摘要
许多呼吸系统药物没有适合婴幼儿的配方。疗效和安全性研究大多局限于年龄较大的儿童。然而,儿童经常使用呼吸系统药物治疗哮喘、上、下呼吸道感染、鼻炎、鼻窦炎等常见病。研究了儿童无证和超说明书使用呼吸系统药物的情况。
利用综合初级保健信息项目中的计算机化医疗记录进行了一项以人群为基础的队列研究。研究人群包括1998年在全科医生处注册的0-16岁儿童的随机样本。研究期间所有呼吸系统药物的处方都根据其许可和超说明书状态进行分类。
研究人群包括13,426名患者(51.7%为男性,中位年龄8.7岁),其中2,502人(19%)在1998年接受了5,253张呼吸系统药物处方。共有3,306张(62.9%)处方涉及持牌药物。在余下的1947张处方(37.1%)中,882张(16.8%)为无证儿童用药,1065张(20.3%)为超说明书用药。在至少有一种呼吸药物处方的儿童中,接受无证或超说明书处方的1年累积风险为45%。
这项基于人群的研究表明,大部分由全科医生开的呼吸系统药物是未经许可用于儿童的,或者是有许可但未按说明书规定的方式开的。必须谨慎解释这些结果,因为它们可能不公正地暗示了不准确的处方,而治疗有呼吸道症状和疾病的儿童可能很困难,因为许多呼吸道药物的儿科安全性和有效性数据不足。这些发现强调了研究儿童呼吸系统药物的合适配方、剂量和疗效的重要性。
通过研究补助(SSWO项目编号293),索菲亚基金会的科学研究基金会支持这项工作。
的程度和性质及在儿科临床护理处方数的主题调查在欧洲[1 - 7],这些始终表明,很大比例的处方药无证儿童使用或使用外部产品许可证的条款(“标示外”)。几项研究也提供了关于这类药物处方在患有呼吸系统疾病的儿童中的程度的信息,但所提供的信息往往有限。
呼吸道药物用于治疗一些最常见的儿科疾病,如哮喘、上、下呼吸道感染、鼻炎和鼻窦炎;在一般实践中而不是在临床护理中治疗的疾病[8-12]。本小组之前的研究显示,荷兰70%的可用呼吸系统药物没有完全许可用于儿童,其中许多(80%)仅针对特定年龄/体重组[13]注册。许多患有呼吸系统疾病的儿童早在他们达到许多呼吸系统药物产品信息中给出的年龄范围之前就出现了。作为更大的项目[14]的一部分,一项大型队列研究进行了全面实践,以评估儿童呼吸道药物无证和超说明书处方的程度和性质。
方法
设置
所有数据都从集成的初级保养信息(IPCI)项目,一个纵向观察数据库,其中包含来自荷兰的一组150名一般从业者(GPS)的计算机患者记录的数据。截至2001年,IPCI数据库包含累计患者累计数量的数据。该系统符合欧洲联盟关于使用医学数据的指导方针,已被证明对药物病态研究有效[15]。
设计
基于人群队列研究是在儿童中IPCI数据库谁永久地与与会一般做法一个1998年1月1日和31日之间注册的1998年12月[14]的动态人群中进行。1998年,53702名儿童在IPCI数据库中注册。由于该研究所需的所有处方的手动审查25%,随机从群体中,这就形成了初级研究人群(N = 13426)采样。All study subjects were followed from 1 January 1998, or the date of registration in the GP practice, whichever was latest, until the earliest of one of the following censoring points: death, reaching the age of 17 yrs, transferring out of the practice, or end of the study period.
处方分类
从处方文件,提取1998年颁布的主要研究人群所有处方加上他们的给药方案和指示。呼吸系统药被分为“鼻制剂”(ATC R01),“口咽部的准备”(ATC R02),“止喘药”(ATC R03),“咳嗽和感冒药”(ATC R05)和“抗组胺药全身使用”(ATCR06)。
呼吸系统药物处方全部被列为对他们的许可状态[3]。主要互相排斥的类别是:1)批准用于儿童;2)许可的,但关闭标签使用;和3个无牌儿童)。如所描述的进行处方进一步分类较早[14]。作为分类基准源,使用正式产品许可证,批准由荷兰药品评价委员会和欧洲药品评价局(EMEA)。
年龄根据EMEA[16]提供的儿童年龄定义进行分类,但2 - <12岁的分类因该年龄组[17]的异质性而被分开。使用的年龄组为:0 - <1个月,1个月- <2年,2 - <6年,6 - <12年,≥12年。由于最年轻年龄组的处方数量可以忽略不计(n=1),因此将该年龄组排除在进一步分析之外。
分析
对患者的人口统计资料、处方数据和结果进行描述性分析。统计比较包括连续变量的独立不配对t检验和离散变量的卡方检验。发病率估计的95%置信区间(CI)是基于正态分布。
结果
During the study period, 5,253 prescriptions concerning respiratory drugs were issued to 2,502 patients (table 1⇓).呼吸药物使用儿童呼吸药物处方中位数为1张(四分位差(IQR) 1 ~ 2)。平喘药处方的中位数为每例患者每年2张(IQR 1-3)。接受呼吸系统药物治疗的患者明显比其他研究人群年轻(p<0.001)。
最常规定的呼吸道药物是抗抗炎药(占所有处方的40.7%),其次是全身抗组胺药(27.7%)和鼻制制剂(23.2%)。药物的最大亚类(处于处方数量)Werecortic类固醇(18.0%),选择性β2‐拟交感神经药物(17.1%)、全身抗组胺药物(14.8%)、鼻用拟交感神经药物(12.7%)和吩噻嗪衍生物(8.9%),见表2⇓.最常规定的药物是沙丁胺醇(12.7%),木瓜素(12.7%),丙嗪(7.4%),均氯甲烷(6.5%)和氟替塞(6.5%)。
在5252张处方中,3305张(62.9%)被许可用于儿童,处方与产品许可证一致。剩余1947张处方(37.1%)中,无证用药处方882张(16.8%,95% CI 15.8-17.8),有证用药超说明书用药处方1065张(20.3%,95% CI 19.2-21.4)。无证药物包括制剂改良(8.7%)、缺乏儿童使用信息的药物(6.6%)和禁忌使用的药物(1.4%)。处方年龄(7.3%)、剂量(7.8%)、用药频率(3.8%)、适应证(4.5%)或剂型(1.1%)均超说明书规定。有几个原因导致药物超出了标签。在不同的呼吸系统药物类别中,无证用药和超说明书用药有所不同(表2)⇑).抗炎药(39%)和咳嗽和冷药(30%)特别高。抗炎药物经常被脱掉剂量和/或指示或患者/重量/重量/重量(分别为14,15%),咳嗽和冷药大部分用于剂量(19%)。鼻子制剂和抗组胺药特别高,用于全身使用(分别为26.0和26.4%),但这些组的标签使用非常低;对药物类别的未许可药物使用的主要原因是药房的制剂改变。最常见的未经许可和非营销药物是Salbutamol(吸入,年龄和剂量的标签),Deptropine(糖浆,未许可),氟替卡松(吸入,剂量的,为剂量),Terbutaline(吸入,偏离标签剂量)和甘氨酸钠(鼻腔喷雾,没有关于儿童使用的信息)。
无证和超说明书处方的数量在1个月- <2年年龄组中最高(表3)⇓).在至少有一种呼吸药物处方的儿童中,无证或超说明书处方1年累积风险为45% (95% CI 43-47)。男性比女性有15%(95%置信区间6-25)高的几率获得无证或未标示的平喘药处方。其他组没有发现显著差异。
对于一些不经常使用的药物(拟副交感神经药物和祛痰药),至少有一种超说明书或无证处方的暴露儿童比例最高(分别为95和79%)。然而,在接触最多的药物中,至少有一种标示外或无证处方的儿童比例也很高(表2)⇑).
讨论
本研究表明,使用这些药物的儿童的呼吸系统药物的呼吸药物的1 yr累积风险很高。在处方方面,17%是未许可的,20%的折扣。在议例,祛痰剂,吸入和全身抗组胺的同情药物的用户中,至少一个偏离标签或未许可的处方的风险最高,对幼儿最高。
然而,这些大量的无证和超说明书用药,必须谨慎解释,因为它们可能不公正地暗示了不准确的处方。事实上,目前还缺乏适用于所有年龄组的适当批准的药物,其剂型和剂量窗都与患者的症状缓解和治疗需求相对应。另一个谨慎解释的原因是,产品信息和处方指南之间可能存在差异,比如荷兰全科医师学院给出的处方和像医生的桌子上参考[18],和英国国家制质性或者是儿童药物规定的[19]。因此,并不是所有与产品信息的偏差都可以被认定为误差。然而,许多呼吸系统药物的许可信息文本提供给医生的剂量建议比普通药物处方中的信息文本更受限制,后者也包含基于经验的数据,而不是基于证据。
对儿童的高百分比(8.7%)是缺乏持牌儿科制剂的直接结果[20,21],需要在药房中改变商业制剂。由于标签信息文本中未提供这些非标签类别,因此未检查为年龄的其他非标签类别的药物处方。因此,对于大多数处方似乎是正确的,但特别是在年轻儿童中,合适的配方的可用性是有限的。虽然与哮喘不同年龄的儿童的不同类型吸入器有重大进展,但涡轮母,Nebuhaler和体积吸入器[22],剂量和肺部分化的可重复性知识有限[23]。这些儿童需要加压计量吸入器/垫片和面部面罩[24],并且必须充分指示父母能够施加该药物。小婴儿的这些药物的剂量变异性很大,并且通过喘不过气婴儿的不良合作因素来增加[25]。
除了英国[26]的一项研究报告了一些呼吸系统药物无证和超说明书使用的个体百分比外,关于儿童一般实践中无证和超说明书使用呼吸系统药物的早期研究很少。然而,这个研究小组很小,因为只有一名全科医生参与。此外,麦金太尔使用的分类系统et al。[26],用于从被用于本研究中的系统的药物不同的未授权和关闭标签状态。
荷兰最近一项基于药房配药记录的研究显示,该研究中15.1%的处方是标示外的,另外6.4%是无证的。在[27]研究中,专家(门诊)处方、新药处方、儿科人群低使用率药物处方和婴儿处方是使用无证或超说明书全身性药物的危险因素。由于在药房配药数据中没有适应症,因此没有对药物处方的适应症进行评估。本研究的处方也没有对剂量、频次、剂型和给药途径进行评价。因此,研究结果显示,在儿童中,无证和超说明书用药的比例要低得多。然而,作者承认这篇文章所指出的危险因素。不幸的是,他们不能区分门诊专家处方,继续由全科医生,和最初的全科医生处方。
美国食品和药物管理局(FDA)已经采取了一些措施来改善目前儿童在药物研究方面的“孤儿状态”。作为FDA现代化法案的一部分,“儿科独占条款”被引入,以增加儿科儿童药物的注册数量。当为儿科许可证颁发药品时,可以获得额外6个月的专营权(生产和销售药品的权利)。然而,并没有加强对对儿科人群最有用的药物的研究,如拟交感神经药物和用于呼吸系统的皮质类固醇,对于6个月的独家用药,许多书面请求都是心血管药物和其他药物,这些药物很少在儿科人群中使用,但对于成人[28]来说,额外的6个月独家用药是非常有利可图的。
虽然这项研究已经在荷兰,在那里与许多其他欧洲国家的医疗体系不同,结果是相关的欧洲以及已经进行。其他研究也显示无牌及关闭标签使用药物对其他欧洲国家[29-32]的频率很高,而且药品的标签是相同或高度相似,由于欧洲登记机关在过去十年中日益重要的作用。最重要的是,有关的呼吸系统药物对儿童的关注,荷兰以及所有其他国家的许可可以得出具有结论。
结果显示高使用儿童无牌和无标签使用的呼吸药物,而这些都是孩子们最常用的药物之一。适当的配方和剂型的电流不足的婴幼儿,尤其是已经得到解决,并在新的和老药的研究应包括所有适当的儿童年龄组的安全性和有效性研究。儿科用药的上市后监管应该以提高安全性和有效性的知识在患者组,对哪种药物测试是由道德和实际边界的限制愈演愈烈。
- 已收到2003年2月11日。
- 接受2003年9月26日。
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