文摘
慢性感染铜绿假单胞菌与进步恶化囊性纤维化(CF)患者的肺功能。本试验的目的是评估妥布霉素的疗效和安全性nebuliser解决方案(TNS)和nebulised粘菌素在CF患者慢性感染铜绿假单胞菌。
一百年和15例,年龄≥6年,随机接受TNS或粘菌素,连续4周每天两次。主要终点是一个评估肺功能的相对变化的基线,以在一秒钟用力呼气量%预测。次要终点包括痰的变化铜绿假单胞菌密度、妥布霉素/粘菌素最低抑制浓度和安全评估。
TNS产生肺功能平均提高6.7% (p = 0.006),而没有显著改善colistin-treated患者(平均0.37%)变化。两nebulised抗生素方案产生显著减少痰铜绿假单胞菌密度、没有发展高度耐药菌株的研究。nebulised抗生素的安全性很好。
妥布霉素nebuliser解决方案明显改善肺功能的囊性纤维化患者慢性感染铜绿假单胞菌但粘菌素不,在这项研究中月的持续时间。两个治疗减少了细菌负荷。
这项研究是由病机,Hownslow,英国。
支气管感染铜绿假单胞菌是囊性纤维化(CF)的特点1- - - - - -4并与肺功能进行性恶化密切相关和死亡率在青少年和成年人,患者失去平均每年2%的肺功能5,6。
慢性感染的抗生素疗法的目的CF患者肺功能稳定,如果可能的话,恢复的一些失去的肺功能7- - - - - -11。nebulised的常规使用抗生素疗法在欧洲常见的肺部感染治疗12,13。这条路线确保高感染部位的抗生素浓度,同时降低系统性风险11,12,14。Nebulised粘菌素已被证明,以减少CF患者肺功能的下降与安慰剂相比,和作为一个治疗性代理这是一种公认的CF患者治疗铜绿假单胞菌感染15。
临床医生参与本研究,一般来说,政策的治疗首先隔离的假单胞菌对环丙沙星和吸入colomycin。所有患者治疗感染,急性加重慢性pseudomonal患者感染提供维护吸入抗生素。Colomycin的首选药物,但氨基甙类抗生素使用的一些中心一点而已。没有定期的总方针,三个月期静脉注射抗生素,尽管一些患者正在接受治疗。
妥布霉素nebuliser解决方案(TNS),不含防腐剂配方nebulisation,最近被授权作为临床药物和交付系统进行验证。在美国,安慰剂对照的研究已经证明在14天内肺功能显著改善TNS-treated病人16,17期间,肺功能仍高于基线长期间歇性治疗周期(4周/ 4周)18 - 24个月18,19。
在目前的研究中,CF患者感染铜绿假单胞菌收到了四周,每天气溶胶TNS或管理nebulised粘菌素。这项研究的主要目的是评估肺功能的变化,以在一秒用力呼气量(FEV1)%预计,与二级目标包括痰的变化的一个评估铜绿假单胞菌密度和最低抑制浓度的变化(麦克风)的妥布霉素和粘菌素对中等收入国家铜绿假单胞菌在两个治疗组。
方法
病人
符合条件的患者登记从16 CF中心在英国和爱尔兰。入选标准如下:年龄≥6岁;记录诊断囊性纤维化(汗氯≥60毫克当量·L−1通过定量毛果芸香碱离子电渗疗法测试,汗水钠≥70毫克当量·L−1纯合性,ΔF508年基因突变,或杂合性两个特征明显突变);FEV1pred努森(使用方程从≥25%et al。20.);铜绿假单胞菌出现在痰或喉咙文化在前12个月内,在痰液检查访问;能够进行肺功能测试和咯血痰。病人被允许继续他们的日常nonantipseudomonal药物和物理治疗方案。治疗用重组人类脱氧核糖核酸酶(rhDNase),提供它已经开始前至少4周检查,也可以继续。
患者被排除在外,如果他们收到antipseudomonal抗生素前14天内任何路线或任何试验性药物前4周内初始研究药品监督管理局。也排除患者:已知局部或全身性过敏性氨基甙类抗生素或多粘菌素,大量咯血或新的变化在胸部,怀孕,肾功能受损,或痰或喉咙文化屈服伯克不过在前2年。
研究协议是北泰晤士多中心研究伦理委员会批准和当地伦理委员会在每个参与的中心。书面知情同意了所有的病人或者病人的年龄< 18岁,从他们的法定监护人。
研究设计和治疗方案
完成2周后筛选期,在此期间,资格确定,没有antipseudomonal药物管理,适当的病人被随机分为两个平行治疗组。随机被年龄分层(6 - 12岁,13 - 17岁、≥18岁)和中心。
患者接受要么TNS 300 mg·5毫升−1(妥布霉素溶液吸入(托比)®,发病机理,Hownslow,英国)或粘菌素sulphomethate钠(Colomycin®注入,Pharmax,肯特,英国)80毫克溶解在3毫升的不含防腐剂的生理盐水,连续4周每天两次吸入。TNS是同等LC +管理使用TMnebuliser(同等医疗有限公司、西Byfleet、英国)和CR50压缩机(补助,里吉斯,英国)。使用Ventstream粘菌素是管理TMnebuliser(补助)和CR50压缩机(补助)。
临床评估和肺量测定法进行,痰液样本获得微生物的筛选(星期2),基线(周0)和星期4。由调查人员和病人临床评估被评估评价改进使用全球评级的变化21。肺功能测定肺量测定法22。
的主要疗效终点研究均值改变FEV从基线到星期41% pred。平均相对FEV变化百分比1% pred计算使用以下公式:
痰液样本装上湿冰中央实验室(部门爱丁堡大学医学微生物学医学院的爱丁堡,英国)和加工实验室在48 h的集合。样本在基线和星期4培养评估以下微生物参数:痰铜绿假单胞菌密度(日志10集落形成单位(cfu)),抗菌药物敏感性,和其它微生物病原体的复苏23。
病人被要求在研究期间发生的任何不良事件报告。任何新的不良事件发生在治疗期间随访直到决议或直到第八周。气道反应性(支气管痉挛)是通过测量FEV评估1之前和30分钟后第一个和最后一个剂量的研究药物管理局。血清肌酐,尿素,血尿素氮(BUN)测定尿蛋白试纸测试进行筛查和治疗,但重复在其他访问之前如果发现异常。
回顾检查了所有的案例记录发现有多少患者接受静脉注射或者吸入TNS colomycin前6个月的研究。
统计分析
目标样本容量60每组选择收益率80%的覆盖率95%置信区间的概率,两边的长度6.5% FEV的平均相对变化的观察值1%的pred妥布霉素组。
功效分析完成了intent-to-treat (ITT)病人,病人定义为至少收到一个剂量的研究药物和FEV1测量基准和星期4。
痰的变化分析铜绿假单胞菌密度(cfu·毫升−1)也表现为微生物可评价的人口组成的患者至少收到一个剂量的研究药物和微生物可评价的痰样本在基线和星期4。
人口统计数据和基线特征比较采用配对t检验或卡方测试。FEV相对变化的分析1% pred表现Wilcoxon符号秩测试。最初的统计分析计划只包括类内效果参数的比较。然而,随后的群体间的比较进行了肺功能的端点使用Wilcoxon rank-sum测试。
痰液的变化铜绿假单胞菌密度使用配对t检验进行了分析。治疗组的麦克风使用Cochran-Mantel-Haenszel测试相比,由中心控制。气道反应性在每组用配对t检验进行了分析。
结果
研究完成后到53名患者中有8周后随访50 TNS-treatment组(94.3%)和58 colistin-treatment组的62名患者(93.5%)(图。1⇓)。治疗依从性,定义为使用≥75%的安瓶,TNS-treatment组98.1%和87.1% colistin-treatment组。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/20/3/658/F1.medium.gif)
试验资料。TNS:妥布霉素nebuliser解决方案。
病人组类似的基线对年龄,性别,rhDnase用法,肺功能和痰铜绿假单胞菌密度(表1⇓)。
肺功能
TNS-treatment集团内,有一个非常重要的在FEV增加6.70% (p = 0.006)1% pred从基线到星期4 ITT患者人群;然而,FEV colistin-treatment集团内0.37%的变化1% pred没有明显不同于基线(表2⇓)。此外,FEV的增加1% pred明显更大的TNS-treatment组相比colistin-treatment组(p = 0.008)。当FEV变化百分比1% pred分析根据病人年龄、TNS治疗年轻患者被发现特别有益(表2⇓)。
星期4,调查人员评估病人的一般健康状况的变化通过改变问卷的完成国际评级。更多TNS-treated患者(21 53岁,39.6%)比colistin-treated病人(10 62,16.1%)被评估改善医疗状况(p = 0.006确切概率法)。同样,更多的病人TNS-treatment组(13 53,24.5%)评价自己改进的治疗时期,相比那些对待粘菌素(62年8 12.9%)。
微生物学
ITT人口在星期4,平均减少0.86日志10cfu·毫升−1观察TNS-treated患者(p < 0.001),平均减少0.60日志吗10cfu·毫升−1观察colistin-treated患者(p = 0.007)(表3⇓)。
考虑到麦克风值普遍观察到的异质性铜绿假单胞菌CF呼吸道感染,作者决定患者的百分比最高的妥布霉素的麦克风铜绿假单胞菌(不同的殖民形态类型分析的基础上)≥4 mg·L−1在基线和/或周4。TNS治疗4周后,有一个无意义的增加至少一个患者的百分比铜绿假单胞菌隔离,妥布霉素MIC值≥4 mg·L−1从38%提高到49%;而colistin-treatment组,它依然维持在55%。TNS治疗4周后,有一个无意义的降低患者的百分比铜绿假单胞菌粘菌素MIC值≥4 mg·L−1从27%提高到16%;然而,在粘菌素治疗组,它依然维持在34%。没有证据表明发展的高度tobramycin-resistant铜绿假单胞菌(MIC≥128 mg·L−1在治疗组在研究的持续时间。
没有病人在治疗组与要么成为殖民不过或Stenotrophomonas maltophilia在4周的研究。孤立的生物更频繁的TNS组比粘菌素组治疗后白色念珠菌(11.3%与4.8%),曲霉属真菌fumigatis(5.7%与3.2%)。粘菌素治疗更频繁地导致殖民流感嗜血杆菌(8.1%与1.9%),金黄色葡萄球菌(6.5%与0%)。
不良事件
不良事件的发生率相当TNS和粘菌素组(表4⇓)。34 53例(64%)TNS-treatment组和31 colistin-treatment组的62名患者(50%)至少一个治疗诱发的不良事件报告。为治疗组,相关的不良事件发生率最高的呼吸系统和“身体作为一个整体”。26的53例(49%)TNS 62(36%)的患者和22粘菌素患者至少有一个呼吸系统不良事件报告;咽炎是最常见的治疗诱发事件TNS-treatment组和增加咳嗽colistin-treatment组。
没有在肾功能临床显著变化在两组4周治疗期。
气道反应性
气道反应性是一个政府的预期响应nebulised抗生素在某些CF患者。在这项研究中,85%的患者接受β2肾上腺素能受体受体激动剂。急性FEV的变化1(从pre - 30分钟post-administration研究药物)在基线和星期4显示,两治疗组显著下降,与一定程度的宽容发展中在治疗期间(表5所示⇓)。气道反应性,定义为FEV≥10%的损失130分钟后nebulisation研究的药物,被记录在6 TNS-treatment组53例(11.3%)患者和11的62名(17.7%)患者colistin-treatment组。
讨论
这项研究的结果表明,TNS产生显著改善肺功能显著降低痰液铜绿假单胞菌在慢性感染密度CF患者。Nebulised粘菌素显著降低痰液铜绿假单胞菌密度,但没有显著改善肺功能。
双盲试验设计不可能是这项研究的原因。粘菌素需要调整之前与盐水管理和泡沫的倾向,而TNS提供安瓶中液体和有一个非常独特的味道。眩目的进一步复杂化的使用不同的呼吸增强nebulisers;TNS是管理通过帕里LC +TM(nebuliser批准;同等医疗有限公司)和粘菌素是管理通过的VentstreamTMnebuliser(补助),作为审前调查发现这是最常见的选择nebuliser为此在当前临床实践。大多数病人收到nebulised粘菌素在这项研究中,前6个月,因此可能会意识到他们正在接受治疗。没有双盲试验意味着病人的自我评价和全球临床评估的调查人员可能是有偏见的,因为接收“新治疗”的意识。然而,这项研究的关键主要和次要终点是客观的。
研究利用批准给药方案和nebuliser TNS。粘菌素的选择治疗方案(1 megaunitb.i.d)与当前临床实践是相一致的13和推荐的英国国家规定的剂量。也规定粘菌素剂量收到80%的病人治疗的6个月前开始学习。然而,一些中心在英国和丹麦megaunits经常使用2b.i.d。可能是本研究建议缺乏改善粘菌素治疗手臂是由于以前接触粘菌素。然而,尽管只有少数的患者曾接受吸入氨基糖甙类,他们中的大多数会接受静脉注射庆大霉素和妥布霉素。
两组的基线人口统计学是相似的(表1⇑)。虽然没有统计上的显著差异,更多的病人在TNS组dornase阿尔法(Pulmozyme®,基因泰克,Inc .)、旧金山、钙、美国)比colistin-treated组。可能dornase阿尔法增强抗生素的支气管上皮细胞的渗透。
缺乏FEV的改善1% pred粘菌素组的观察与先前的研究一致nebulised粘菌素。一个丹麦患者给予安慰剂对照研究40 nebulised粘菌素(1 megaunit)或安慰剂连续30天每天两次显示,FEV1% pred两治疗组下降,下降粘菌素治疗手臂还不到观察安慰剂的手臂15。
这个试验的样本大小是基于演示类内意义治疗组。然而,差异被证明具有统计学意义,有利于TNS-treatment组。
FEV的改善1% pred TNS-treated患者也与之前的研究一致nebulised妥布霉素。两个双盲,安慰剂对照的临床试验TNS(妥布霉素300毫克b.i.d交付)。通过帕里LC +TMnebuliser(同等医疗有限公司)到520 CF患者在美国表明,FEV TNS导致11.9%的改善1% pred经过28天的治疗17。此外,早前交叉研究在美国71年的CF患者每日三次,每次600毫克妥布霉素通过超声波nebuliser FEV产生绝对增加1%的pred 9.7高于安慰剂24。在1993年的研究中,拉姆齐et al。24要求患者最好在10%的用力肺活量测量在报名前6个月或2周后完成静脉治疗肺恶化;其他研究都没有这个要求。
最年轻的患者更好的保存功能中受益。这是在其他研究的吸入抗生素和dornase阿尔法和可能是由于更好的渗透的吸入治疗患者的肺功能保留。
TNS和粘菌素明显降低痰液铜绿假单胞菌治疗4周后密度(表3所示⇑);然而,不到一个日志10减少观察两治疗组比观察不到一半的减少的早期研究nebulised妥布霉素17。值得注意的是,密度铜绿假单胞菌在基线痰也在这些研究中高于当前的研究。在目前的研究中,cfu的微小但极为重要的改变可能没有完全占肺功能的改善。正如前面建议17除了杀菌活性,吸入抗生素可能有抗炎作用和降低生产细菌毒性因子。
的差异的大小FEV的改善1% pred,减少铜绿假单胞菌和基线铜绿假单胞菌痰液密度在这些不同的研究可能是由于国家/地区差异的抗生素治疗前患者接受参加研究。特别是,大多数CF患者在英国和爱尔兰接收nebulised抗生素作为标准治疗的一部分;在目前的研究中,98名患者(85%)接受了气溶胶抗生素在前6个月。在美国,nebulised抗生素使用较少托比之前注册25。在目前的研究中,最大的受益TNS治疗儿童和年轻人都发现了这一点,发现曾被记录17。
基准电阻在场妥布霉素和粘菌素的肠外断点水平(≥4µg·毫升−1)。妥布霉素的微小增加麦克风值TNS-treated患者指出,虽然没有改变粘菌素MIC值colistin-treated病人。然而,没有基线麦克风和改善肺功能之间的关系(FEV1% pred)妥布霉素或粘菌素(数据没有显示)。肠外发球是有限的临床相关性nebulised CF患者治疗,因为nebulisation确保感染部位的抗生素浓度很高11,14,17。
nebulised抗生素方案都是这些患者的耐受性良好,94%的随机患者完成了研究治疗。自62年的48 (77%)colistin-treated患者最近收到之前nebulised粘菌素治疗,可能是有漏报的事件在这一组由于熟悉产品,因为病人不能容忍粘菌素的副作用会被排除在进入研究。结果血清化学、尿液蛋白质和气道反应性并没有显示任何临床显著副作用的药物研究。
总之,在这个短期研究中,妥布霉素nebuliser解决方案显著提高肺囊性纤维化患者慢性感染的函数铜绿假单胞菌,但粘菌素没有。两个治疗显著降低细菌负荷,尽管两组之前有过接触静脉和nebulised抗生素的量也不同。肺功能的改善与妥布霉素nebuliser解决方案是在儿童和年轻人更明显。nebulised抗生素都等价和可接受的安全性配置文件。统计上显著的差异将支持的选择妥布霉素nebuliser方案优化抗生素方案在慢性肺部感染导致的管理铜绿假单胞菌在囊性纤维化患者并不显示改善与常规疗法包括吸入粘菌素。
确认
作者要感谢以下同事:d . Adeboyeku皇家主管布朗普顿医院地铁站,伦敦,英国;巴里,圣文森特Hopsital,都柏林,爱尔兰;d·比尔顿特医院,剑桥,英国;m·卡罗尔南安普顿综合医院、南安普顿、英国;美国康威,c -埃瑟林顿,Seacroft医院和圣詹姆斯英国利兹大学医院;r . Dinwiddie坎宁安,大奥蒙德街儿童医院,伦敦,英国;s . Elborn贝尔法斯特城市医院、贝尔法斯特、英国;p . Greally国家儿童医院,都柏林,爱尔兰;e·雷蒙德·m·米切尔,贝尔法斯特皇家儿童医院,贝尔法斯特,英国;英国伯明翰d . Stableforth伯明翰中心地带医院; M. Super, D. Corbett, Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK; C.J. Taylor, O. Pirzada, The Sheffield Children's Hospital, Sheffield, UK; A. Thomson, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK; K. Webb, A. Verma, Wythenshawe Hospital, Manchester, UK; P. Weller, Birmingham Children's Hospital, Birmingham, UK.
- 收到了2001年5月29日。
- 接受2002年3月20日。
- ©人期刊有限公司