摘要
由于抗逆转录病毒疗法在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的改善预期寿命,艾滋病相关性肺动脉高压的寿命限制的并发症已经成为关注的焦点。稳定的前列环素类似物伊洛前列素的吸入是一种有效的治疗各种形式的前毛细血管肺动脉高压。本研究的主要目的是评估在HIV相关性肺动脉高压的安全性和吸入性伊洛前列素的功效。
对8例与HIV感染有关的重度肺动脉高压患者行右心和股动脉插管。研究了氧、吸入一氧化氮和雾化吸入伊洛前列素的急性效应。4例患者接受长期吸入伊洛前列素治疗。
的肺血管舒张效力伊洛前列素> NO> 0的等级次序2,具有在30.6±3.1%(P <0.001)肺血管阻力最大降低(平均值±SEM),5.9±3.9%和-0.6±3.9%之间。与此同时,吸入伊洛前列素显著增加心脏指数和中心静脉血氧饱和度。Chronic treatment with inhaled iloprost tended to improve the 6 min walking distance and decreased pulmonary vascular resistance in all patients (although not significantly). No serious adverse events and no major interactions with the ongoing antiretroviral therapy were noted.
总之,吸入伊洛前列素是人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压的有效肺血管扩张。未来的研究是必要的,以确认患者本数量有限观察鼓励长期有益的结果。
这项研究是由德国研究基金会(合作研究中心547)的支持。
重度肺动脉高压是导致寿命短衰弱的疾病,常常影响到年轻人1。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和慢性肺动脉高压发展的风险增加之间的关系是有据可查2-4。这个巧合背后的机制,但是,尚未建立。根据新的世界卫生组织由于病理和临床过程之间的相似性HIV相关的肺动脉高压和原发性肺动脉高压(PPH),两个实体(等等)属于同一类肺动脉高压(PAH)的(WHO)的分类五. 自20世纪90年代末以来,抗逆转录病毒疗法(ART)对HIV患者的治疗极大地提高了这些患者的生活质量和预期寿命4,6-8。由于ART治疗的患者的预后较好,重度肺动脉高压较为普遍表示,这些患者的寿命限制的并发症9。
目前对于HIV患者肺动脉高压的治疗几乎没有什么可供参考的。与PPH类似,已有人提出持续静脉注射依前列烯醇治疗HIV相关PAH10。这种治疗被称为改善PPH患者的运动能力和生存11。但是,这种方法可以通过静脉管线严重的感染性并发症,全身副作用由于血管扩张作用的nonselectivity和治疗的比较高的成本而受到阻碍。气雾化的伊洛前列素,长效前列环素类似物,吸入最近被证实会导致强烈优先血管舒张肺中原发性和继发性肺动脉高压12,13. 长期使用雾化吸入的伊洛前列素对重度PPH是有益的,即使与明显的右心衰相关14-16. 本研究旨在评价吸入伊洛前列素治疗艾滋病相关多环芳烃的安全性和有效性。此外,对4例接受抗逆转录病毒治疗的HIV稳定感染患者进行了长期iloprost治疗的研究。
方法
Eight patients (five females and three males) with severe pulmonary hypertension (mean pulmonary arterial pressure >35 mmHg) were included in the study. All patients suffered from HIV infection and concomitantly from pulmonary arterial hypertension, as defined by the WHO world symposium on pulmonary hypertension held in Evian, France五。所有患者均考上大学医院(尤斯图斯李比希吉森大学,德国吉森)的诊断和潜在HIV感染的治疗与治疗选择评价肺血管反应性的测试。主要的排除标准为:肺动脉高压继发于慢性阻塞性肺疾病,肺静脉充血,先天性心脏疾病,急性或慢性炎症性肺部疾病,妊娠或不足的避孕措施,并与前列腺素以往治疗。各个反应率血管扩张剂,包括吸入一氧化氮,并不代表一个包含或排除标准。
该研究方案,需要正确的心脏动脉和股动脉插入导管,被批准为尤斯图斯李比希吉森大学伦理委员会,每一个患者签署知情同意书。血管扩张试验进行如下,并且,如果需要,患者为了达到> 88%的动脉血氧饱和度接收在整个测试过程鼻氧。每个病人接受短期NO吸入,用于需要每百万NO 20-40份这种剂的最大血管舒张响应。后血流动力学参数已经恢复到基线水平,使用超声波雾化器(Multisonic紧凑进行伊洛前列素吸入TM值;奥托·席尔,普罗布斯特采拉,德国;mass median aerodynamic diameter 3.9 µm; 4 min inhalation period; total inhaled dose 2.8 µg iloprost)17。Haemodynamic and gas exchange parameters were measured 5, 15, 30, 60, 90 and 120 min after iloprost inhalation.
统计分析
所有的数据都以平均值±SEM。对于每个参数,如果95%(P <0.05),99%(P <0.01)或99.9%(P <0.001)的置信区间与治疗前相比的值没有重叠零点到血管扩张剂治疗的反应被认为是显著。在Kruskal-Wallis检验来确定在血液动力学响应于所施加的血管扩张剂的差。
结果
病人的特点及伴随用药
Baseline haemodynamic parameter values are given in table 1⇓,始终如一地表示严重肺动脉高压和低心指数。左心室功能障碍被排除通过超声心动图的手段,这是另外通过在每个患者的低楔压记录。Patient characteristics, including ongoing medication, are listed in table 2⇓。
右心脏导管插入术中血管扩张试验
鼻腔氧
供氧导致动脉氧张力的显著增加(PA,O2;9.12±2.50 kPa(46.0±18.8 mmHg),p<0.05)和混合静脉血氧饱和度(8.4±2.9%,p<0.01)(图1)⇓). 尽管肺动脉压有所下降,但肺血管阻力(PVR)没有改变。这主要归因于心输出量的显著减少(4.1±1.6%,p<0.01)(图1⇓)。
血流动力学和气体交换反应,氧气(O2),吸入一氧化氮(NO)和吸入的伊洛前列素(ILO)(用于组间差异的p值在括号中给出):1)平均肺动脉压(PPA;P = 0.04);b)中心脏指数(CI; P = 0.009);c)中肺血管阻力(PVR; P = 0.0001);d)PVR /全身血管阻力(SVR)的比值(p值= 0.23);E)混合静脉血氧饱和度(小号V,Ô2;P = 0.01);和f)动脉血氧分压(PA,O2;p值= 0.03)。数据表示为平均值±SEM,并从基线的最大偏差被示出。*,**,***:P <0.05,P <0.01,P <0.001与基线(Kruskal-Wallis试验)。ns:不重要。1 毫米汞柱=0.133 千帕。
吸入一氧化氮
吸入NO对肺或全身血流动力学无明显影响。未发现气体交换发生变化(图1⇑)。
伊洛前列素吸入
Inhalation of iloprost reduced PVR by 30.6±3.1% (p<0.001) and increased the cardiac index by 20.9±8.9% (p<0.01) (fig. 1⇑). PVR/全身血管阻力(SVR)比值的降低表明肺血管扩张优先。中心静脉血氧饱和度显著升高,而PA,O2保持不变。伊洛普罗斯特效应在雾化后120 分钟内趋于平稳,如图 2所示⇓。
响应于吸入的伊洛前列素肺血管阻力(PVR)下降的时间过程。The reduction in PVR after a single 4‐min inhalation of 2.8 µg iloprost over the subsequent 120 min is shown. Data are presented as mean±sem.
吸入伊洛前列素的慢性治疗
在8名患者中,4名同意接受吸入伊洛前列素的慢性治疗(6-9次/天-1)。所有患者均接受口服抗凝剂治疗≥3个月纳入研究前和伊洛前列素长期治疗过程中继续这种药物。的患者均未与地高辛治疗。利尿剂的剂量(在所有情况下,用速尿螺内酯的组合)是在观察期间不变。在所有这些患者中,在HIV感染的参数没有变化显著慢性伊洛前列素治疗的过程中是可检测的(在病人1-4 CD4细胞密度为748(702后6个月),710(680),266(320)and 820 (835) cells·µL-14例中有3例HIV核糖核酸(RNA)水平低于检出限,由300 拷贝·mL改变为300 拷贝·mL-1before treatment in patient No. 3 to below the detection limit after the 6‐month observation period). Two patients classified in New York Heart Association Functional Class IV at baseline improved to Class III, and two patients previously in Class III improved to Class II, after 6 months of chronic iloprost therapy. All patients were satisfied with iloprost therapy. On average, the 6 min walking distance at baseline was 331±21 m. Over a treatment period of 6 months, the walking distance increased to 417±40 m (p=0.063, Wilcoxon signed-rank test) in these patients (fig. 3⇓)。Baseline PVR was 1,402±324 dyn·s·cm-5(1 达因·厘米-2=0.1 帕)。持续吸入伊洛前列素6个月后,其浓度降至772±89 dyn·s·cm-5(p=0.065) (fig. 3⇓)。
Long-term follow up of: a) 6 min walking distance; and b) pulmonary vascular resistance (PVR) under therapy with daily repetitive iloprost inhalation. Each patient is represented by a different symbol. 1 dyn·cm-2=0.1 Pa.
讨论
在本研究中,吸入前列环素(一种稳定的前列环素类似物)可显著降低与HIV感染相关的严重肺动脉高压患者的PVR和心输出量。长期服用伊洛前列素可改善运动能力和肺血流动力学。
All patients except one had been receiving long-term ART for ≥2 yrs before being tested in the present study. Stable T‐helper (CD4) cell counts and HIV RNA levels indicated stability of the underlying disease. All were closely monitored in the University Hospital HIV outpatient clinic. Changes in ART were only made for HIV‐related reasons. Severe pulmonary hypertension was noted in all patients. This was reflected by strongly elevated baseline pulmonary arterial pressures as well as low cardiac indices and low central venous oxygen saturation (table 1⇑). 诊断程序,包括详细的成像技术,排除了HIV感染引起肺动脉高压的其他原因(例如血栓栓塞性疾病,心脏分流,结缔组织病,肝硬化,等等)。目前,知之甚少的HIV相关性肺动脉高压的发病机制和自然病程。然而,预期寿命大幅减少相比,与ART治疗的HIV感染患者的平均生存(不论CD4细胞计数),只要表现肺动脉高压检测4,9,18,19。
鼻氧的应用显著增加动脉氧合和混合静脉血氧饱和度而不引起动脉或全身血液动力学发生重大变化。这表明,缺氧血管收缩,由于减少PA,O2,是不是一个主要因素在这些患者的肺动脉高压。在肺动脉压的中度降低是由较小的平行,虽然显著,降低心输出量和频率,与PVR不变。最有可能的,这反映了交感神经驱动,由于充足的动脉氧合有所下降。
吸入NO是在不同类型的急性和慢性肺高血压的选择性肺血管扩张20,21. 在右心导管插入术中使用这种药物的药理学挑战被广泛接受为一种筛选工具,有助于识别长期使用大剂量口服钙通道阻滞剂治疗的患者22. 吸入NO期间PVR降低≥30%通常被认为反映了实质性的血管反应性21。在本研究中,没有患者被发现是“否应答”。在对比NO,吸入的伊洛前列素引起PVR一个显著减少,伴随着在肺动脉压的降低和心输出量和中央静脉氧饱和度显着增加。总之,这反映了这些患者改善氧气输送。此外,在PVR / SVR比率的降低表明优先肺相比全身血管舒张,响应于吸入前列腺素作为。这一观察结果,显示出吸入的伊洛前列素是在不同类型的肺性高血压比NO更有效的肺血管扩张,是根据从二者本作者基团和其他研究者先前的发现12,23。
静脉注射依前列醇是在PPH有效和救生治疗11。最近的报告已经对这种疗法的潜在作用提示HIV相关性肺动脉高压9,10,14。努涅斯的数据等。9证明,使用ART和依前列醇输液的组合是重症患者HIV相关性肺动脉高压相关的更好的生存,和,因此,可能会被认为这个病人组中的一个治疗选择。然而,使用静脉内依前列醇可具有至少三个限制的缺点相关联。首先,缺乏系统性副作用的血管扩张作用的结果肺选择性。其次,宽容的发展可能使逐步增加剂量的必要。第三,可能发生严重感染通过静脉输送线24. 前列腺素类药物的应用通过吸入是一个很有吸引力的概念,可以避免输液疗法的大多数缺点12。事实上,伊洛前列素的慢性吸入被证明是一种有效的和良好耐受的治疗PPH和在最近的多中心试验一些形式的非主肺动脉高压25. 在本研究中,4名患者在同情治疗的基础上接受长期吸入伊洛前列素治疗。如先前的研究所示,这类前列腺素治疗耐受性良好,无严重不良事件报告,所有患者对伊洛前列素治疗满意。此外,在6个月的观察期内,所有患者的运动能力(6 min步行距离)增加,PVR降低。尽管不受控制,但这些一致的变化强烈表明伊洛前列素对艾滋病相关肺动脉高压的疗效。除了这种非实质性的治疗方法外,目前正在研究几种慢性肺动脉高压的新的口服治疗方法。内皮素受体拮抗剂波生坦治疗多环芳烃已被证实有效26。然而,到目前为止,没有数据已经发表了有关其在患者中的使用与HIV和肺动脉高压。在欧洲Ⅲ期临床试验口服贝前列素,除了广大患者谁了PAH(包括那些PPH与胶原血管疾病相关的肺动脉高压),被列入少数患者与艾滋病毒相关的肺动脉高压27. 特别是在这项研究中,PPH患者的亚组显示出有益的临床效果。最近,在一小部分HIV相关肺动脉高压患者中成功地使用了口服磷酸二酯酶5抑制剂西地那非28。
总之,伊洛前列素吸入患者的人类免疫缺陷病毒感染相关性肺动脉高压显示肺血管舒张效力。患者治疗的长期与雾化前列腺素可能显示在运动能力和血流动力学肺改进。这些令人鼓舞的观察,患者数量有限,获得的,值得进一步控制在伊洛前列素吸入的人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压的治疗研究。
致谢
作者们感谢J.Yeager对手稿进行了详尽的语言编辑。
- 收到2003年5月26日。
- 公认2003年9月5日。
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