文摘
外科手术的进步,与更有效的免疫抑制策略,推动肺移植领域的前进,取得了中期生存一个可以实现的目标。然而,移植后课程常伴随着并发症,威胁到接收者的质量和持续时间的生活。
的许多并发症出现的直接后果是需要管理强有力的免疫抑制剂,伴随着他们的风险感染,恶性肿瘤和药物毒性。
本文将审查的主要并发症,包括同种异体移植物排斥反应,这可能是肺移植接受者中遇到的。熟悉和警惕,这些问题应该促进早期识别,更迅速干预和更有利的结果。
这项工作得到了克雷格和伊莲多宾肺研究基金宾夕法尼亚大学的医疗中心,宾夕法尼亚州,美国。
首次尝试进行肺移植(第)受到技术上的限制,常常导致术后早期死亡。从1980年代开始,手术的进步,与更有效的免疫抑制策略,推动该领域前进,取得了中期生存一个可以实现的目标。同时为患者提供一个重要的治疗选择先进的肺部疾病,肝移植仍是充满了并发症,威胁到接收者的质量和持续时间的生活。除了toallograft拒绝(主题覆盖在本系列),多种并发症马克post-transplantation课程。这些并发症,主要反映全球免疫抑制和药物毒性的影响,是本文的主题。
感染性并发症
感染的健康威胁无时不在肺移植接受者,早期和晚期死亡率的主要原因。感染率在肺移植受者中遇到似乎高于其他实体器官移植数量,可能相关的独特的肺移植的免疫抑制的外部环境和更大的规模1,2。在下面几节中,将讨论最常见的病原学的病原体;读者寻求一个更详尽的讨论全谱的感染是指最近的一次审查3。
细菌
细菌性下呼吸道感染占绝大多数的感染性并发症和双峰时间分布。细菌性肺炎是最常见在移植后第一个月,16%的发病率在最近的系列报道4。除了接受者的免疫抑制状态,使早期细菌性肺炎的其他因素包括需要长时间机械通气支持,削弱由于术后疼痛和虚弱,咳嗽淋巴管的中断,缺血性损伤支气管黏膜与黏膜纤毛的清除合成障碍。尽管被动转移隐匿性感染器官移植是一个额外的关注,生物的存在革兰氏染色剂的捐赠者支气管洗液不是预测随后的肺炎的接受者4。形式的细菌感染,脓性支气管炎、支气管扩张、肺炎、重生,成为一个晚期并发症患者中开发闭塞性细支气管炎综合征(BOS;慢性排斥反应)。革兰氏阴性细菌,特别是铜绿假单胞菌,最常见的是孤立的与早期和晚期感染事件1,2。
移植的患者潜在的囊性纤维化(CF),其本土航空公司和鼻窦慢性感染致命的细菌病原体,最初提出独特的术后感染的潜在的过度风险的担忧。一个丰富的经验积累在移植迄今CF患者通常缓和这些担忧,展示arate遇到的肺部细菌感染类似于其他患者群体5。这有利的经验延伸到CF患者港口panresistant株铜绿假单胞菌在本国航空公司6。相比之下,的存在伯克不过有关高严重,常常致命的术后感染的风险,因此,以较低的存活率。最近的两个系列从北美中心与丰富的经验在移植的CF患者记录1年生存率为50%与83%和67%与96%的CF患者,没有之一不过分别7,8。毒株特异性毒性因素可能决定这个有机体的行为。特别是,genomovar三世与过度有关致命移植后感染的风险7。
巨细胞病毒
巨细胞病毒(CMV)是最常见的病毒病原体中遇到移植后时期。虽然有效的抗病毒治疗的可用性显著降低死亡的风险作为一个直接后果的巨细胞病毒感染,这种病毒继续导致频繁,令人不安的感染,与细菌和真菌双重感染的风险增加,并被视作BOS的发展可能的风险因素9,10。收件人可能发生感染后被动传播潜伏性的病毒从肺同种异体移植物或输血的血液制品,或从远程激活内源性病毒被接收者收购。那些主要感染(即。血清反应阴性的受者获得感染血清反应阳性的捐助者)最大的风险严重,organ-invasive疾病,尤其是肺炎11。
巨细胞病毒感染通常出现移植后1 - 3个月,虽然有可能推迟发病患者抗病毒预防。通常是亚临床感染,证明只有沉默的病毒血症或脱落的病毒在呼吸道或尿液。mononucleosis-like综合症的临床疾病可能出现发热、倦怠和leukopaenia,或者如瀑特异性入侵肺、胃肠道、中枢神经系统或视网膜。检测外周血的病毒要么pp65 antigenaemia化验或聚合酶链反应(PCR)技术建立一个诊断巨细胞病毒感染但不一定反映在组织级别的事件。巨细胞病毒肺炎的诊断最常见的肺移植接受者侵入性疾病的表现,只有演示特点明确建立病毒细胞病理变化在肺活检或细胞学标本通过支气管肺泡灌洗(BAL),但不幸的是,这些发现的敏感性相对较低。必须注意解释积极快速壳瓶文化平衡液,排出ofvirus进入呼吸道可能发生在缺乏组织入侵。在最好的情况下,一个积极的文化在适当的临床只提供间接支持的诊断巨细胞病毒肺炎。
巨细胞病毒疾病的标准治疗由一个2 - 3周的静脉注射更昔洛韦5毫克的剂量·公斤−1每天两次,调整后的肾功能不全。口腔更昔洛韦不应该用于明确治疗因其生物利用度差和合成低血浓度。政府口服缬似乎实现血液与静脉注射更昔洛韦相当的水平,但其使用还不能支持在缺乏数据证实其功效在此设置12。一些专家提倡的巨细胞病毒超免疫球蛋白,尤其是重症病例,但很少有证据支持这种做法。虽然治疗通常是有效的,在原发感染复发率高达60%和20%之前暴露接收者在实体器官移植受者已报告13。另外一个问题就是ganciclovir-resistant巨细胞病毒株的出现。最近的报告文档∼5%的发病率和识别巨细胞病毒发作的数量增加,增加累积接触更昔洛韦,使用抗淋巴细胞抗体和daclizumab作为可能的风险因素14,15。磷甲酸是一剂治疗的首选ganciclovir-resistant疾病,而是它的使用往往是限制相关的肾毒性。存在ofganciclovir-resistant疾病与降低生存有关14,15。
为了减少巨细胞病毒感染在移植后的不利影响,重点已经转移到预防策略。血清反应阴性的最有效的策略是使用血清反应阴性的捐赠者和接受者的血液制品的筛选。同时减少巨细胞病毒感染的风险到可以忽略的水平,这种策略导致增加了移植等待时间,大多数的捐赠者是血清反应阳性的。更实际的策略,现在被广泛利用当供体或受体血清反应阳性的,是一个3月的起始过程中更昔洛韦预防移植的时候(普遍预防)或无症状的病毒血症的示范串行巨细胞病毒pp65抗原或PCR检测(先发制人的预防)。解释可用的研究是预防持续时间的变化,粉碎了路线和频率管理、高危患者的百分比(donor-positive / recipient-negative)和持续时间的随访16。总之,这些研究表明,预防延迟的巨细胞病毒感染,可能会降低其发病率和严重程度16- - - - - -18。一些研究还表明,预防延迟BOS的发病,但并不影响在长期内这种并发症的频率18,19。
曲霉属真菌
尽管许多机会和流行真菌已报告在肺移植受者引起肺部感染,曲霉属真菌sp.是目前最经常遇到的。无处不在的有机体被吸入,曲霉菌经常它生活航空oflung移植受者,报道殖民化利率29 - 46%不等20.- - - - - -22。移植前殖民曲霉菌,CF患者中一个常见的现象,不使移植后殖民21。反过来,post-transplantation气道殖民似乎并不构成主要的后续发展为侵袭性疾病的风险。在这方面,汇集的数据发表的研究表明,只有3%的肺移植受者气道殖民发展到侵袭性疾病,虽然还不清楚有多少病人接受真菌预防应对检测的有机体20.。
曲霉属真菌感染呼吸道遇到∼5%的肺移植受者2,20.。devitalised软骨和外国的缝合材料新鲜支气管吻合创造培养环境吻合的局部感染的网站。弥漫性溃疡性气管支气管炎,形成假膜,偶尔见过,可能是严重的缺血性损伤支气管粘膜。在前6个月post-transplantation集群,这些支气管感染通常无症状和检测监测支气管镜检查。虽然通常对口服伊曲康唑或吸入或静脉两性霉素、呼吸道感染很少发展为侵袭性肺炎或导致致命的侵蚀到相邻的肺动脉20.,23,24。后续的风险增加支气管狭窄或bronchomalacia也被报道25,但目前尚不清楚这是由于潜在的感染或缺血性损伤支气管,容易感染。
侵袭性曲霉病是最严重和致命形式的曲霉菌感染鼠疫的肺移植接受者。5%的总发病率已经从池计算研究20.,26。大多数病例发生在移植后的一年。大多数患者表现为肺炎,偶尔与传播感染。侵袭性曲霉菌感染的非特异性症状,包括发烧、咳嗽、肋膜炎的胸痛,咯血。放射学,肺曲霉病可能表现为单个或多个结节性或空洞的混浊或肺泡整合。“光环”迹象,rim的毛玻璃衰减围绕一个中心结节不透明,是一种高度暗示但常见的胸部计算机断层扫描(CT)。
侵袭性肺曲霉病的诊断问题。如上所述,许多肺移植受者与曲霉属真菌侵入,使得它难以解释的意义积极真菌污渍和文化源自BAL标本。相反,支气管镜的研究已经报道的灵敏度的范围只有45 - 62%在实体器官移植受者与侵入性疾病27。经胸廓的针愿望可以提供一个在某些情况下,手术活检诊断是预留给案件躲避诊断与微创技术。
两性霉素B是侵袭性曲霉菌感染的治疗选择。脂质体两性霉素制剂提供减少肾毒性的优势,一个重要特征,其肾毒性药物同时使用钙调磷酸酶抑制剂(环孢菌素(CsA),他克莫司(Tac))。伊曲康唑也被用于侵袭性曲霉菌感染的治疗。这个代理的优势包括口服制剂的可用性少生病,nonhospitalised患者和肾毒性的缺失。然而,口服制剂的吸收是次优的,和治疗失败会导致血液水平不足。P450酶系统的有效抑制剂,伊曲康唑的使用可能导致高血压危险水平的CsA或Tac如果适当调整这些药物的剂量。新三唑、伏立康唑,最近被证明有优越疗效和毒性低于两性霉素B在一个大型随机试验侵袭性曲霉菌感染的免疫功能不全的病人,和这个代理最终可能成为药物的选择28。手术切除的局部感染病例应考虑耐火材料抗真菌治疗。尽管众多的治疗方法,复合死亡率与侵入性疾病有关出版系列涉及肺移植受者接近60%20.。
相关的发病率和死亡率曲霉菌感染预防措施刺激了兴趣。一些中心使用普遍预防移植后早期aerosolised两性霉素B或口服伊曲康唑,而其他人只选择性地管理这些代理和曲霉菌那些航空公司成为殖民的病人。尽管一些观察性研究采用历史对照显示可能减少感染率与预防措施,没有随机,对照试验排除了公司支持的策略29日。
肿瘤并发症
移植后淋巴增殖性疾病
移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)是一个用于描述一个频谱异常B细胞增殖反应从良性多克隆增生更常见的恶性淋巴瘤。PTLD的发病率在肺移植人群范围1.8 - -7.9%在只有案例系列,全面汇集的发生率为4.9%30.- - - - - -32。在无数肿瘤移植后,出现PTLD频率仅次于nonmelanoma皮肤癌。
eb病毒(EBV)已被确定为刺激B细胞增殖,应承担的收益在一个未经检查的时尚由于温和的细胞毒性T细胞反应的免疫抑制宿主。EBV还是天真的受者获得原发感染的器官移植发展PTLD的风险最大。在一个系列中,PTLD的发病率是33%受者移植前血清反应阴性的,相比之下,只有1.7%的人对那些以前暴露出来30.。抗淋巴细胞抗体的使用也与PTLD的风险增加有关,可能反映了这些代理的内在产生深远影响T细胞活性33。
PTLD的发病率是最大的第一post-transplantation年内,这些早期的发病病例的表现模式有别于迟发性的情况下32,34。在这方面,大多数的早期发病病例涉及同种异体移植物,通常呈现为一个或多个肺结节可能伴有纵隔腺病。相比之下,腹腔和传播形式的疾病占主导地位的情况下呈现超出了第一年。PTLD的诊断是最坚定的组织活检,尽管偶尔会产生足够的细针愿望材料细胞学诊断。必须注意在解释transbronchial肺活检,淋巴细胞发生急性细胞排斥反应相关的骨料可以出现类似于焦点PTLD的这些小组织标本。演示EBV-infected细胞的存在原位杂交和免疫组织化学染色在困难的情况下可以帮助确认诊断。EBV病毒载量测定外周血中通过脱氧核糖核酸扩增技术已经被吹捧为一个辅助诊断工具。两个涉及肺移植受者的初步研究表明,病毒载量升高与PTLD的存在35,36虽然这个发现受到质疑的特异性37。额外的研究采用均匀试验技术和阈值需要积极的结果在这个测试可以提倡。
最初的治疗着重于减少免疫抑制的大小允许部分恢复宿主细胞免疫对EBV执导。病人的病是局限于同种异体移植物最有可能响应这一标准,但有一个服务员的风险诱发急性或慢性排斥使用这种方法。使用利妥昔单抗,一个嵌合human-mouse单克隆抗体针对B细胞标记CD20,与完整的有关肿瘤回归和最小的副作用38- - - - - -40。它提供了一个有吸引力的选择更激进的疾病患者和那些失败或不能容忍减少免疫抑制。标准化疗已被用于难治性病例,但相关neutropaenia容忍不好的患者人群已经深刻的免疫抑制。没有证明作用抗病毒治疗在建立PTLD的设置,虽然有初步证据表明,抗病毒药物的预防性使用启动前的快速复制阶段感染可以减少后续发展PTLD的风险31日,41。最后,过继免疫治疗的技术,包括在体外地理扩张和随后的再输注的接受者EBV细胞毒性T细胞,应承担持有承诺作为小说PTLD的治疗手段42。
死亡率相关PTLD一直在报道37 - 50%的范围32,34。早发性疾病和疾病局限于同种异体移植物与更良性的课程。承认,传播疾病预后严重得多32,43。
肺癌
肺癌后肝移植的发展据报道只在潜在的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺纤维化,这两个罹患肺癌。此外,大多数患者有明显的吸烟史。肺癌的发病率报道移植后慢性阻塞性肺疾病患者的2.0 - -3.7%和3.4 - -4.0%的肺纤维化44,45。数据冲突是否移植带来的可能性增加发展中这种形式的癌症或发病率是否与一般人群相比较具有类似风险因素46。肺癌可能使移植在几个方面。以前没想到的癌症可能是偶然的移植肺移植的时候发现,收件人以后复发的风险44。有时,肝移植已经完成确定的潜在治疗支气管肺泡癌;同种异体的高复发已记录在这些情况下47。癌症也可能出现新创后的剩余原生肺单肺移植供体。肺癌在移植接受者可以进步快速的方式在短时间内,模仿一个感染的过程44。这种积极的行为可能反映了免疫抑制宿主抗肿瘤免疫监视的损失或可能是由于一个更具体的CsA在促进肿瘤生长的影响48。
骨质疏松症
骨质疏松症的特点是低骨量伴随着microarchitectural变化,增加了容易断裂。操作上定义为一个骨矿物质密度(BMD)超过2.5 sds对年轻人来说意味着以下;1.0 - -2.5 sds之间的BMD低于均值定义osteopaenia。大量的研究已经说明相应的高风险的进步骨质脱钙和肺移植受者中骨折的风险。28岁患者的前瞻性研究只有补充钙和维生素D,斯派拉et al。49证明损失的BMD∼5%在移植后第一年内,并全面提高骨质疏松症的患病率从54% pretransplantation至78%,post-transplantation骨折率为18%。在另一项研究中,73%的肺移植受者BMD达到或超过骨折阈值和28%的患者持续骨折50。Osteoporosis-induced骨折可以痛苦和衰弱,可能危及到移植的结果呈现一个病人nonambulatory或麻醉药依赖优秀的移植肾功能。
预先存在的骨病大大有助于post-transplantation骨质疏松和骨折的风险。骨质脱钙的患病率非常高在晚期肺病患者不同的上市对肝移植的目的49,51。例如,骨质疏松症41 - 67%的利率CF人口和36 - 69%已报告在晚期慢性阻塞性肺病患者和那些没有弗兰克osteopaenic骨质疏松症51- - - - - -53。风险因素对骨质脱钙晚期肺病患者包括较低的身体质量指数,使用皮质类固醇,吸烟和减少负重活动。性腺机能减退,导致慢性疾病和激素性抑制性激素的生产,是一个被低估了的因素导致加速骨质流失。最后,维生素D缺乏症与CF和COPD人群52,53。
免疫抑制药物引用作为第二进行性骨质脱钙后移植的主要原因。卓越其中包括糖皮质激素,用于高剂量第一移植后几个月然后锥形无限期维持剂量,通常保持较低。在一个肺移植受者的前瞻性研究,累积类固醇剂量之间的显著相关性被确认移植后和净BMD下降49。最快速的时期骨质脱钙发生在开始的前6个月这些代理。糖皮质激素通过复杂的机制产生有害的影响,导致激活破骨细胞和成骨细胞活动的抑制导致净骨吸收49。另外,这些药物减少肠内钙的吸收,提高尿钙排泄,影响雌激素和睾丸素的生产。其他免疫抑制剂和骨质流失之间的联系是定义良好的。在动物模型中,CsA和Tac的快速发展导致了严重的骨质流失54,55,但在人类迄今为止的研究未能建立一个协会49。数据雷帕霉素(西罗莫司)对骨代谢的影响是相互矛盾的。雷帕霉素增强osteoclastogenesis和监测吸收活动在体外但不会导致骨质疏松动物模型54,56。人类的影响是不确定的。
所有晚期肺病患者移植应筛查评估骨质流失的存在由双x射线absorpiometry(用)。漫长的等待期移植提供了一个机会进行干预,可能降低post-transplantation并发症的风险。建议对骨质疏松症的预防和治疗肺移植候选人和接受者都是基于指南的美国风湿病学院建立了更通用的激素性骨质疏松的问题57。所有的病人应该接受钙(1000 - 1500 mg·−1)和(400 - 800 IU维生素D·−1)的补充,这一方案已被证明保护患者BMD正常骨量接受慢性低剂量皮质类固醇治疗53。由于吸收不良的问题,测量血清25 hydroxyvitamin应承担的CF患者D水平是必要的,以确保足够的剂量达到正常水平管理52。建议激素替代疗法对绝经后女性无禁忌症。它的使用必须平衡与治疗相关的风险和雷洛昔芬等替代代理的可用性,选择性雌激素受体调节剂,雌激素对骨的影响但不会增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。男性低睾酮水平应该接受替代疗法,干预证明适度提高glucocorticoid-treated BMD在一个小型研究哮喘男性58。
磷酸盐形式开出抗再吸收治疗的基石的预防和治疗骨质疏松症。这些代理的能力提高骨密度和骨折率减少病人接受糖皮质激素已经证明在一些随机,对照试验57,59,60。支持更多的有限的数据存在肺移植人群的磷酸盐治疗的好处。前瞻性、随机对照试验比较磷酸盐的功效,钙和维生素D,钙和维生素D,仅在CF骨质疏松症患者进行了肝移植,展示了更大的BMD 2年年底pamidronate-treated组但没有骨折率的差别61年。第二个准,不受控制的试验涉及45肺移植受者表明磷酸盐的添加钙,维生素D和激素替代疗法(表示),更有效地稳定BMD和减少骨折与历史的速度控制62年。根据这些数据和推断从更广泛的数据来源于nontransplant人口,似乎合理管理二磷酸盐治疗所有移植受者osteopaenia或骨质疏松症,和正常的BMD患者糖皮质激素被新发起的57。患者保持正常BMD尽管长期类固醇政府可以与串行用扫描之后,治疗用于记录BMD下降。由于磷酸盐治疗肾排泄,他们应该小心使用在严重肾功能不全患者。患者无法接受口服制剂由于重大gastro-oesophageal返流性疾病可以接收间歇静脉注射磷酸盐。
降钙素是一种开出抗再吸收剂的选择。研究glucocorticoid-treated病人没有持续受益53有一个明显的缺乏数据移植人群。因此,它的使用应该被限制在病人无法忍受或不愿采取二磷酸盐治疗。新治疗骨质疏松症是甲状旁腺激素,可以通过刺激骨形成,而不是通过抑制吸收。在绝经后女性,该代理可以显著增加骨密度,减少骨折率63年。需要更多的研究来确定这种方法有利于晚期肺病患者和移植受者。最后,对于痛苦的椎体压缩骨折患者,vertebroplasty与快速缓解疼痛有关67 - 100%的病例64年。
胃肠道并发症
广泛的胃肠道并发症报道肝移植后升高。许多报道的并发症,如消化性溃疡、胃炎和pseudomembranous结肠炎,所有手术人群中是通用的。相比之下,CsA-induced胃轻瘫和巨细胞病毒感染的胃肠道并发症移植人群特有的例子。在一个临床肺移植受者,胃肠道并发症的发生率是50%记录,虽然大多数的报道并发症相对较小和解决与保守的管理。一个明显的例外是肠穿孔,记录在10%的患者和75%的死亡率65年。
最近的观察表明gastro-oesophageal返流性疾病和慢性排斥反应之间的联系产生兴趣和争论。干了et al。66年发现四个9(44%)肺移植受者与记录胃轻瘫发达闭塞性细支气管炎相比只有六29(21%)没有这个障碍。此外,食物残渣被发现在落下帷幕的液体从两个四个胃轻瘫患者和移植物功能障碍,暗示microaspiration机制。帕尔默et al。67年描述移植受者与严重gastro-oesophageal返流疾病开发了一个快速和持续的下降归因于BOS的肺功能。Transbronchial活检显示细支气管炎症。由于担心回流可能是一个因素,患者接受Nissen fundoplication,之后有一个戏剧性的改善肺功能和解决气道炎症的组织学证据。在后续研究中同样的移植中心,18肺移植受者与严重的返流性疾病,11人BOS, fundoplication手术68年。十二18例演示了改进在一秒钟用力呼气量,虽然个人进步的大小并没有报道。的轶事和间接证据的性质,公司的结论返流性疾病和同种异体移植物功能障碍之间的关系不能。进一步的研究需要在早期外科干预可以支持正确的回流。
神经系统并发症
脑白质病
神经系统并发症发生在肺移植受者的四分之一69年。不包括中枢神经系统感染,大多数并发症占钙调磷酸酶抑制剂的副作用。最常见的其中包括震颤、头痛和parasthesias。更多的担忧是药物引起的脑白质病。这个障碍的表现是千变万化的,包括混乱,昏迷、失语、癫痫、quadraplegia和皮质盲70年- - - - - -74年。CT成像的大脑显示nonenhancing脑白质低衰减的地区,在磁共振成像,更敏感的两种技术,这些异常出现在t2加权像上增加信号的区域。有一种偏爱枕叶的参与。损伤的机制仍然是投机;直接毒性损伤和药物引起的血管痉挛与继发性缺血性损伤。与脑白质病的发生相关的因素包括hypomagnesaemia,血清胆固醇水平低、高剂量的糖皮质激素和高血压73年,74年,但这些观察协会未能揭示潜在的发病机制。患者可能产生这种并发症尽管治疗药物水平。治疗由减少剂量或停药的负责任的代理,这神经和radiographical异常迅速提高。奇怪的是,案例报告文档成功的替代选择钙调磷酸酶抑制剂的一个可能引起脑白质病,没有复发的神经综合症71年,75年。脑活检排除障碍,如淋巴瘤或渐进多焦点的脑白质病,应考虑在病人无法改善操纵免疫抑制药物。
中风
中风已经报告发生肺移植的发生率5%人口69年。除了更常见atherothrombotic中风的机制,两种插子的机制必须考虑这个病人特有的人口。未能完全de-gas肺血管树和心脏室完成血管吻合后会导致空气栓塞术后立即。另外,血栓的形成在该地区的左心房吻合或肺静脉可能导致栓塞中风移植后数天甚至数周的时间76年。脑梗塞的多个领域的示范模式符合栓塞性中风,应该提示transoesophageal超声心动图的性能,如果血栓记录,应该制定了在缺乏系统性抗凝禁忌症。
Hyperammonaemia
严重特发性hyperammonaemia被报道为昏迷的罕见原因在术后早期肝移植后升高77年。前期主要腹部并发症(如。肠穿孔),使用全静脉营养,和潜在的原发性肺动脉高压与发展中这种并发症的风险增加有关77年。Hyperammonaemia在此设置不是暴发性肝衰竭的结果。相反,详细的肝脏代谢分析的两个病人死于并发症表明肝谷氨酰胺合成酶缺乏症,尿素循环酶含氮废物的处理,关键是这种疾病的发病机理78年。嗜睡、躁动不安、癫痫先驱hyperammonaemia发病。昏迷由于脑水肿和颅内压增加迅速。多管齐下的方法治疗一直主张,与外源氮的来源,中止起始血液透析清除血液中的氨,andadministration ammonia-trapping代理乙酸苯酯钠和苯甲酸钠79年。成功复苏早期制度这些措施已经报道,但多数都以死亡的病例报告。
肾的并发症
钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性
除了其预期的免疫抑制作用,钙调磷酸酶抑制剂与管理几乎普遍的弯曲的肾毒性的结果。在219年的一项研究肺癌和心肺移植受者接收钙调磷酸酶inhibitor-based方案,91%的患者肾功能下降6个月。一倍的血清肌酐指出在1年34%的患者,43%在2岁和53%在5岁;4.6%的患者最终发展肾功能衰竭需要血液透析80年。肾毒性的预测因素包括theserum肌酐在移植后1月和舒张压的累计时间超过90毫米汞柱80年,81年。
肾毒性的钙调磷酸酶抑制剂已经被广泛地研究与CsA协会。描述了两种形式的损伤,急性和慢性82年。急性肾毒性强烈的血管收缩的结果preglomerular(传入)小动脉,导致肾血流量和肾小球滤过率下降。这些影响是CsA的剂量和可逆的撤军。假定的CsA-induced血管收缩的机制包括增强内皮素1应承担的生产,凝血恶烷和肾素-血管紧张素,交感神经系统的激活和抑制一氧化氮产量。慢性肾毒性是明显的结构性变化在肾体系结构中,阻力指标纤维化,肾小球硬化症。也许可以包括肾小管萎缩82年。这种形式的损伤通常是进步的随着时间的推移,导致肾脏功能的永久性损伤。是否有部分可逆的组件与戒烟的药物尚不清楚,因为没有连续切片很难辨别任何观察到的程度改善肾功能衰减结构紊乱与解决CsA-induced血管收缩。几个CsA-mediated效应可能导致观察到的结构损伤手术:1)由于肾缺血持续的血管收缩;2)upregulation profibrotic细胞因子、转化生长因子β应承担的;和3)增加管和间质细胞的凋亡82年。
策略来最大限度地降低风险的严重肾毒性andrenal失败正在进化。患者经历了前6个月内显著升高肌酐post-transplantation面临的风险尤其高,应该针对早期干预。初步数据还表明,排泄的尿液中蛋白质retinal-binding升高,亚临床近端肾小管功能障碍的一个标志,可以识别高危病人严重的肾毒性,甚至可能允许干预前肾功能发生的重大损失83年。激进的血压控制是保证移植受者,根据流行病学证据表明与更严重的肾功能不全舒张期高血压80年。一些人主张优先使用钙通道阻滞剂治疗高血压,基于这些代理的能力来对抗急性vasoconstrictive钙调磷酸酶抑制剂的影响。然而,这些药物的长期保护作用尚未被证实80年,84年。的患者发展重要CsA-induced肾毒性,相互矛盾的数据存在于Tac的价值转换。众多大型随机试验比较CsA和Tac为主在实体器官移植免疫抑制人群检测其肾毒性当量的影响80年。Tac正常志愿者相反,政府没有相关的急性肾功能与CsA vasoconstrictive影响85年。此外,几个小案例系列涉及器官移植受者记录后肾功能的改善选择性转换从CsA Tac设置的肾毒性86年- - - - - -88年。最后,使用Tac的肝移植后6个月升高与降低肾毒性的风险通过多变量分析80年。等待进一步澄清这个问题,转换Tac似乎合理的作为第一步在解决CsA肾毒性。替代方法CsA -或Tac-associated患者肾毒性是雷帕霉素(西罗莫司),管理的一种新型免疫抑制剂的作用机制是独立的钙调磷酸酶封锁相关的使用并不是显著的肾毒性。采用代替钙调磷酸酶抑制剂,或结合减少了这些药物的剂量,雷帕霉素已报道促进肾毒性患者肾功能的恢复89年。
溶血性尿毒综合征
一种罕见的但潜在毁灭性的肾脏并发症影响移植受者是溶血性尿毒综合征(HUS)。溶血尿毒综合症的发展被认为是钙调磷酸酶抑制剂的不利影响政府和被报道与CsA和Tac90年- - - - - -93年。证据支持一个因果角色这些代理不足,然而,包括溶血尿毒综合症的再现与药物重新问题93年,这种综合症的繁殖CsA-treated动物,通常与一个侮辱94年。机制,这些药物可能产生溶血尿毒综合症包括直接损伤肾脏内皮和血栓素和前列腺素的平衡的转变2生产有利于血小板聚集。
溶血尿毒综合症的发病率在肺移植人口是未知的;文档主要是在一个病例报告的水平92年,95年。回顾91年实体器官接受者与溶血尿毒综合症,只有一个案件涉及肺移植接受者,尽管这可能只是反映了肺移植的规模相对较小,人口相对于其他器官组织96年。诊断主要是建立在实验数据的基础上揭示恶化氮质血症,thrombocytopaenia, microangiopathic溶血性贫血所指由乳酸脱氢酶水平升高和外围上裂细胞涂片的存在。钙调磷酸酶抑制剂的治疗包括中止,在耐火材料或严重的情况下,血浆置换联合发起。病例报告表明,钙调磷酸酶抑制剂未必可交叉反应的生产这种综合症和substitition替代代理是一个适当的策略90年,92年。雷帕霉素没有牵连,到目前为止,发展的溶血性尿毒综合征,并提供额外的钙调磷酸酶抑制剂的免疫抑制方案代替。
未来的发展方向
详细的在这篇文章中,当前免疫抑制策略主题的肺移植受体高感染风险,肿瘤和不良药物毒性。新药剂副作用更有利的正在开发中,但只要全球免疫抑制是预期的结果,传染病和肿瘤的风险将继续存在。一个更可取的目标积极调查是免疫耐受的诱导下,即免疫系统操纵选择性地和永久地接受同种异体移植物不需要终身免疫抑制药物。宽容一直在实现人类移植动物模型,但仍是一个难以捉摸的目标。当最终意识到,免疫耐受的策略将有望为肺移植受者提供长期的承诺,complication-free生存。
脚注
↵本系列之前的文章:没有。1:Glanville AR, Estenne m .适应症患者选择和推荐对肺移植的时机。EurRespir J2003;22日:845 - 852。2号:Boehler, Estenne m .移植后闭塞性细支气管炎。欧元和J2003;22日:1007 - 1018。3号:努C, Haverich,费舍尔美国人类肺移植后免疫抑制治疗。欧元和J2003;23日:159 - 171。
- 收到了2003年4月16日。
- 接受2003年4月23日。
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