抽象的
由于严重哮喘是一个了解甚少的主要健康问题,9个欧洲国家的12个临床专家中心成立了欧洲严重哮喘机制理解网络(ENFUMOSA)。
在一项横断面观察性研究中,共有163名严重哮喘受试者与158名哮喘受控于低剂量吸入皮质激素(倍氯米松当量的中位剂量为666µg)的受试者进行了比较。尽管使用了更高剂量的吸入糖皮质激素治疗(中位数剂量1773µg),三分之一的严重哮喘患者也在使用常规口服类固醇治疗(中位数每日剂量19 mg),但严重哮喘患者符合纳入标准。该标准要求受试者在过去一年中至少经历过一次需要口服类固醇治疗的哮喘加重。重度哮喘组以女性为主(男女比例4.4:1)与与哮喘对照者相比,他们主要有嗜中性粒细胞性炎症(痰中性粒细胞,36与28%)和持续调解员的证据释放但较少的土壤。
从这些发现和本文报道的其他生理和临床数据来看,严重哮喘可能是一种不同形式的哮喘,而不是哮喘症状的增加。这些发现提示了纵向研究和干预来定义严重哮喘的机制。
这项工作得到了欧洲联盟框架IV生物医学项目(No。BMH4‐96‐1471,参与国的国家研究基金会,并得到包括阿斯利康、拜耳、Jaeger GmbH、诺华流行病学、Pharmacia & Upjohn Diagnostics和SmithKline Beecham等公司的无条件支持。
哮喘是与气流阻塞和支气管高反应性相关的气道的炎症障碍,其在疾病的范围内变得严重程度。虽然治疗根据管理指南使用的疗法,但在大多数患者中控制疾病,但认识到哮喘的亚组显示对标准治疗的响应性降低,并经历了更高的发病率和较低的生活质量,而不是疾病的疾病充分的哮喘的较低由治疗控制1.这些更严重的哮喘学,占哮喘患者的约10%,对医疗利用的影响不成比例,占哮喘至少一半的直接和间接成本的影响2.哮喘患者不充分控制的哮喘伴随着哮喘药物的更广泛使用。已经确定,这些人使用应急医疗保健的可能性是温和至中等哮喘的5倍,并且需要住院入学的可能性是可能的20倍2.这些严重的哮喘患者也因其疾病而从工作中获得更大的旷工。
关于严重和持续性哮喘的病理生理机制的信息很少。一些使用诱导痰评估气道炎症反应的严重哮喘的小型研究表明,尽管常规使用大剂量吸入和口服皮质激素,嗜酸性粒细胞持续存在。然而,与轻度至中度哮喘患者相比,严重哮喘患者的细胞数量及其激活状态似乎没有什么不同3.- - - - - -5.更严重的疾病患者越来越可能已经受损的肺功能的研究表明,尽管使用高剂量的吸入和口服皮质类固醇,严重哮喘与气流阻塞的一个组成部分出现不可逆的或者难以扭转1,6.
特应性一直被认为是对儿童持续哮喘的出现有最大影响的危险因素,特别是在家中对空气过敏原的敏感7.相比之下,成年哮喘患者和其他因素的特性可能对阿司匹林和相关的非甾体抗炎药(NSAIDs)以及职业暴露的其他因素以及职业暴露的患者在成人中发挥着更严重的哮喘的重要作用1,8.
鉴于严重哮喘对卫生保健资源的影响以及了解严重哮喘涉及的机制的需要,建立了欧洲严重哮喘机制理解网络(ENFUMOSA)(表1)⇓).Enfumosa组开发了一种常见的方法,并应用了这一点,以招募来自九个欧洲12个中心的12个中心的严重疾病的患者队列。本文报告了第一次横截面尝试的调查结果,比较严重哮喘的受试者的临床,生理和制造力措施和哮喘大小的哮喘队列的疾病,其疾病被低至中等剂量吸入的皮质类固醇(ICS)。第一次研究的目的主要是将足够大的患者队列进行同一调查,以获得关于严重哮喘表型的可靠数据。预计这一努力将为Enfumosa集团的未来研究产生假设。
材料和方法
学习规划
该研究是严重哮喘患者和一组患有轻度至中度哮喘的患者的横截面,由低至中等剂量的ICS控制。除了共同的研究协议外,开发了详细的程序手册以定义方法。在研究期间,还举办了会议和方法论研讨会,以便在所有参与中心实现统一的学习行为。临床和实验室测量通常在同一周的单独几天上收集两次或三次。
主题
在参与中心的专业门诊诊所招募了17-65岁以上的哮喘患者哮喘患者,其哮喘患者患有45岁以上的专家患者。所有患者必须在最后5年内具有以前的可变气道阻塞的证据,如下所述的至少一个。1)在一秒钟内强迫呼气量的可逆性(FEV1)≥9%的预测后,吸入4次100µg沙丁胺醇气溶胶剂量通过一个垫片。2)每周≥4天的呼气峰值流量(PEF)平均日变化≥15%(最高PEF‐最低PEF),持续至少2周。3) FEV增加1强的松龙0.5 mg·kg疗程后≥400ml−1·日−114天。4)诱惑浓度导致FEV落下20%1组胺或乙酰胆碱<8 mg·mL−1.如果患者是吸烟者,且吸烟史≥5包年,并且在诊断为哮喘之前就开始吸烟,无论他们的吸烟水平如何,都被排除在外。如果患者有其他活动性急性或慢性肺部疾病,或有临床显著的精神疾病,也被排除在外。患者不允许接受皮质类固醇以外的免疫抑制剂治疗。
将患者分为严重疾病的那些,患有轻度至中度疾病的人:1)与ICS定期治疗的水平;2)他们去年哮喘恶化的历史。受控哮喘患者的治疗均最多1,000μg·日−1布地奈德或倍氯米松(或500µg·天)−1氟替卡松或类似药物),且在过去一年内无哮喘加重。纳入严重哮喘组的患者在过去一年中,尽管接受了≥1200µg·day的治疗,但仍发生了一次哮喘加重−1布地奈德或倍氯米松,或同等剂量的其他ICS,或口服皮质类固醇。哮喘加重的定义是:在接受常规ICS治疗的患者中开始口服皮质类固醇(OCS)治疗,或在接受常规OCS治疗的患者中,由于疾病控制的急性恶化,口服类固醇的剂量暂时显著增加。为了获得一定的结果,我们将只使用ICS的患者的结果与使用OCS的患者的结果进行了比较。
调查问卷
在注册时,每个主题都被要求完成从蒙彼利埃的专家系统改编的临床调查问卷,以前在蒙彼利埃开发9.这使哮喘症状的存在和严重程度以及病史的数据收集标准化。
临床措施
除全面体格检查外,记录患者的身高和体重,测量患者静息时的呼吸频率、心频和血压(收缩压和舒张压)。所有患者在前臂屈肌表面进行皮肤点刺试验,对一系列过敏原和阳性(组胺酸磷酸盐1mg·mL−1)和阴性对照(0.9%生理盐水)。检测的过敏原为混合草花粉、猫毛、狗毛、食皮螨、链格螨、aspergillus fumigatus另外两种额外的常见的局部航空固化剂根据过敏原的患病率(Soluprick)TM值,alk实验室,哥本哈根,丹麦)。在15分钟的间隔测量最大的小径和垂直直径。与阴性对照相比,将阳性反应作为≥3mm的≥3mm。排除了负组胺对照的受试者。
实验室措施
肺功能
FEV.1根据已公布的指南,在每个中心用校准肺活量计测量强迫肺活量(FVC)10.使用了三个连续录音的最高值。以支气管扩张剂吸入后的最大可实现的肺功能作为FEV增加的百分比增加11,5分钟吸入沙丁胺醇400μg后,虽然在评估可逆性之前,请在评估逆转之前,要求患有严重哮喘的患者留下严重的哮喘患者6小时。使用单呼吸氦气稀释方法,在支气管扩张剂试验后评估肺量,残留体积(RV)和生命能力(VC)。使用单呼吸法测量一氧化碳转移因子11并且结果除以肺泡体积,提供一氧化碳转移系数(K有限公司).从已发布的回归方程计算不同措施的预测值10.
外周血措施
静脉血液被乙二胺四乙酸通过标准豆类计数测量总和差异白细胞(WBC),并通过荧光杂种测量的总血清免疫球蛋白(IG)测量的单独样品(帽TM值,Pharmacia Upjohn,乌普萨拉,瑞典)。该方法的检测限为2 ku·l−1并且在6-800ku·l的范围内为3-7%的晶间变异系数为3-7%−1.还采集了动脉血样本来测量静息动脉血气体,与标准临床方法测量的一样。
炎症标记物
诱导痰从使用常见标准方案建立该技术的那些中心,其中在吸入沙丁醇酰胺醇(200μg)后逐步增加高渗盐水(0.9,3,4和5%)的逐步增加浓度12.仅限支气管扩张剂后FEV的患者1有50%的预测符合痰诱导。在每个浓度步骤后,鼓励受试者咳痰。当样品被生产出来或FEV时,程序停止1由> 20%的基线下降,或者是否已达到最高浓度的高渗盐水。从样品中选择越粘度部分,称重并在室温下在台面摇杆上孵育15分钟的0.1%二硫代酚15分钟。离心样品,储存用于介质的上清液和颗粒,并重悬于补充有1%人血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中。制备过螺旋素,空气干燥,固定,然后用5月 - 格鲁瓦尔德和甘蓝或甲苯胺蓝。将细胞计数为400个细胞的比例和成比例,为1,500个细胞的比例。
通过在中心的标准化设备方法中使用具有必要设施的标准化设备方法,通过化学发光分析测量呼出的一氧化氮(NO)。
在诊所访问的所有尿液在09:00和12:00之间收集并在-20°C下冷冻,以集中测量白酮(LT)E.4和嗜酸性粒细胞蛋白X (EPX)使用以前验证的免疫分析13.尿液措施与肌酐浓度有关。
数据分析
所有临床,问卷和实验室数据都在专门构建的临床报告表中进行。将数据提交到单个统计中心(J.Castellsague,Barcelona),在那里检查了准确性,然后输入了数据库。在首先显示分布和检查正常性后,在轻度至中等和严重的哮喘内进行措施的比较,然后根据适当地进行群体分析方差或未配对的T检验。在总血清IgE和NO的情况下,该值是对数转换的成像正常性,然后转换回几何装置。几何手段由年龄和性别调整。与Mann-Whitney的签名等级测试相比,在转换后不适合正态分布的变量,而分类值与Chi平方测试进行了比较。估计赔率比(或)各自的95%置信区间(CI)。据粗糙或报告,鉴于年龄和性别的调整没有改变任何关联的幅度(<10%)。
结果
病人的人口统计
共纳入321例患者,其中重症163例,轻中度158例。患者的特征见表2⇓.两组年龄之间没有差异。然而,女性主导了严重的哮喘组(女性:男性,4.4:1在严重群体中与1.6:1在受控组中,p <0.001)。不同的表达方式,女性在严重的哮喘群中比男性更常见2.8倍。这是欧洲所有参与区域的一致发现(表3⇓).在每个性别中,严重哮喘患者和控制哮喘患者在身高上没有重大差异。患有严重疾病的女性比患有非严重哮喘的女性体重更重,体重指数也更高(表2)⇓).具有严重哮喘的群体具有更高的收缩性和舒张血压,尽管差异在女性中只有统计学意义(表2⇓).那些患有严重哮喘的人也有更高的心跳频率和明显更高的呼吸频率(表2)⇓).符合哮喘的恶化是含有标准的,超过哮喘严重哮喘的三分之一(39.5%)还需要至少一份医院入院,以便在前一年中治疗其哮喘。
特异反应性
对特性的不同标志物的分析始终如一地表明,这与哮喘严重程度相反。年龄和性别调整的几何平均总血清IgE在严重的哮喘(109,95%CI 85-139)中低于受控疾病(148,95%CI 118-188单位; P <0.05)。具有八个常见的Aeroallergers的皮肤刺测试还揭示了严重的哮喘组中的较少的阳性反应(图1⇓).所有参与区域都确定了这种差异。唯一在严重和控制的哮喘之间没有显着差异的唯一的皮肤刺的测试是alertaria和aspergillus fumigatus,但在两组哮喘患者中,只有8-11%的患者出现阳性反应。在控制皮肤点刺试验阳性数量、年龄和性别的多元线性回归模型中,血清总IgE与哮喘严重程度无关。
药物
与纳入标准一致,ICS的中位剂量为666µg,对照组为666µg,重度哮喘组为1773µg(表2)⇓).具有严重哮喘的受试者还在比受控哮喘的受试者更大程度地使用其他定期治疗,95.5%与吸入长效β-激动剂的24.7%和45.5%与口腔茶碱2.5%。两组患者的小比例(<20%)患者使用额外的补充处理(溴化物,甘甘露甘露糖钠或短发作β-激动剂的常意雾化),具有不显着的哮喘患者趋势。此外,在严重哮喘的患者中,另外还有一个大亚组(n = 53),也需要用ocs定期治疗(泼尼松12mg的中值剂量;范围4-50 mg)。
病史
两组诊断哮喘的持续时间相同(受控的20.2±2.3与严重哮喘的20.8±2.5)。在多元线性回归分析中,以下特征显示出与严重哮喘(或95%CI)的独立阳性关联:女性(2.69,1.62-4.49),秋季常年症状(2.9,1.8-4.5)和恶化(2.42,1.19-4.94)。为母亲的特性历史(0.46,0.27-0.79)和过敏性鼻炎(0.59,0.38-0.91)的历史,发现了负联想。
自我报告的哮喘恶化的触发因素是性别特异性的。在女性研究中,鼻窦炎(3.92,1.88-8.16)、经前时间(3.3,1.2-8.13)、阿司匹林摄入量(5.12,2.14-12.24)、运动(2.36,1.07-2.59)和工作环境(2.02,1.5-8.31)与哮喘严重程度独立相关。在男性人群中,相关诱因为体育锻炼(5.57,1.61-28.3)、压力(3.53,1.28-9.71)和阿司匹林摄入(4.61,0.9-21.84),而非过敏原暴露(0.30,0.1-0.92)。
肺功能
严重哮喘患者的FEV基线较低1,较低的FEV.1/ FVC,显着减少的VC,增加RV和增加RV / TLC比率的趋势(表4⇓).他们也有一个略微减少K有限公司,休息时轻度缺氧和低碳酸血症(表4)⇓).
炎症标记物
患有严重疾病的人在它们的痰中具有显着更大的中性粒细胞,但嗜酸性粒细胞的数量或比例没有差异,嗜酸性粒细胞或其他白细胞(图2⇓).患有严重哮喘的持续炎症也反映在云中LTE的增加的水平中4和EPX(表5⇓).虽然从该标记评估的两组哮喘患者之间的呼出水平没有显着差异(表5⇓),属于患有严重哮喘的OCS治疗组受试者的那些具有比仅与IC治疗的哮喘高度高的水平(中位数和范围,16.6,10.7-22.5,n = 22和6.4,4.3-9.4,n = 28分别,p <0.05)。虽然在正常范围内,严重的哮喘患者具有较高的外周WBC,由中性粒细胞占主导地位(表5⇓).两种哮喘组之间的循环嗜酸性粒细胞计数没有显着差异。
讨论
Enfumosa项目提供了在欧洲各种中心的严重哮喘的第一次综合评估。通过使用严格的进入标准,主要是在过去一年中存在加剧的存在,尽管用高剂量的皮质类固醇治疗,每个临床中心都能够招募足够数量的严重哮喘患者,以实现自信的结论。这允许与类似尺寸的受试者进行比较,具有轻度至中等的良好控制的哮喘。虽然所有患者通过医院门诊部门招募,但由同一方案研究,哮喘的诊断是由专家制定的,该研究是观察性和务实的本质上,并非每个国家的代表性群体的流行病学调查。
报告的调查结果可以构成关于严重哮喘的病理生理学的新假设的基础。数据应刺激进一步研究严重和慢性气道疾病,包括人口采样,以确认在本调查中观察到的表型特征。仔细选择选择标准以排除慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。通过在南部和北欧的多个中心招募患者该项目能够独立于遗传和地理环境因素识别严重哮喘的共同特征。
尽管与对照组相比,严重哮喘患者的年龄分布和疾病持续时间几乎相同,但他们仍有症状,即使他们在显著较高剂量的糖皮质激素、吸入长效β上维持了至少1年2- 一种肾上腺素依赖者激动剂和一系列额外的抗炎药。理论上,患有严重哮喘患者的患者被妥善治疗或未服用其药物,然而,这不太可能成为该特定研究中的主要混杂因素。首先,大多数患者多年来众所周知,医生负责定期护理。其次,愿意参与该研究,表明大多数患者尽管遵守规定的治疗,但仍具有严重的哮喘。应该承认本文报告的受试者代表临床环境中经常遇到的主题,其中疾病对目前可用疗法的疾病控制不足。显然需要更有效的治疗药物和哮喘亚组的疾病管理策略。
招募进入肾上腺素研究的患者的一个引人注目的特征是患有严重哮喘的受试者中女性的突出。理论上可以想到的是,可以存在选择偏差,例如烟草消耗的进入标准<5包YRS和在工作日进行诊所进行评估中的可用性可能会降低男性与哮喘的参与。但是,如果这些是影响患者招募的强大因素,那么预期同样强烈的女性偏好会影响温和至中/良好控制的哮喘组,并且在男性占主导地位的国家可能主要观察到雌性的比例增加劳动力。然而,随着严重哮喘的群体中的女性优势在欧洲一致(表3⇓).这项研究的结果支持了严重哮喘是一种性相关疾病的假设。其原因尚不清楚。关于激素和性对哮喘临床病程的影响的文献是相互矛盾的。与其对许多理论上可能的解释进行推测,不如得出结论,这项研究的结果促使进一步调查为什么患有哮喘的女性会经历更严重的疾病。
严重哮喘与体重指数增加(尤其是女性)之间的关系特别有趣,因为在儿童和成人中也出现了一些将哮喘与体重增加联系起来的类似研究结果14.这可能代表了性激素与糖皮质激素相互作用对脂肪和碳水化合物代谢和电解质状态的影响。然而,这在目前是推测性的,需要进一步的研究来探索对这一观察的解释。
RV/TLC比值增高,低氧血症减少K有限公司提示在重度哮喘患者中存在固定气道和小气道疾病的重要组成部分。即使在大剂量吸入和口服皮质类固醇的情况下,周围气道和/或肺泡壁也可能由于持续疾病而发生结构变化。与慢性阻塞性肺疾病一样,这可能反映肺泡与气道的附着丧失和肺泡壁的一些破坏导致实质受累15.这些发现强调了进一步调查的必要性,包括活检研究,以评估严重哮喘患者慢性气道重塑的程度,以及小气道中此类改变的程度。
虽然Atopate被认为是发展哮喘的最强烈危险因素之一7,16,Enfumosa研究中的许多结果表明,Atecty作为严重哮喘发育的预测因子不太重要。因此,具有严重哮喘的群体较低的总血清IgE,较少的阳性皮肤刺鼠,常见过敏原检测,常见过敏原和与严重哮喘患者的特性历史的反比关系。同样,在秋天而不是在花粉季节中更频繁地频繁。虽然在严重的哮喘中,症状恶化的季节性模式可能会反映粉尘敏感,皮肤刺激性和特定的IgE对房屋灰尘的特定IgE显着小于在良好控制的哮喘患者中观察到的。其他环境因素可能更重要,包括感染病毒,可能是其他微生物和真菌暴露的影响,具体aspergillus fumigatus和链格孢属。有迹象表明Chlamydia肺炎和肺炎支原体和病毒感染与哮喘的恶化有关17- - - - - -19并且假设感染而不是过敏可能对严重哮喘的发育具有致病作用。
嗜酸性粒细胞,其能够释放一系列炎症介质,通常被视为与哮喘通风通风通信相关的主要炎症细胞。但是,最近的发现20.- - - - - -21质疑这种细胞在哮喘发病机制中具有的枢轴作用。因此,虽然该研究无法在患者组之间发现循环嗜酸性粒细胞计数的任何显着差异,但在诱导的痰中嗜酸性粒细胞持续存在以及增加的泌尿LTE的存在4和EPX,尽管吸入和口服皮质类固醇治疗,提供的证据表明,在严重的哮喘疾病中,炎症反应没有得到充分控制。在慢性哮喘的其他研究中也发现了糖皮质激素存在下的持续性气道嗜酸性粒细胞增多和T细胞激活3.,4,22并暗示皮质激素不能充分抑制炎症过程。在常规口服糖皮质激素的哮喘患者中观察到的呼出空气中NO排泄增加进一步证明了持续性气道炎症和对类固醇治疗可能的相对抗性,因为在轻至中度疾病中,支气管上皮中诱导的NO合酶对皮质激素的抑制高度敏感23.因此,ENFUMOSA研究提出的另一个假设是,严重哮喘的特征可能是对糖皮质激素的敏感性降低或不佳。
Enfumosa研究中的另一种发现是存在在循环和痰中增加中性粒细胞。直到最近,嗜中性粒细胞症被认为是COPD的特征而不是哮喘。然而,已经显示出在病毒诱导的哮喘的恶化的气道中性粒细胞增加24并且在突然发作致命的哮喘25.尽管皮质类固醇能够导致循环中性粒细胞的急性增加,但本研究中的患者正在接受长期治疗,并在4周内没有接受额外的皮质类固醇疗程。有报道称,皮质类固醇可保护中性粒细胞免受细胞凋亡的影响,而细胞凋亡可能导致中性粒细胞在慢性和严重疾病中发挥潜在的不良作用26.这很重要,因为中性粒细胞具有导致组织破坏的能力,如COPD中发生15.
ENFUMOSA研究发现的严重哮喘的一个潜在危险因素是阿司匹林。长期以来,人们已经认识到,非甾体抗炎药可在10-20%的哮喘成年人中诱发哮喘性支气管收缩,这种阿斯匹林不耐受哮喘(AIA)的发生在患有严重各种哮喘的受试者中更为普遍8,27.最近的研究表明,AIA具有其鼻窦炎,鼻息肉和冲洗的特征综合体,由Theairways中的半胱氨酸伊斯坦二酮的过量形成产生28.研究的高素油的发现4严重哮喘患者尿液中的水平支持了介质途径在皮质类固醇治疗后仍可进行手术的可能性,并提高了抗白三烯治疗与5‐脂加氧酶抑制剂(如。Zileuton)或Cysteinyl白硫酮-1(LT1)受体拮抗剂(如。Zafirlukast,Montelukast)将提供额外的好处。此外,当基于阿司匹林不耐受的基础上选择严重的哮喘的吸入类固醇时,抗血酮治疗已被证明是有些益处29,30.,以及其他哮喘群体,具有更严重的疾病31,32.
总之,欧洲重症哮喘机制理解网络(ENFUMOSA)的研究已经确定了重症哮喘的特征,这些特征不同于轻到中度疾病的描述。尽管经常使用高剂量的控制性和缓解性药物,但持续症状和肺功能异常仍伴随着不可逆的气流阻塞、中性粒细胞炎症、持续介质释放和与特应性疾病相关性降低。作者认为,严重哮喘与慢性阻塞性肺疾病有共同的特征。作者还认为因素的识别预测严重哮喘的发展需要进一步调查,测试假设严重哮喘疾病的另一种形式与功能不同于那些经典以轻度到中度哮喘。
![图。1。-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/3/470/F1.medium.gif)
在哮喘控制良好(对照)或严重(□)哮喘患者中,对常见气体变应原的皮肤点刺试验阳性百分比。#:表示每组中至少有一个积极反应的总人数。Local 1和Local 2表示该地理区域最常见的两种过敏原。*: p < 0.05。
![图2.-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/3/470/F2.medium.gif)
严重哮喘患者的痰差异细胞计数(汉化;N =99)与哮喘控制良好者(□;n = 89)。数据以%±sem表示。两组之间的痰细胞总数没有差异(对照组为4.6±0.5万细胞/ g)与严重哮喘患者为5.6±60万细胞/克)。*: p < 0.05。
致谢
作者非常感谢临床中心的许多有奉献精神的人,他们帮助进行了研究,收集了实验室样本和患者评估,W. Couper打印了手稿,R. Middelveld整合了ENFUMOSA团队的评论和更正。
脚注
↵有关编辑意见,请参阅397页。
- 已收到2001年7月19日。
- 接受2003年5月29日。
- ©ers Journals Ltd