摘要
尽管高剂量治疗,但哮喘的5%仍然存在症状。该研究的目的是调查这种难以治疗的哮喘的频率是由于棘手的哮喘,误诊,无粘附,治疗或精神疾病问题。
尽管在英国准则的步骤4或长期口腔糖皮质激素的要求(步骤5)的步骤4中,难以治疗困难的哮喘仍然是症状的持续存在(步骤5)。在一个开放和描述性研究中,在单一第三节呼吸道组中研究了一百个呼吸师医师诊断哮喘诊断。
研究中的12名患者没有哮喘,另有7名患者有其他诊断。在其余的患者中,55例通过可逆气流变窄或峰值气流变异性的证明被确诊为哮喘,而20例没有。55例确诊的哮喘患者(18例中有9例口服泼尼松龙,剂量为10%的患者)对泼尼松龙治疗的不依从性更高≥15 毫克·天−1))并未在“未经证实的哮喘”组中未检测到。这些群体之间没有其他显着差异。在10名患者中检测到一个主要的精神科成分。
系统评估困难的哮喘可用于识别替代或额外的诊断,精神病疾病或不全于治疗的替代或额外的诊断,并且在大量比例的情况下(本系列32%)。
坎贝尔是由皇家布朗普顿和哈里菲尔德信托基金和国家心肺研究所联合研究委员会资助的。d。s。罗宾逊的部分资金来自威康信托基金。
虽然抗炎治疗广泛使用导致许多哮喘的良好控制,但5-10%的患者的动漫亚组仍然存在对症治疗1,2.这些受试者包括从哮喘死亡的风险增加,并且患有患有血症病的发病率和经常被用来治疗它的口腔皮质类固醇的风险增加2,3.以前对严重或“困难”哮喘的描述已经提示了临床亚组,包括脆性哮喘4和corticosteroid-insensitive哮喘5,并且,在某些情况下,这种分类可能是有用的管理指南。保留皮质激素的免疫抑制剂,如环孢素A和甲氨蝶呤,已被用于严重哮喘,其不同的成功可能反映了疾病的异质性6,7,正如最近支气管镜研究和严重哮喘炎症的非侵袭措施所示8,9.除了疾病异质性外,还提出了替代诊断,不正常与治疗和精神病合并症,可能有助于控制哮喘的困难10.,11..
这项研究关注的是被诊断为哮喘的患者的实际问题,尽管接受了大剂量的吸入糖皮质激素和其他常规治疗,但其症状仍无法得到控制。本文介绍了100例难治性哮喘患者的系统评估结果。数据表明,即使在那些被转介到三级中心进行评估的患者中,也有相当多的替代或附加诊断、不依从治疗和精神共病。仔细的临床评估应该能够识别这些患者。在评估时,相当一部分人没有可逆的气流阻塞。
方法
病人
任何因哮喘病困难而由呼吸内科医生转诊到皇家布朗普顿医院的哮喘患者都有资格纳入研究。难治性哮喘定义为高剂量吸入皮质类固醇治疗(> 1000µg·day)后出现的症状性哮喘−1二氯塞洛塞芹二倍体或等同物)和长效β2-激动剂或茶碱治疗(英国胸科学会指南第4步)2,或长期(>3个月)口服皮质类固醇治疗哮喘的患者(步骤5)。纳入标准故意宽泛,以包括所有转诊患者,且缺乏吸入β的可逆性2-激动剂或吸烟不是排除标准,因为作者想描述那些正在接受哮喘治疗的患者(并确定有多少患者的持续症状有其他解释)。患者保持14天的呼气峰值流量(PEF)和症状日记,然后在住院4天期间进行评估。进入最低限度依赖病房的原因是,许多病人长途跋涉来到该中心;大多数调查也可以在门诊进行。这里列出了使用该方案评估的前100名患者的数据。
临床评估
住院期间,一名精神科顾问医生和两名呼吸科顾问医生在耳鼻喉(ENT)诊所观察患者。耳鼻喉科专家被问及是否存在鼻-鼻窦炎和声带功能障碍(在评估时看到)。除了GHQ 30问卷外,精神科医生还使用分级系统来评估导致哮喘认知的精神问题以及那些巧合或不影响哮喘严重性的问题。导致哮喘严重程度的一个主要精神因素是患者报告≥30%的症状发作与感到紧张有关,或者说这就是“我为什么会气喘吁吁”。当哮喘开始或在重大生活事件后变得更严重时,哮喘严重程度的影响较小,但患者并未将哮喘症状与压力联系起来。同样,如果压力引起的发作少于30%,或者在压力消除后与压力相关的哮喘症状持续存在,则得分也很低。
Atopy.
患者被特别询问哮喘症状的过敏诱因和过敏性鼻炎的存在。此外,使用标准化提取物和阳性和阴性对照(ALK-Abello, Hungerford, UK)对屋尘螨、草花粉、猫、狗和曲霉过敏原进行皮肤点刺试验,风团比阴性对照大3毫米,定为阳性。在生物化学实验室采用Phadebas放射变应原吸收试验(RAST;Pharmacia, Milton Keynes,英国)。
血液测试
在医院常规实验室进行全血计数、生化和血清茶碱浓度(给药后6小时采血),并测定血清曲霉沉淀素。用高效液相色谱法(HPLC)测定给药后2h取的样品的血清皮质醇和泼尼松龙(Komtron HPLC 525泵系统;康创仪器,沃特福德,英国)。
成像
除了普通胸部X线片外,所有患者均有有限的协议高分辨率计算断层照片,以及吸气和呼气薄膜(IMATron,San Francisco,CA),除了纯胸部X线。由顾问放射科医师审查了胸部放射照片,作为正常,超膨胀或异常,以及计算的断层扫描(CT)扫描正常或显示空气捕获,支气管壁增厚,支气管扩张或其他异常14..
肺功能测试
所有患者在皇家布朗普顿医院的肺功能科进行全肺功能测试,包括肺活量、静态肺容量、电导和气体转移。支气管扩张剂治疗(包括雾化或皮下治疗)在测试和长效β前暂停≥8小时2申请≥24小时的角度。可逆性β.2‐激动剂在肺功能实验室进行评估,并在另一天由物理治疗师单独评估,采用增加沙丁胺醇和异丙托品剂量的规定方案。
分析
所有患者在完成治疗方案后进行复查,并作出哮喘或非哮喘的诊断。根据已证实的可逆性气流阻塞和/或峰值流量变异性(>15%波幅平均值为14天家庭日记),进一步对患者进行分离15.)评估时既无可逆性也无PEF可变性的患者(未确认的哮喘)。
研究护士将所有数据输入数据库,并定期对数据进行检查。进行统计学分析。数据通过Ryan-Joiner检验分析正态性,然后表示为平均值±sd或中位数和范围,如果不是正态分布。通过未配对t检验或Mann-Whitney U检验或Fisher精确检验分析对确诊哮喘和未确诊哮喘进行比较。p‐值<0.05被认为是显著的。
结果
哮喘困难的一百患者评估超过2岁。其中,92名来自医院的胸部诊所,八个是初级保健的新推荐。将患者列入不同类别的图1⇓.
显示每个类别患者数量的流程图。所有75名患者认为患有哮喘的哮喘,鼻子和喉咙(耳朵)疾病,阿司匹林敏感性的特性历史和额外的诊断。在服用口服泼尼松龙的患者中测量泼尼松水平,并且如果血清泼尼松龙在规定的患者≥15mg·日期,则判定为非正常的非正常衡量标准−1.PEF:峰值呼气流动;FEV.1:强迫呼气量一秒钟;GHQ 30:一般健康问卷;PHT:肺动脉高压;EAA:外部过敏性肺泡炎。
替代或其他诊断
12名患者被判定为除哮喘外的其他诊断,因为没有证据或病史提示可逆性气流阻塞,以及对其症状的另一种解释(表1) 1.⇓).慢性阻塞性肺疾病(COPD)是根据评估时不可逆的气流阻塞诊断的,此前没有可逆性、既往吸烟和气体转移减少的记录。1例患者肺功能检查和CT扫描显示为肺气肿,为α1抗胰蛋白酶缺乏。另一名患者出现囊性纤维化(CF),胸片和CT表现为呼吸困难、咳嗽、痰、支气管扩张,铜绿假单胞菌从痰和阳性CFGenotype培养。心肌病在临床上在一个30岁的男性中怀疑,并在超声心动图和心脏活检上证实。灭错的支气管炎被诊断出在患有渐进呼吸困难和CT特征的女性中,呼吸肌问题被诊断出在隔膜和口腔压力测量上,并且精神科医生诊断的严重焦虑伴随着ENT检查的矛盾声带运动。
另一组与哮喘同时存在的呼吸系统诊断(图1)⇑).最常见的是支气管扩张。
肺功能测试和症状
肺功能数据如表2所示⇓.在排除那些患有哮喘以外的诊断的患者之后,75中可获得可逆性测试和峰值流量数据。其中55个具有可逆气流阻塞≥15%或峰值流动变异性,确认哮喘时的哮喘评估,虽然20既没有峰值流动变异性也不是支气管扩张剂的可逆性。如果没有确认的可逆性,这20个被称为“未经证实的哮喘”。另外13名患者被排除在分析之外,因为在评估期间没有看到可逆性,但他们没有退回峰值流程图,因此作者无法将它们分类为确认或未证实的哮喘。所有患者患有咳嗽,喘息和呼吸困难的症状的相当大。二十三名患者报告日常痰生产。
治疗和药物水平:遵守治疗
评估时的治疗如表3所示⇓.所有患者都被规定的高剂量吸入皮质类固醇。除了连续口服泼尼松龙的52名患者外,还有27次在过去一年中收到至少两种短暂的口腔皮质类固醇。
血清泼尼松龙和皮质醇浓度可从23例气流可逆性中获得18例,其中10个,其中10个,在评估时不可逆转,患者≥15mg日常口服泼尼松龙(图1⇑和桌子 3.⇑).在评估时六个具有可逆性的六个血清泼尼松龙(在这些患者中的正常血清皮质醇和三个其他患者患有治疗的其他人),但所有这些都没有证实哮喘≥15mg·日−1泼尼松龙组有明显的血清药物和皮质醇抑制(Fisher精确试验p<0.05)。
放射学
胸部射线照片在45例中是正常的,其中45名具有证实的哮喘和16名未经证实的哮喘患者。四个射线照片显示出超膨胀的肺田(所有未经证实的哮喘),四种肺结气的四种变化,五个线性阴影,一种肺气肿和一种肺动脉扩大。CT在13名患者中是正常的可逆性或PEF变异性,并且在15个中有15个哮喘的患者。七名患者对CT(六也证实哮喘)的弗兰克支气管改变,一种暗示外部过敏性肺泡的暗示,一种变化与灭错的支气管炎和一种肺气肿的特征一致。
讨论
这里介绍了在皇家Brompton医院评估的100名患者的描述性数据,此处展示了难以治疗的哮喘。对哮喘的替代方案或额外诊断的速度高,无畸形,治疗,精神疗法合并症和大量对生活质量的损害。此外,许多患者在评估时没有任何峰值流动变异或可逆气流阻塞。
作者故意设定了广泛的纳入标准,因为他们的意图是描述目前正在接受严重哮喘治疗的患者。12名患者在系统回顾后被诊断为非哮喘,其中一些诊断具有重要的管理意义,导致随后的治疗改变。这些发现强调了系统调查和回顾困难或明显皮质激素不敏感哮喘患者的哮喘诊断的重要性10.,11.,17..作者建议对治疗无效的哮喘患者采取以下方法。首先,仔细回顾症状可能会发现慢性痰液或吸烟,提示COPD或支气管扩张,然后可能通过放射学、细菌学或肺功能测试证实。在那些口服茶碱或强的松龙的患者中,测定血液水平或血清皮质醇是可能的不依从的有用指标。社会和精神病史可能揭示影响症状解释的潜在问题。气流阻塞的可逆性和日变化的文件可以确定固定的气流阻塞,但如何处理这需要进一步的研究。通常来自同事或三级中心的“新鲜”意见会对这些患者有所帮助,但作者建议应该采取包括所有这些组成部分的结构化方法。
许多研究采用了严格的纳入标准,即目前可证明的可逆性,将排除近三分之一未发现其他症状解释的剩余患者。在这20例未经证实的哮喘患者中,有9例曾记录过可逆性气流阻塞,或是β2- agagists或口服皮质类固醇。
尽管长效β2在评估β的当天省略了一定的蛋白,茶碱和雾化治疗2- 代答,这种治疗的持续性支气管扩张剂可能是掩蔽的反应。同样,没有进行无支气管扩张剂反应性的患者的高剂量口服皮质类固醇的系统试验,因为许多已经用皮质类固醇治疗。
评估时是否存在可逆性气流阻塞与哮喘严重程度、放射学改变、其他肺功能指标或生活质量指标之间没有关系。值得注意的是,之前关于严重哮喘持续气流限制的研究发现,与成人发病、气道高反应性和痰嗜酸性粒细胞增多有关16..
在18名哮喘患者中,在18名哮喘患者中,患有哮喘患者的九个患者的九个患者的九个患者−1泼尼松龙。在评估时,所有10个没有证实哮喘的哮喘,谁在规定的时候> 15毫克−1普通的泼尼松龙。遵守依从性的原因是不知道的。类固醇可能逆转了这些患者中的任何可逆部件的气流阻塞,也是这些患者本身注意到与类固醇疗法有关的临床改善。需要进一步研究严重哮喘的类固醇反应率。这些患者的皮质类固醇耐药性没有正式评估,尽管之前的研究表明这可能是未在少比例的严重哮喘中反应皮质类固醇的原因7,5,18..作者所在的研究所也使用了类似的方案来评估儿童的难治性哮喘,这确实表明有一亚组患者存在类固醇不敏感19..尽管如此,数据表明,具有治疗的不正常可能是一个更常见的解释。
哮喘未经证实哮喘的四个患者具有正常的肺功能(两者没有支气管高光反应性的证据)。尽管如此,这些患者中的两种患者在过去呼吸哮喘,并被认为具有2型脆性哮喘(在正常肺功能背景下PEF沉淀下降)。另外两人被判断为他们的哮喘症状具有重大精神症组分。在没有记录的严重气流障碍的情况下,难以自信地诊断2型脆性哮喘,但如果先前医院入学史,则无法排除诊断。常规治疗对2型脆性哮喘有用的是不确定的,因为肺功能之间的攻击相对正常4.需要更大的患者数据库来研究这一可能死于哮喘的重要群体。
所研究的患者已被转诊至三级转诊中心。目前的研究结果可能低估了非哮喘诊断、非依从性或严重精神障碍,因为这些患者可能不会被转诊到三级中心。此外,研究结果可能低估了引起急性表现的类似哮喘的情况,如血管炎。
在目前的患者中,10人被认为有一个主要的精神病症组成症状。即使这是困难哮喘的精神病疾病的欠陈述,由于选择性转诊,数据仍然存在彻底调查困难的哮喘,而不是忽视他们的问题是很重要的20.. 作为肺功能评估的一部分,对所有患者进行耳垂血气分析,11名症状提示过度通气的患者显示静息动脉二氧化碳张力<4 千帕。过度换气问卷可能有助于评估难以治疗的哮喘,作者目前正在评估这种工具。那些精神病患者需要仔细的多学科管理来解决他们的潜在问题。
在耳鼻喉科评估中,超过一半的哮喘患者患有鼻窦炎。上气道疾病的治疗是重要的,虽然需要进行对照试验,但可以改善哮喘的控制21.,22..五十个是特征(由至少一种对Aeroallergens的至少一种正皮刺测试判断)。总血清IgE在一些具有特性的人中正常,强调这不是一个有用的屏幕。来自Tunnicliffe的以前的数据等等。23.提示过敏性反应在严重哮喘患者中并不比轻度哮喘患者更常见,但在严重哮喘患者中暴露于致敏的过敏原更大23..值得注意的是,患者对过敏原致敏的看法并不总是与特定IgE的检测有关,强调皮肤刺的试验或RAST的重要性,以确认过敏原致敏性,尽管应始终在临床历史的背景下进行评估。13个受试者报告了阿司匹林敏感性。在英国哮喘患者中有什么数据令人抵达,但欧洲网络用于了解哮喘患者(Enfumosa)的机制,确定了严重哮喘患者的阿司匹林敏感性率增加10..
总之,这种评估困难哮喘的系统方案鉴定了患者(32%)与其他或额外的呼吸道疾病,以及其他精神病发病患者的患者,以及治疗的其他患者。没有证明气流阻塞的患者可能具有不适合治疗的残留的不可逆阻塞,或者可能具有过敏原或水杨酸盐的哮喘,这对住院性评估不明显。尽管治疗可衡量可逆性的人具有高的不合规率。需要进一步的工作来将哮喘的临床和炎症表型与治疗反应相关。全国或国际严重哮喘数据库可能允许在欧盟和美国目前正在进行的研究,以及美国的研究可以提供此类数据。
致谢
作者要感谢S.R. Durham和I.S. Mackay的耳、鼻、喉评估,J.M. Pfeffer的精神评估和D. Carr的放射评分。他们非常感谢皇家布朗普顿林德病房的肺功能科(D. Cramer)、物理治疗师和工作人员对这些病人的帮助。他们还要感谢J. Matthews和W.J. Oldfield对手稿的评论。
国家心肺研究所(英国伦敦)哮喘和过敏研究小组的其他成员:我阿德科克M。贝尔维西,P。库利南,M。吉姆比茨,T。汉塞尔,P。杰弗里,S。约翰斯顿,M。琼斯,A.B.凯,M。拉奇,A。纽曼·泰勒博士。罗杰斯和P。奥普肖。
- 已收到2003年2月14日。
- 接受2003年5月23日。
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