·dL−1。在较低的子群α1——水平,11.2%是杂合的,π为40.4%,这款等位基因,分别,而48.5%是π和这款类型。在这些科目(n = 29),正常迁移被发现在执行额外的电泳分析。
儿童α水平较低1——显示显著衰减基线肺功能(表4所示⇓)。呼气流量值,如最大呼气流量的75%肺活量(MEF75年)、最大呼气流量的50%肺活量(MEF50),最大midexpiratory流(MMEF)显著降低α水平较低1α——儿童比正常水平1——。同样,在这杂合子呼气流量低于在π杂合子或其他孩子。当控制了CRP水平和呼吸道感染,低α的不利影响1肺功能——水平仍显著(调整后的平均差±se): FEV1/用力肺活量(FVC)−2.09±0.8, p = 0.012;最大呼气流量−4.7±2.4,p = 0.05;MEF75年−6.6±2.4,p = 0.006;MEF50−9.41±2.8,p < 0.001;最大呼气流量的25%肺活量(MEF25)−8.6±4.1,p = 0.034;MMEF−6.9±3.2, p = 0.035)。图形化分析使用不同截止的等离子体α水平1——建议影响肺功能参数α水平降低的增加1——(图1所示⇑和表1⇑)。
与这款儿童表型(n = 41),低水平的α1——与肺功能受损有关,尽管大多数差异没有达到统计学意义(% pred±se: MEF75年91.0±2.7与106.2±3.4,p = 0.002;MEF5087.1±5.0与98.5±4.3,p = 0.2;MEF2592.7±5.2与96.6±5.1,p = 0.7;MMEF 91.6±3.2与100.6±4.1,p = 0.1)。无论是α1——等离子体水平和杂合的基因型π或这明显与哮喘有关,BHR、支气管炎或花粉热将详细报道。
明显的衰减较低的儿童肺功能观察α1——水平也暴露在ETS暴露儿童与正常相比α1——水平(表5所示⇓)。最大的减少MEF观察50,MEF25和MMEF。不包括孩子们暴露于怀孕期间母亲吸烟并没有改变结果明显(如。% pred±se: MEF5078.8±7.6,MEF2565.5±10.6,73.7±8.6 MMEF)。相比之下,较低的正常儿童α1——等离子体浓度显示只有小MEF衰减75年和MEF50相比于正常儿童与正常α1——水平。α的修改效果低1——水平进一步证实了测试交互21。以下交互对比为α1——和ETS暴露显著:FEV1:−13.7 (95% CI: 20.8−−6.5;p < 0.001), FVC:−12.0(95%置信区间CI: 19.3−−4.8;MEF p = 0.001)25:−30.6 (95% CI: 52.4−−8.8;p = 0.006)和MMEF:−24.0(95%置信区间CI: 42.5−−5.6;p = 0.011)。反过来,没有效果修改为π杂合性和这款(数据未显示)。子样品分析这款主题只是受到少量的ETS暴露这款主题(n = 5)。相关的肺功能衰减ETS暴露并不增加呼吸道症状患病率或特异反应性。
交通是一个客观的标志交通暴露在慕尼黑研究样本。类似的暴露儿童肺功能衰减低α1——水平被发现和调整ETS(表6后保持不变⇓)。然而,群体互动和测试之间的差异没有达到统计学意义。
讨论
这项研究的结果表明,学龄儿童α水平较低1——发展中重大的风险暴露在ETS时无症状的肺功能衰减。流的限制尤为明显呼气末对中期利率,表明主要缩小的小型航空公司。个体易感性对潜在的可预防的环境危害可能因此,在某种程度上,由α预测1——血药浓度。
选择参与者的血液抽样和肺功能测量不太可能不同偏见的结果。样本大小的子组与肺功能测量是由于随机的样本分割成“参与”和“不参加的”学校,即肺功能测量只提出“参与”学校。参与率是令人满意的,而不是相关的疾病或接触状态,此报道,在别处也有详细描述10。无论是当前还是产前接触ETS,也没有接触到卡车交通影响参与血液抽样或肺功能测量。此外,这些风险敞口α显著相关1——水平。因此,一个重要的偏见是不太可能发生。
几乎一半的受试者低α1——水平既没有这款,也没有坏的基因型,以及他们的标本在电泳显示正常的迁移。其他DNA多态性在监管网站可能占减少α1——浓度22,而不被下调血液环境刺激。遗传异质性可能因此,在某种程度上,决定降低α1——浓度。评估个人的antiprotease平衡和他们对危险环境刺激的反应,测量血液水平可能比基因研究,只有更合适的识别单一缺乏等位基因。这个概念进一步支持的发现,即使在这杂合子,α较低的学科1肺功能——水平低于儿童的α水平1——> 116 mg·dL−1。
的孩子在这个研究ETS在家里被父母问卷自行评估。许多早期的报道一直表明父母的自我报告吸烟是一个有效的和可靠的儿童暴露于二手烟的标志11,12,23,24。事实上,吸烟习惯问卷信息可能是一个更有效的估计相关的(平均)长期ETS暴露比其他方法如。泌尿测量11儿童,因为可替宁的半衰期很短(6-54小时),反映了只有短期的暴露25。此外,微分误分类,造成影响的儿童的父母或ETS暴露数下,不太可能发生在这项研究中,由于报道肺功能没有衰减增加呼吸道症状的患病率。依照之前的验证研究,结果孩子们分为暴露如果家长报告吸烟·天≥10支烟−111,12。很大程度的活跃在这个年龄段的小学生吸烟是非常不可能的。
ETS相关肺功能衰减可能反映了长期后遗症的母亲在怀孕期间吸烟,即当前暴露于空气污染可能变得不那么重要了。然而,结果当孩子接触到母亲吸烟几乎保持不变在子宫内被排除在分析,表明产前接触就不占本研究报告的影响。
按照先前发现的肺功能与卡车交通密度有关,但与汽车交通密度较小的协会26卡车交通暴露对儿童的影响α水平较低1——被调查。协会与暴露在类似ETS被发现。尽管缺乏统计学意义,目前的作者认为观察到的关联可能是相关的。研究结果是一致的和独立的ETS暴露的影响,从调整ETS改变不了结果。较弱的关联可能部分归因于交通暴露评估的困难。另外,暴露在家里可能比室外更相关的污染,因为孩子们花更多的时间在室内比室外。因此,这些发现可能表明,α1——水平也是一个生物标志物对个体的敏感性资产以外的空气污染的影响。
α的主要功能1——作为一个antiprotease是中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制1。在动物实验中弹性蛋白酶进入肺部的滴剂诱发变化远端终端细支气管肺泡壁的破坏,弹性纤维和结缔组织矩阵,最终导致肺气肿的发展27。这些发现符合这项研究的结果显示低α的强烈影响1——对呼气流中期利率水平。尽管在低肺容积最大呼气流量测量容易变化由于依赖肺总量和技术的局限性,这些测量最好反映小气道的大小28。
主动吸烟的主要反应气道上皮细胞的炎症如前面描述的报告29日。研究使用支气管肺泡灌洗(BAL)技术显示的显著增加,中性粒细胞和巨噬细胞在BAL液体的吸烟者,可能导致增加人类肺中性粒细胞弹性蛋白酶的释放30.。虽然很少有人了解ETS在孩子洗胃液体的影响,因为道德约束,实验动物研究表明,被动吸烟也同样与炎症相关的航空公司31日。同样,暴露于微粒,ETS和柴油尾气的组成部分,已被证明诱导中性粒细胞反应在航空公司的成年人8。通过增加中性粒细胞涌入到肺的antiprotease能力暴露对象α水平较低1——可能迅速耗尽导致渐进损伤较低的航空公司和减少通过弹性纤维破坏肺弹性反冲1,3。这个过程可能会进一步增强α的功能障碍1——由香烟烟雾氧化32。
有证据表明高度的跟踪级别的肺功能从童年到成年5,6。肺功能衰减在童年时可能会因此使学科的发展成年慢性气流限制和慢性阻塞性肺病。几项研究已经试图联系这款和π杂合性慢性阻塞性肺病。大多数横断面研究未能表现出显著的关联33,而准34和病例对照研究35发现肺部疾病的风险增加在杂合的科目。然而,这些研究没有考虑吸烟效果修饰符,从而可能对零衰减结果。
总之,本研究的结果表明,学龄儿童α水平较低1抗胰蛋白酶在发展明显肺功能衰减的风险,尤其是如果他们接触环境烟草烟雾等环境污染物。这种无症状的肺功能损失可能被认为是一个中间表型的因果路径最终导致成年期慢性阻塞性肺疾病。儿童的父母与杂合的α1抗胰蛋白酶缺乏症,导致显著降低血药浓度,应建议戒烟,防止孩子吸烟。
- 收到了2000年12月13日。
- 接受2002年1月17日。
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