文摘
本研究评估的影响白三烯受体拮抗剂在高渗saline-induced montelukast气道阻塞。
共有29慢性阻塞性肺疾病患者(在一秒用力呼气量(FEV1),42±4%预测)收到10毫克montelukast和3 h后安慰剂通过metered-dose吸入器(MDI) (M),或安慰剂和3 h后200µg舒喘灵(S),或两个剂量的安慰剂(P),以随机的顺序。患者吸入舒喘灵1 h后MDI和挑战进行15分钟后(3%生理盐水,5分钟)。数据有百分之变化与基线。
相比,P, S显著bronchodilation FEV引起的1(7.3%)和1秒吸气呼气容积(FIV1FIV)(4.5%),和M1(1.5%)。FEV saline-induced下降1后降低M(−5.8%),而S(−10.3%)和P (−13.1%)。FEV1(11.3%)和FIV1(7.6%)提高基线恢复后米但不是P和s .关于FEV的恢复时间1(8.5分钟)和FIV1(15.2分钟)后被最短M,各自的值为16.8和20.4分钟,和P 15.9和21.2分钟。基线FEV效果最强的患者低1和/或吸入型皮质类固醇激素。
数据从这个研究表明有益montelukast高渗saline-induced气道反应在慢性阻塞性肺疾病患者,特别是那些有严重的疾病。的主要影响是加速经济复苏导致值高于基线。
本研究由默克夏普Dohme GmbH是一家现代化的教育拨款,哈雾,慕尼黑。
吸入的食盐水一直被引入作为一个哮喘患者支气管挑战的方法1。由于痰诱导的广泛使用,这种吸入过程还用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。可用数据表明,出乎意料地,这些患者通常经历重大的食盐水吸入后气道阻塞2- - - - - -5。这种实验反应是否有临床相关目前未知。
不良反应发生之前尽管β的政府2高受体激动剂为痰诱导强烈建议6。除了β的无能2量受体激动剂提供完整的保护,对保护措施的影响在慢性阻塞性肺病食盐水。相比之下,哮喘患者的研究揭示了重要的保护,不同类型的药物,如抗组胺药和nedocromil,显示肥大细胞激活和神经通路作为潜在机制7- - - - - -9。
肥大细胞激活也可以扮演一个角色在慢性阻塞性肺病,显示的组胺和类胰蛋白酶水平增加痰后立即挑衅5;也有倾向增加半胱氨酰白三烯等的水平。考虑白三烯释放可能需要更多的时间比组胺和白三烯测量在痰是困难的10由直接干预,当前的研究旨在揭示半胱氨酰白三烯等是否参与inCOPD食盐水反应。
检验这一假说,双盲交叉研究严重慢性阻塞性肺病患者使用的具体执行半胱氨酰白三烯受体拮抗剂montelukast舒喘灵与安慰剂。阻塞性气道反应的时间进程食盐水吸入被选为测量结果。
患者和方法
病人
总共30门诊病人严重稳定的慢性阻塞性肺病11和在一秒用力呼气量(FEV1)≤60% pred包括和数据来自29个病人进行评估(表1⇓),因为一个病人不愿意接受盐反应。没有一个病人显示哮喘的历史。所有患者把他们的书面知情同意批准后,由当地伦理委员会研究。
研究协议
协议由一个筛选和研究三天,由≥3和≤10天。被吸入短期或长效支气管扩张剂≥6或≥12 h,分别测量;所有其他药物是不变的。服务评估筛选天病史、临床状态和肺功能包括一氧化碳转移因子。
之后,三个口头和吸入药物的组合测试在一个随机,双盲交叉设计;montelukast +安慰剂metered-dose吸入器(MDI),口服安慰剂+舒喘灵MDI,口服安慰剂加安慰剂MDI。在每个研究天患者接受基线肺功能测试,然后收到10毫克montelukast或安慰剂。患者吸入200µg舒喘灵通过一个MDI 3 h后或安慰剂。肺功能重新评估1 h后(4 h后开始)量化bronchodilation。在所有治疗患者吸入200µg舒喘灵15分钟后,额外的肺功能测量后,3%盐水从超声波nebuliser (NE-U12;欧姆龙,东京,日本12为5分钟);额外的肺功能测试是省略了9个病人减少迫使演习,作为早上值被认为是作为一个参考比较。肺功能被吸入生理盐水后立即肺量测定法,监测和5、15、25、35、45分钟之后监控复苏。病人没有要求产生痰,食盐水只是用于吸入的挑战。
肺功能测量
人体体积描记仪(Masterlab Jaeger维尔茨堡,德国)被用来评估特定期间气道阻力和过期,胸廓内的气体体积,剩余体积,肺活量、肺活量的启发,以及FEV1和一秒吸气呼气容积(FIV1)从用力呼气和吸气流/体积曲线13。前面所述的最终值的选择遵循的标准5,13。
统计分析
数据评估的绝对值和相对于基线的变化来衡量。FEV主要变量进行评估1和FIV1。恢复时间被定义为时间间隔需要吸入生理盐水后回到基线。计算平均值和sd或扫描电镜。重复测量方差分析(方差分析)是用来比较治疗的绝对值或改变这些值,和事后根据Newman-Keuls进行比较。由于倾斜分布,恢复时间是由非参数弗里德曼方差分析和评估Wilcoxon配对signed-ranks测试。统计学意义是假定在p < 0.05。
结果
在包容、11显示FEV的病人1的pred≤40%, pred 13 > 40和≤50%,5 > 50,pred≤60%。共有23个患者吸入β2受体激动剂和抗胆碱能类、9个额外的茶碱和15吸入型皮质类固醇激素。患者的子组类固醇和/或抗胆碱能类和/或茶碱在很大程度上是相同的与FEV集团1低于或等于中间值(pred 42.9%;n = 15)。没有一个病人报告有过敏疾病或各自的这种疾病的家族史。并没有明显或严重不良事件发生,除了两名患者报告轻微短暂的眩晕后约1 h与montelukast口服药物治疗。
Bronchodilation
肺功能基线研究之间并没有显著差异。4 h FEV的变化1和FIV1相对于基线明显不同治疗(p < 0.0003;表2⇓)。具体来说,在FEV的影响1既不同于P的影响和M(意味着变化后P:−0.013 L S: 0.103 L, M: 0.007 L;p < 0.01)。FIV M和S的影响1没有不同,但不同于P (P:−0.153 L S: 0.166 L, M: 0.051 L;p < 0.01)。支气管扩张剂影响FEV的年代1显著(p < 0.05)只在两个子组与高基线FEV1或无糖皮质激素,而关于FIV的差异1发生在所有子组(p < 0.05)。
模式所观察到的相同的相对变化时获得比较FEV的绝对值1和FIV14 h (p < 0.01)。额外的沙丁胺醇吸入生理盐水没有改变之前FEV的结果1后后年代高于M和P (P < 0.05;n = 20);FIV的差异1然而,没有统计学意义。
Bronchoprotection
图1⇓说明了FEV的时间进程1和FIV1高渗盐水后吸入。FEV的反应的最小绝对值1明显不同的治疗(p = 0.0065),与M优于p (p < 0.05)。同样,最大值后45分钟的复苏是不同的(p = 0.0034),与M优于p和S (p < 0.02)。盐反应没有FIV的差异1然而,最大值后复苏是不同的(p = 0.0002), M再次被优于p和S (p < 0.01)。类似的结果(p < 0.05, FEV的每个比较)1和FIV1在较低的子组基线FEV得到1和/或吸入型皮质类固醇激素,而互补的效应子组在统计学上没有显著意义。
![图1. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/22/6/926/F1.medium.gif)
一)在一秒用力呼气量(FEV1)和b)一秒吸气呼气容积(FIV1显示平均值)。♦:口服安慰剂治疗+吸入安慰剂;▴:口服安慰剂加200µg吸入舒喘灵;▪:10毫克montelukast +吸入安慰剂。
FEV最大的下降1相对于基线测量在早上没有明显不同治疗(P:−0.151 L S:−0.115 L, M:−0.070 L),而改善复苏后(表2所示⇑)。再次,M是优于P和S (P: 0.115 L S: 0.125 L, M: 0.206 L;p < 0.05)。FIV的类似结果1。Saline-induced恶化相对测量值在4 h另外评估。影响FEV1不同治疗之间的显著(P:−0.128 L S:−0.218 L, M:−0.078 L;p < 0.05), FIV的变化1也不同(p = 0.0058),反应后p最大(p < 0.03)。
FEV的恢复时间1和FIV1显示三个治疗之间的显著差异(p < 0.008)。具体来说,时间最短的M与后两个S和P (P < 0.05),而P和S值没有统计学差异(表2)⇑)。在单独的分析,这些米的影响显著(p < 0.05)只在基线FEV较低的子组1和/或糖皮质激素。
讨论
本研究得到的数据用食盐水在COPD患者支气管收缩的刺激。他们证明antileukotriene受体拮抗剂montelukast能够施加有益的影响,证明了一个减少盐的最大响应,减少所需的时间恢复到基线,和改进值恢复后尤其是严重的慢性阻塞性肺病。急性bronchodilation montelukast后盐水的挑战是小前,与舒喘灵,然而,并没有改善应对食盐水。似乎值得注意的montelukast的保护作用最明显的更严重的疾病患者的基线FEV低1和/或与吸入类固醇治疗。糖皮质激素和ipratropium或茶碱,常伴随的疗法,能够防止montelukast食盐水的反应的影响。虽然目前未知是否高渗saline-induced气道反应反映了这些患者的病理生理和临床相关的特性,这些数据表明它值得考虑的白三烯受体拮抗剂作为治疗药物尤其是严重的慢性阻塞性肺病。
气道反应FEV1以及FIV1进行了评估。严重的慢性阻塞性肺病患者表示FIV先前的结果1是优于FEV1在评估bronchodilation但不是支气管收缩5,13。目前dataare依照,根据montelukast bronchodilation相对于安慰剂只在FIV就非常明显1;这是更明显的患者更严重的疾病。相比之下,调制的支气管收缩的应对食盐水montelukast FEV更好的反映1。
本研究的基本原理是源自考虑潜在的介质在COPD气道阻塞。作者以前发现的半胱氨酰白三烯等水平痰食盐水吸入后略有增加5。组胺的重要版本显示肥大细胞的激活,这也是半胱氨酰白三烯等的主要来源。负面发现关于白细胞三烯可能是由于这样的事实,他们发布需要时间,即吸入的平均时间只有8.8分钟为等渗盐水高渗和16.5分钟5。此外,气道阻塞,作为一个潜在的触发白三烯释放,甚至发生在50%的病人用等渗盐水。针对这一事实的检测痰上层清液中白细胞三烯是至关重要的10,作者因此认为参与白细胞三烯只能通过干预证明专门抑制他们的行动。
建议由几个发现肥大细胞在慢性阻塞性肺病中发挥作用。首先,它们的数量正在增加黏膜的近端14或远端15航空公司在慢性支气管炎,与肺功能的恶化16。其次,激活肥大细胞在慢性支气管炎是由痰的组胺水平增加17。第三,吸入后支气管狭窄AMP COPD患者的经验18的作用,被认为是由肥大细胞19;因此,响应可以减毒抗组胺剂18。
似乎值得注意的发现当前的研究加速复苏后montelukast符合数据通过甘露醇作为哮喘支气管收缩的20.。这些数据显示没有影响最大FEV下降1。吸入甘露醇的建议模仿食盐水的作用,至少部分,通过改变气道表面渗透性21和激活上皮细胞,感觉神经和肥大细胞。少盐气溶胶的体积含量更高的需要引起的响应,因此的变化率渗透性被认为是主要的诱发因素1。在体外人类肥大细胞的研究展现出迅速开始释放组胺引起的高渗刺激22。因此,应对食盐水在哮喘吸入可以减毒与组胺拮抗剂预处理7,8,环氧酶抑制剂8,或阿托品和ipratropium9。相应的数据严重慢性阻塞性肺病的兴趣不仅从病理生理学的观点,但也可以改善痰诱导的安全,甚至帮助病人的治疗。
气道阻塞的快速发病及其与咳嗽协会建议涉及神经通路。事实上,痰中P物质被发现食盐水吸入后升高23。有趣的是,montelukast几乎可以阻止二氧化硫在哮喘的支气管收缩的效果24;这种急性反应被认为是主要通过神经通路和可能包括肥大细胞介导的25。白细胞三烯之间的链接,组胺和神经通路也建议食盐水渗透类似的挑战26或神经肽引起组胺释放的能力27。因此,除了antileukotrienes,抗组胺药,nedocromil钠和antineuropeptides候选防止盐水反应严重的慢性阻塞性肺病。
到目前为止还不知道食盐水引发的效应与慢性阻塞性肺病的临床结果相对应。环境空气条件可能在这方面相关,严重慢性阻塞性肺病患者常常报告遭受寒冷,潮湿和/或多雾的天气。此外,食盐水引起各种症状甚至在正常受试者,导致猜测它模仿一些功能性的影响发生在慢性阻塞性肺病急性加重。从COPD患者白细胞能够释放大量的leukotrine C4在刺激28和半胱氨酰白三烯等是产生对病毒感染的反应29日急性加重的,作为一个潜在的因素。鉴于此,气道反应食盐水可能是急性的功能模型虽然不是免疫过程在慢性阻塞性肺病急性加重。常见的链接可能是呼吸道水肿和血浆外渗,气道反应模式和气道保护严重的慢性阻塞性肺病,这不同于哮喘。这也是从目前的研究结果提出的子群与更严重的慢性阻塞性肺病。有趣的是,在COPD患者初步数据显示减少的数量和持续时间由montelukast住院治疗上,这不是基于bronchodilation30.。
按照先前的研究5前15分钟,吸入200µg舒喘灵食盐水吸入并没有阻止气道反应。此外,反应不准确度和安慰剂和舒喘灵之间的不同。这看起来似乎不太寻常的舒喘灵的减弱或阻止支气管收缩的能力对各种刺激的反应。此外,保护行动的结果montelukast似乎并未有偏见的变化值之前挑衅。通过选择早上值作为参考,作者试图保证测量数据之间的可比性,绕过FEV较低的问题1基线的变化会导致人为的结果。当前的研究甚至旨在避免(简单的)bronchodilation尽可能的影响。的额外吸入沙丁胺醇吸入食盐水前15分钟之前还采取行动减少支气管扩张剂状态差异的挑战。其效果并不是被各种测试的测量,作者认为这二次和一些病人抱怨疲惫的反复肺功能测试。额外的舒喘灵FEV向上转变引起的1但没有破坏药物之间的差异。同时,将该值作为参考支气管收缩没有废除的差异。基于这些参数,不太可能挑战前bronchodilation解释研究结果的差异。时间的课程显然是药物之间的分离,FEV的绝对值明显1(图1⇑)。
肺功能值从盐水复苏后反应类似于基线值与服用安慰剂或舒喘灵治疗后。相比之下,montelukast导致显著提高45分钟后,不能归因于bronchodilation之前挑战(图。1⇑)。不太可能造成这种效果,因为额外的舒喘灵改善复苏后没有发生舒喘灵治疗。因此,要么舒喘灵的支气管扩张剂作用被放大,或者响应盐碱吸入montelukast已得到改进。没有实质性的证据表明montelukast导致对β反应过大2受体激动剂。自然的解释是,盐水挑战引起支气管收缩的和支气管扩张剂介质的释放,收缩被montelukast部分屏蔽,而扩张并不是。目前的数据不允许这个假设进行测试。然而,它似乎是一个具有挑战性的观点引起重大bronchodilation通过支气管收缩的刺激加上bronchoprotector本身就是一个弱的支气管扩张剂。这个结果是否具有临床意义还有待建立。
总之,从目前的研究数据表明,半胱氨酰白三烯受体拮抗剂montelukast有利影响的模型,高渗saline-induced气道反应,尤其是在严重的慢性阻塞性肺疾病患者。bronchodilation没有直接关系和影响尤其明显的复苏支气管收缩的反应。这些发现促进相信半胱氨酰白三烯对抗可能在慢性阻塞性肺疾病治疗的潜力。
- 收到了2003年4月25日。
- 接受2003年7月9日。
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