文摘
特发性肺纤维化(IPF)是一种与进步的和毁灭性的疾病恶化的肺功能和致命的预后,尽管积极治疗的尝试,这在大多数情况下是徒劳的。
最近,一位长期治疗的初步研究干扰素(IFN)γ1 b和低剂量强的松IPF患者建议干扰素γ1 b治疗可以提高IPF患者的肺功能参数。自从,呼吸医学专家治疗IPF患者,被称为通过患者要求治疗干扰素γ1 b。因此,作者这里存在另一个潜在的调查干扰素γ1 b在五IPF患者。
根据以前公布的设计,患者接受200µg干扰素γ1 b皮下注射三次,每周10毫克强的松口服为12个月。两个病人停止干扰素γ1 b治疗4个月后由于副作用和肺功能恶化,一个病人死了3个月后开始治疗。总的来说,在只有一个病人肺功能改善干扰素γ1 b治疗,4名患者恶化。
最后,这个小系列的特发性肺纤维化病例治疗干扰素γ1 b和糖皮质激素不支持以前的数据,这种治疗能改善肺功能或改变了自然特发性肺纤维化的进程。此外,在作者的经验,必经γ干扰素的副作用1 b治疗可以显著降低患者的生活质量。
特发性肺纤维化(IPF)是一种毁灭性的疾病肺功能进行性恶化和致命的预后,尽管积极治疗的尝试。研究使用IPF的定义根据Katzenstein重新分类和迈尔斯1表示,无论治疗,IPF患者的生存中值是3 - 5年之后出现症状2,3。没有药物治疗被证明改变或扭转IPF的病理变化4。最近,一位长期治疗的初步研究干扰素(IFN)γ1 b和低剂量强的松在这些患者中,表明皮下干扰素γ应承担的治疗不仅阻止肺功能恶化,而且还导致了轻微改善IPF的肺功能参数5。本研究在个案基础上的再分析拉et al。6使用标准的美国胸科学会(ATS) /欧洲呼吸学会(人)/美国胸科医师学会(ACCP)188bet官网地址4本研究得出的结论是,限制低数量的病人和病人队列中的异质性。此外,专家组强调,需要确认结果必经III期临床试验,以确定的潜在功效干扰素γ1 b在IPF的治疗。
使用重组干扰素γ应承担的基本原理1 b治疗IPF支持在体外数据和动物研究。由成纤维细胞胶原蛋白的生产被干扰素γ7。在bleomycin-induced肺纤维化动物模型,重组干扰素γ结果改善肺纤维化8。此外,一些研究表明,在肺纤维化转向一个T辅助(Th)细胞类型2的免疫反应9。因此,Th1细胞因子交互一些γ干扰素可以平衡转移Th1 / Th2反应10。
尽管他们的结果的初步性质是由作者强调的5和进一步的研究要求(目前正在进行),这项研究产生巨大影响患者对干扰素γ应承担的治疗的需求。研究出版以来,呼吸医学专家参加IPF患者在欧洲,也可能在北美,走近了患者要求治疗干扰素γ1 b尽管它巨大的成本。基于此背景下,作者已经治疗了五IPF患者干扰素γ1 b。作者承认这项研究之前报道也有类似的限制5。当前数据与干扰素γ1 bIPF的治疗,是基于一个类似的患者数量如前所公布,将帮助在这种治疗决策。
方法
患者进入治疗后给予书面知情同意。这项研究是由当地伦理委员会批准。重组干扰素γ应承担的1 b勃林格殷格翰集团提供的是和善的,Biberach der里斯期,德国。每个病人接受干扰素γ1 b200年维护剂量皮下注射µg三次每周。最初的剂量是50µg,增加了50µg /注射,直到达成维持剂量。在治疗期间,患者被允许以扑热息痛为需要治疗的副作用干扰素γ1 b,即类似流感的症状。此外,每个病人保持在低剂量的强的松(10毫克每日一次),所有患者进入研究之前没有收到任何明显的临床改善或改善肺功能参数。
肺功能
重复进行肺功能测试在一个人体体积描记仪(贼鸥,维尔茨堡,德国)。血液气体分析与arterialised毛细管血液从耳垂在休息和稳态自行车运动水平25,75或100瓦取决于病人的临床状态。一氧化碳转移因子(DL,有限公司)被一次呼吸测量方法,使用0.2%的一氧化碳和8%的氦气体混合物和纠正了血红蛋白的水平。
病人的后续访问被安排至少每三个月完成每一次访问太阳系时,肺功能测试。我们可以对干扰素γ1 b决心根据出版ATS /人/ ACCP标准4。改善肺活量(TLC)被定义为增加百分之≥10%的预测价值或绝对增加≥200毫升。反应被认为是稳定的,当改变TLC不是> 9%或< 200毫升,恶化被定义为减少TLC≥10%或减少≥200毫升。改善动脉氧张力(P,O2)被定义为增加≥0.53 kPa从基线(4毫米汞柱),一个稳定的反应是认为是改变< 0.53 kPa(4毫米汞柱),和恶化P,O2被定义为减少≥0.53 kPa从基线(4毫米汞柱)。增加≥15%的预测DL,有限公司被定义为一种进步。不断恶化的DL,有限公司被定义为减少pred≥15%。
组织病理学分析
最初开放肺组织病理学分析病理活检在当地的执行机构,其中每个活检。最后再分析,样本被送到一个专家肺部病理学家。IPF的组织病理学诊断是基于典型的微观研究在没有感染的情况下,肉芽肿,血管炎或恶性肿瘤。根据最近出版的标准组织部分检查Katzenstein和迈尔斯1,通过ATS /人/ ACCP4。这些被定义为一个非均匀组织模式与纤维母细胞病灶区,正常的肺架构,牙槽炎和间质纤维化。
高分辨率计算机断层扫描:胸腔
高分辨率ct (HRCT)扫描可用于每个病人。专家小组的两个呼吸医学专家和一个放射科医师审查所有扫描。在HRCT上IPF的诊断是根据标准发布的ATS /人/ ACCP4。这些被定义为不完整的主要外围,胸膜下bibasilar网状异常和毛玻璃的透明,通常在程度有限。地区更严重的参与和先进的疾病,牵引支气管扩张和bronchioloectasis和/或胸膜下蜂窝。ATS /人/ ACCP状态,一个自信的IPF的电脑断层诊断的准确性在HRCT上由一个训练有素的观察者似乎∼90%,根据Johkoh的数据et al。11。
统计数据
由于病人数量有限,只由描述性统计结果。比较Ziesche描述的患者群et al。5与目前的病人群体,一个未配对t检验。
结果
这项研究是在1997年开始,最后病人在2000年被包括。5参加研究的患者。结果平均数±标准差。年龄是57.8±7.6岁,所有患者目前不吸烟的男性。三个病人显著exsmokers。进一步病人特点是表1所示⇓。四个五个病人表现出通常的间质性肺炎(摘要)模式的组织病理学检查外科肺活检(高置信水平),而一个病人(病人4)被列为可能的摘要。只在这个患者组织标本显示弥漫性蜂窝和广泛的间质纤维化。这个病人的临床和放射学数据,然而,还建议IPF。在每一个患者,病史,临床检查和实验室分析没有透露任何典型的风湿性疾病的病理结果。
高分辨率计算机断层扫描
每个病人显示主要bibasilar、胸膜下蜂窝和或多或少明显的毛玻璃不透明。每个病人的ct扫描是兼容摘要本文根据ATS标准模式4。
治疗持续时间
两名患者完成12个月的治疗干扰素γ1 b。两个病人终止进一步治疗4个月后由于副作用(严重的流感样症状后干扰素γ1 b注射),除了肺功能进一步恶化。一个病人死后3.5个月的治疗干扰素γ1 b。在解剖,死因是由于急性右心衰竭终末期肺纤维化。患者3研究完成后决定继续治疗。
肺功能
TLC % pred进入研究之前57.2±9.1%。在进入研究,只有一个病人(病人5)薄层色谱,pred < 50%。然而,患者组的基线TLC % pred显著降低(未配对t量测试,p = 0.038) Ziesche的研究et al。5(9个病人,TLC 70±10%)。12个月后,意味着TLC % pred减少三四个病人,一个病人的死亡(病人5)。个人价值观是如图1所示⇓。此外,有一个恶化的意思P,O2在其他三个病人,其中一个死亡(图1所示⇓)。个别课程的薄层色谱图2所示⇓。患者4失访与肺功能测试,而病人3持续治疗结束后1年的研究。
的意思是P,O2在休息之前加入这项研究是8.91±1.34 kPa(67.0±10.1毫米汞柱),和最大努力为7.25±1.57 kPa(54.5±11.8毫米汞柱)。P,O2静止在两个病人和减少维护稳定在三个病人> 0.53 kPa(4毫米汞柱)。此外,有减少P,O24名患者的测量在最大限度容忍发挥inthree > 0.53 kPa(4毫米汞柱)。基于临床发现在一个病人决定停止练习测试,因为低基线的氧含量在经皮的休息和相当大的减少监测血氧饱和度而演讲和缓慢的行走。个人价值观是如图1所示⇓。次呼吸DL,有限公司% pred减少一个病人(病人1)> 15%;病人虽然没有改善,3例患者保持稳定(减少< 15%)。个人价值观是如图3所示⇓。
讨论
基于一个不受控制的研究在少数患者应该遭受摘要和那些报道来提高治疗干扰素γ1 b低剂量的强的松,类似的前瞻性调查。IPF的诊断标准在本系列是一个典型的临床表现,肺HRCT扫描与一个典型的模式,肺功能参数和病理评价开放肺活检标本。因此,IPF的诊断成立于患者人群与高水平的信心。相比之下,不过,最近发表的结果5,作者的观察并不令人鼓舞。在研究期间,肺功能恶化在四,五IPF患者。一个病人死于3个月后开始治疗。事实上,一个病人,他最初只有一个温和的肺功能下降随着时间的推移,经历了一个快速恶化后不久在TLC引入干扰素γ1 b治疗。此外,这个病人外周血嗜酸性粒细胞(7%),开发治疗停药后解决。在12个月的治疗后肺功能改善干扰素γ1 b在只有一个病人。这个病人的TLC增加了600毫升P,O2增加了0.67 kPa最大努力(5毫米汞柱)。在这个病人,P,O2在休息的时候下降了0.40 kPa(3毫米汞柱;一个无足轻重的变化根据at /人/ ACCP)和标准DL,有限公司% pred下降了7%(也无显著变化根据ATS /人/ ACCP标准)。尽管这个病人决定继续治疗结束后1年的研究里,他们的肺功能恶化在随访期间。
临床和放射学数据兼容IPF在所有5个病人的诊断调查。此外,作者能够在所有患者外科肺活检。增加信心的诊断水平,都由一个独立的肺组织学标本进一步评估病理学家,他在四个病人和贴上一个摘要模式确认患者的活检组织兼容终末期肺纤维化,与从楔形切除术获得广泛的蜂窝。与胸腔的HRCT扫描和临床数据,这个病人被贴上有可能的摘要。
在一个由Ziesche回顾性的分析研究et al。5,拉et al。6确定只有四组中的患者在这个研究有明确的IPF接受干扰素γ1 b。在对照组的5个病人被认为患有IPF,而两名患者干扰素γ1 b治疗组和对照组肯定没有一个病人患有IPF。从这个研究在prednisolone-only对照组57病人稳定和一个恶化。有趣的是,尽管基于同样数量的IPF患者,令人惊讶的是,在相同设计本研究的四个五个病人恶化尽管干扰素γ1 b治疗。这些差异可能是基于病人的选择。在目前的研究中,基线TLC % pred (p = 0.038)显著低于在其他研究5。然而,没有统计上的显著差异P,O2在休息和以前的报告之间的最大发挥5和当前病人组(分别为p = 0.7, p = 1.0)。因此不完全清楚病人的其他群体主要疾病的早期阶段,提出更好的肺功能,而本研究中的患者可能遭受更先进、更迅速地进展IPF。不幸的是,个体患者数据有关疾病的发病和进展,允许一个正式的比较没有以前的报告中给出5。
可靠数据以来的预研的个别病人缺乏,因为只有一个明显相对温和的疾病患者,病人Ziesche人口调查et al。5是最有可能的一群典型的人口。在这种情况下,令人吃惊的是,即使病人使用安慰剂治疗,进展非常缓慢。不幸的是,它是一种常见的临床经验,IPF患者往往出现在他们的疾病的进程。因此,可用的数据的基础上似乎过早断定干扰素γ1 b患者的治疗可能是合适的IPF的早期阶段。两个进一步的报告12,13关于干扰素γ应承担的1 b治疗IPF患者2001 ACCP国会发表。这两份报告文档作者自己的经验在不受控制的,开放的研究。卡尔拉et al。12无法观察到任何改善17个病人。相比之下,拉et al。13观察到一个稳定在干扰素γ1 b治疗在一些先进的IPF患者尽管强的松和硫唑嘌呤治疗已经证明先前的恶化。这两份报告由不均一的治疗持续时间有限,和开放肺活检并不是在所有的病人。
另一个感兴趣的点,由Ziesche与报告et al。5,是目前作者观察到相当大的副作用与皮下注射干扰素γ1 b。尽管一个相同剂量的干扰素γ1 b使用,如用Ziesche协议吗et al。5,目前的两个病人拒绝进一步治疗4个月后由于无法忍受副作用,尽管积极寻找这种特殊治疗的一种禁用andfatal疾病。两个病人抱怨严重流感样症状后注射干扰素γ1 b。外周血嗜酸性粒细胞,发达的一个病人治疗期间停药后解决的疗法。外周血嗜酸性粒细胞是一个常见的副作用白介素2治疗,但它没有被报道与干扰素γ1 b。最近,Raanani和本Bassat14报道一些免疫介导性并发症在血液学的干扰素治疗的病人。特别是在患者自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮erythematodes,干扰素γ1 b包括呼吸衰竭治疗可能会导致急性加重15,16。因此,目前,潜在的自身免疫性疾病应该仔细排除肺纤维化患者开始前干扰素γ1 b治疗。当前的一个病人有心肌梗塞。在这个病人,一个圣抑郁心肌酶水平没有任何变化没有临床症状。12个月的治疗后,干扰素γ1 b是停止这些心电图异常解决。薯条et al。17描述小室性心动过速患者接受干扰素γ1 b。在目前的研究中,冠状动脉造影的患者没有主要的狭窄,暗示submyocardial缺血。值得注意的是Ziescheet al。5报道,副作用(发烧、发冷、肌肉疼痛)第一个9 - 12周内消退,作者发现目前不能确认。
干扰素γ应承担的治疗一直在进步以前调查的系统性硬化症,一种疾病与肺纤维化有关18,还可以显示摘要模式。尽管初步数据19然而,建议一些无意义的好处干扰素γ治疗肺纤维化患者,应承担的其他研究没有显示任何的影响干扰素γ在系统性硬化症患者20.- - - - - -22。总的来说,只有一个温和(无意义的)影响皮肤硬化和肺功能无显著变化23。然而,这些研究都是有限的,缺乏组织病理学分析肺纤维化19- - - - - -22和低剂量的干扰素γ应承担的治疗。所有研究报告的副作用干扰素γ应承担的治疗研究人口的65%,平均离职率带来的副作用是28%23。
基于目前的作者的经验,他们不能推荐interferon-γ的使用1 b特发性肺纤维化患者。副作用的干扰素γ1 b治疗显著降低患者的生活质量,没有令人信服的健康状况和改善肺功能。尤其是晚期疾病,患者的年龄和合并症,这些副作用必须被考虑。此外,基于相似的治疗设计相同的协议,当前作者无法复制Ziesche的结果et al。5。虽然他们不能排除干扰素γ1 b治疗可以稳定疾病患者与特发性肺纤维化的早期阶段,影响,作者的解释(特别是晚期疾病患者)可能是最少的,如果他们存在。的巨大的成本和巨大的副作用,研究控制最好使用不同剂量的干扰素γ1 b迫切需要定义一个角色干扰素γ吗1 b治疗特发性肺纤维化。
肺活量(TLC)和动脉氧张力(P,O2)之前和之后的12个月的治疗干扰素(IFN)γ1 b和强的松。一)课程每分钱的TLC预测。b)P,O2在休息的时候。c)P,O2最大发挥。两个病人(病人1和2)拒绝进一步干扰素γ1 b治疗后4个月的治疗。这些患者接受强的松进一步8个月(虚线)。患者5死3.5个月后开始干扰素γ1 b治疗。病人2被排除在自行车训练,因为低P,O2在休息的时候。▪:患者1;□:病人2;○:病人3;•:病人4;▵:患者5。
的肺活量(TLC)的每一个病人。)的薄层色谱在病人1;后立即开始干扰素(IFN)γ1 b治疗肺功能恶化。因此,治疗终止。病人接受肺移植(箭头所指)。在病人2 b)的薄层色谱。病人接受肺移植(箭头所指)。在病人3 c)的薄层色谱。病人持续干扰素γ1 b研究完成后治疗。患者4 d)的薄层色谱。病人失去了后续研究完成后。患者5 e)的薄层色谱。病人死亡后3.5个月的治疗干扰素γ1 b(箭头所指)。尸检死因是由于急性右心衰竭终末期肺纤维化。IPF:特发性肺纤维化。○:治疗干扰素γ1 b;•:没有治疗。
单呼吸一氧化碳转移因子(DL,有限公司每分)预测纠正血红蛋白,之前和之后的12个月的治疗干扰素(IFN)γ1 b和强的松。在两个病人(患者1和2),干扰素γ1 b治疗停止后4个月的治疗。这些患者接受强的松进一步8个月(虚线)。开始治疗后患者5死后3.5个月。▪:患者1;□:病人2;○:病人3;•:病人4;▵:患者5。
确认
作者要感谢m . 8月初从勃林格殷格翰的发言,Biberach der里斯期,德国,对他的支持。
脚注
↵社论评论见872页。
- 收到了2002年10月6日。
- 接受2003年7月28日。
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