示意性地,出现人肿瘤,因为肿瘤细胞从生理上监测细胞增殖的细胞外信号以及细胞死亡,并且获得持续生长的性能。在肿瘤期间,许多蛋白质通常控制细胞生长的适当时间,例如细胞周期蛋白(cyclins),或防止不适当凋亡的发生,被异常表达或激活,并作为典型的致癌基因导致肿瘤细胞过度增殖和/或保护肿瘤细胞免于死亡。相反,如果损伤无法修复,通常可以阻止受损细胞进入细胞周期的下一阶段或充当凋亡诱导物的蛋白质,通常在肿瘤细胞中失活,并充当肿瘤抑制基因。因此,与癌基因异常高活性相关的肿瘤抑制基因的缺失通常有助于人类的癌变。然而,对某些蛋白质而言,影响肿瘤抑制因子或致癌基因的明确功能仍是一个争论的话题。p27Kip1是周期素依赖性激酶抑制蛋白的成员,还包括:p21WAF1, p53的靶基因;p16INK4a,视网膜母细胞瘤(Rb)通路的成员;和p57Kip2。与p16INK4a结合,它在抑制细胞周期蛋白D的活性中起主要作用1和E对Rb磷酸化的影响以及随后的G1年代过渡。因此,它协调了cyclin E - cdk2的激活和cyclin D - cdk4的积累,并在抗肿瘤信号的作用下促使细胞及时退出细胞周期。除了其经典的抗增殖功能,p27Kip1还可以促进或抑制细胞凋亡,这取决于环境1那2。基于这些数据,P27KIP1呈现肿瘤抑制蛋白的大部分经典特征,其可能在增殖性肿瘤细胞中丢失。
与大多数肿瘤抑制基因不同,其中失去功能响应肿瘤抑制的古典“双击假说”(Knudson Law),不删除p27kip1基因(既没有损失杂合子也没有纯合缺失),并且没有在肿瘤中遭受5'-末端的异常甲基化。而是,在小鼠模型中,P27kip1被显示为剂量依赖性肿瘤抑制剂,因为P27kip1的单个等位基因的丧失增加了频率并降低了野生型和零对应物中所见的水平中间体的潜伏期。3.。
在人类肿瘤中,首先在结肠癌中,在结肠癌中,在结肠癌,前列腺,前列腺,膀胱,卵巢,肺等组织中的癌症中,先注于p27kip1蛋白水平与存活机动之间的直接相关性;Singerlan和Pagano.4.关于P27KIP1和这些癌症的提出简明审查。减少P27KIP1的证据可以通过增加细胞的增殖或降低它们的细胞凋亡来有助于肿瘤发育可能解释为什么P27KIP1的丧失是许多不同肿瘤类型中的常见标记。它还表明,P27KIP1也可能是分层患者风险的有价值的目标,也许选择治疗。然而,观察到一些人类肿瘤表现出高水平的P27KIP1使得该方案更加复杂。例如,在激进的小细胞肺癌中,已经提出p27kip1过表达,以保护细胞免受不利的微环境中的细胞凋亡5.。此外,P27KIP1可能影响化学疗法的功效,因为这些处理在更好地在增殖而不是生长阻滞细胞中工作。因此,根据细胞类型和上下文线索,有必要考虑调节p27kip1水平可能对治疗的不可预见的后果。
在这个问题上,石井等等。6.已经研究了P27KIP1过表达或下调人肺腺癌的后果。作者首先表明P27KIP1的过度表达抑制细胞生长,从死亡中拯救细胞而不是诱导细胞凋亡。更有趣的是,使用短干扰(Si)RNA技术,他们证明内源性P27KIP1的中和诱导几种非物质细胞肺癌细胞系的细胞死亡而不影响其细胞周期状态。最后,在分析p27kip1亚细胞定位和磷酸化之后,作者描述了这些肿瘤细胞内源性P27kip1的主要细胞质积累,这可能会阻止它调节g1- s过渡。在结肠或卵巢肿瘤中,p27Kip1的活性似乎是通过其对细胞质的错误定位而直接靶向的7.那8.。此外,细胞质P27kip1似乎与乳腺癌的差的长期存活和肿瘤等级相关9.。误算作有效地灭活了p27kip1抑制活性,因为细胞质p27kip1从其核细胞系蛋白-cdk靶标被分配。但是,如Ishii所示等等。6.,P27KIP1的这种细胞质定位也可能有助于其抗污染功能。因此,在考虑疗法之前,有必要预测特定肿瘤中的细胞如何应对p27kip1的积累或中和。在这种情况下,ISHII的研究等等。6.表明,通过减少细胞活力来靶向NONSMALL细胞肺癌中的p27kip1可以抑制它们的生长。相反,在其他肿瘤类型中,通过抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡,它将恢复p27kip1。因此,依赖于癌症类型,靶向p27kip1的治疗目标倾向于中和或重新引入它。这就是为什么对P27KIP1生物学的全面了解将促进在人类癌症中这种治疗反应的发展。因此,由于其抗凋亡函数可能还预测“致癌”作用,因此仅作为肿瘤抑制蛋白抑制P27kip1,仅作为肿瘤抑制蛋白,这是太简单的。作为这种“功能增益”的典型例子是高度激进的小细胞肺癌,其携带升高的核p27kip1。显然,需要进行更多的工作,以便破译P27KIP1在人肺肿瘤生长中的实际贡献。
总而言之,现在已经确定,许多蛋白质的生物学效应可能是完全不同的,有时甚至相反,取决于细胞模型,上下文和亚细胞定位。因此,在设计对癌症的一般疗法之前,有必要非常仔细地研究每个致癌过程的特定蛋白质,以及研究这种蛋白质的损失或多动有助于癌症的分子机制。最后,考虑调节蛋白质水平的事实也非常重视,这是控制必要过程的蛋白质,例如细胞增殖和细胞凋亡可能会干扰肿瘤细胞对化疗治疗的反应以及具有不适当的后果。
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