摘要
最近在1997年和1999年发布的国际指南提出了由非泛骨分枝杆菌(NTM)引起的疾病的诊断和治疗标准。
本文综述了来自1995 - 1999年间NTM阳性培养的117名HIV阴性患者的流行病学数据,诊断标准,治疗方案和结果。作者希望识别与这些患者改善结果相关的因素。
根据国际标准,共有71例患者被认为是由NTM引起的临床疾病。共有72%的患者被发现有肺部疾病。在1995-1999年间,感染率有所上升,1997年达到高峰。涨幅最大的是分枝杆菌细胞内复合感染(1995:33%感染;1996年):36%感染;1997年):41%感染;1998年):61%感染;1999年:57%感染)。剥夺率与NTM阳性分离株数量存在一定的相关性(34.4%发生在Carstairs剥夺指数最低的地区)相对20.6%的菌株来自最贫困地区)。美国胸科学会和英国胸科学会指南定义的适当治疗与成功预后之间存在显著相关性(74%),而那些在指南发表前接受不适当治疗的患者则相反。
Nonfululous的分枝杆菌感染仍然是非HIV患者的重大问题。遵守公布的指导方针可能会改善患者的结果。
尽管非结核分枝杆菌(NTM)在科赫发现后不久就被观察到结核分枝杆菌,直到20世纪50年代,这组NTM的临床意义才被认识到,当时他们被分类为“非典型分枝杆菌”,根据他们的体外特征。由于这次许多大系列艾滋病毒阳性和阴茎患者,患有现在被描述为“不泛滥的分枝杆菌”的肺和肺疾病患者患有肺和肺疾病。1- - - - - -6.NTM和它们导致肺部疾病仍然是微生物学家和肺部医生的挑战。
发达国家艾滋病毒患病率的增加导致了NTM感染的增加。然而,对这些细菌的警惕和意识提高了人病原体,检测和培养方法的改善,以及人和NTM之间的增加接触也有助于疾病负担的表观增加7.还有证据表明,NTM感染的患病率正在增加,特别是在非HIV患者中患有肺部疾病的非HIV患者5,8- - - - - -11.为了应对疾病负担的增加,美国胸部社会(ATS)和英国胸部社会(BTS)已发出关于NTM感染的诊断和管理的准则12,13.两组指南都强调了区分患者与NTM相关的患者的困难,其中单一临床标本的分离引发了疾病的临床怀疑。两种尸体都表明了个体NTM的类似治疗方案,肺部和外肺疾病。与这些方案的成功率往往是贫困的,并且在停止治疗后未能消除生物或疾病的复发。本作者审查了英国大型城市中心在英国大型城市中心的非HIV患者中NTM感染的发病率。还综述了与疾病相关的流行病学因素和与临床感染复发相关的因素。临床发布前临床医生使用的诊断标准和治疗方案被审查。将治疗方案与后续指南一致的患者的亚群与那些治疗方案与评估ATS和BTS治疗NTM疾病的可能性指南的可能效益一致的患者不一致。
方法
研究主题和设计
本文作者回顾了利兹市117例HIV阴性患者的病例记录,这些患者被编码为NTM、非典型分枝杆菌或机会性分枝杆菌。英国的一个大型城市社区,人口71.5万,包括3.5万(4.8%)出生在欧盟以外的少数民族,1.2万(1.7%)出生在英国以外但在欧盟内14.采用标准形式从病例记录中提取信息,包括年龄、性别、职业、背景呼吸系统疾病状态、卡介苗(Bacille Calmette)‐Guérin (BCG)状态,以及其他可能损害免疫防御的情况(HIV除外)。例如糖尿病,白血病,淋巴瘤,类风湿性关节炎,皮质类固醇和免疫抑制剂药物使用(定义为“非HIV免疫疗效”)。所有培养阳性的组织学或微生物样品的数量和类型和这些样品的数量都记录了阳性涂片。将样品接种到固体Lowenstein-Jensen培养基上。液体培养系统,分枝杆菌生长指示管截至1999年。调查的治疗方案以及治疗方案的成败和治疗制度的成败和失败分析,所述治疗制度定义为与未能消除培养证实疾病的NTM或疾病复发的临床恶化在2年内的治疗中。体外个别药物的敏感性测试由英国的分枝杆菌参考单位进行。识别每个单独的NTM样本概况,抗生素敏感性和后续样本的数据都提取了分析。
在2001年和2002年,我们对同样的病人或病人的亲属进行了电话问卷调查,以确定可能导致NTM感染的潜在流行病学因素。例如每周饮用天然瓶装泉水,接触宠物鸟,特别是鹦鹉和鸽子,以及病人的职业7,8.还收集了患者的治疗或死亡结果数据。根据2001年的人口普查,对利兹卫生局的每个城市病房进行了贫困评分,即卡斯泰尔斯指数15.人口加权密度按病房计算,因为与以地区为基础的人口密度相比,这种方法被认为能更准确地反映平均人口生活的密度。
用于支持治疗这组患者的NTM临床感染的诊断标准,而不是分泌物定植16与随后发表的ATS或BTS诊断NTM标准进行比较。这些标准包括以下内容。
美国胸科学会
在患有浸润性的患者,结节性或空腔疾病或高分辨率计算断层扫描,其显示多焦点支气管扩张和/或多个小结节,下面适用:1)具有负酸 - 快速芽孢杆菌的三个正痰/支气管洗涤培养物(AFB))在过去12个月内涂抹或两种阳性培养物和一个阳性AFB涂片;2)如果只有一条支气管洗涤,那么阳性培养物,阳性培养物为2+至4 + AFB涂抹或在固体培养基上涂抹2至4升至4升的生长;3)如果痰或支气管洗涤是非诊断的,则横向或肺活检产生不泛骨的分枝杆菌或活组织检查,显示分枝杆菌组织病理学特征和一种或多种痰液,或支气管洗涤,即使在低数量时也为不泛骨的分枝杆菌阳性。12.
统计方法
提供的许多数据都以统计摘要的形式呈现。采用卡方检验和Fisher精确检验比较不同NTM亚组治疗方案的相对成功,当p值<0.05时,认为其显著性。
结果
在1995 - 1999年期间,117名非HIV阳性患者患有LEEDS的临床医生患者患有临床标本,随后在培养物上发现培养物具有NTM的生长。从最初的117人共有71名患者被参与患有临床相关疾病的临床医生以及他们的决定,当回顾性审查时,由与NTM相关的ATS下加工的诊断标准支持。49例患者被诊断为患有临床相关的肺病,22例患者患有临床相关的外肺疾病。Table 1⇓概述所涉及患者的人口特征。
NTM感染的发生率在这段时间内增加。图1⇓显示了1995年期间NTM感染的年发病率,当时诊断出6例(0.8 / 10万)临床相关感染,1997年达到22例(3.07 / 10万)感染,1999年达到14例(1.95 / 10万)感染。1995年、1996年和1999年发病率最低的3年患者平均年龄为53.4岁。相比之下,1997年和1998年的平均年龄为41.6岁。占比明显上升M. Avium.在此期间(1995年占总数的33%,1996年36%,1997年41%,1998年61%,1999年57%),细胞内复合(MAC)感染。1997年儿童MAC淋巴结病的高发高峰与5例(62.5%)儿童MAC淋巴结病有关,而1998年的高发似乎与呼吸道感染数量的高峰有关(11:73%中的8例)。其他显著的增长包括m . marinum1997年皮肤感染(17%)。另外,在这5年的时间里,个体机会性感染的发生率似乎没有趋势。在此期间,NTM感染的发病率占记录的分枝杆菌感染总人数的比例亦有所上升(1995年8%、1996年14%、1997年18%、1998年15%及1999年14%)。
在利兹研究期间的117例阳性培养患者中,有可能绘制102例的Carstairs剥夺指数15.总共34.4%的病例在最贫困的地区(停车场指数3.9-9.5),23.5%的地区,车库指数为0.3-3.9,21.5%的地区,车库指数为-2.4-0.3和20.6%在最不剥夺的地区生活(船上指数-7.2-2.4)。个体NTM和剥夺指数之间没有明显的关系。亚组分析在抗原暴露或剥夺指数方面没有识别肺癌和肺病之间的任何差异。
对于NTM感染,14名患者接受治疗。这些患者接受了治疗而不满足诊断临床感染的标准。从这笔患者中,10名患者在单一阳性痰培养和/或临床怀疑程度后进行治疗。这些患者中只有三个患者在治疗前从无菌部位送去的样品。总共50%的患者(n = 7)死亡或恶化,50%改善或恢复。不恰当的抗生素治疗的平均长度为12个月。相比之下,在根据ATS诊断标准诊断和治疗的那些被诊断和治疗的患者中,28例患者只送一个临床样本,患有培养物,其中26例患者在来自样本的文化的基础上进行了诊断来自无菌位点(主要淋巴结活检),涂片阳性和强烈的临床怀疑,包括儿童和皮肤病的MAC淋巴结疾病(m . marinum鱼罐肉芽肿)17,18.这一组的35%的5%在以下2年后死亡或恶化,其余的65%改善或恢复。
一项对安全诊断为NTM疾病的患者易发肺部疾病的回顾显示,37%的患者没有潜在的肺部疾病。表2列出了每种疾病亚型中潜在肺部疾病的模式和NTM感染的种类⇓.
除了在呼吸道疾病亚型中明显增加外,似乎没有物种特异性的模式M. Malmoense.慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的感染,以及无任何潜在肺部疾病,这并不奇怪m . marinum疾病的病人。COPD患者(n=20)中NTM感染的死亡率为55%,支气管扩张患者(n=6)的死亡率为66%,囊性纤维化患者(n=3)在确诊后2年内的死亡率为100%,这可能反映了基础疾病的严重程度,而不是NTM感染的独立相关性。相比之下,NTM感染的哮喘患者(n=6)在诊断2年内的死亡率为0%。
BTS列出了应使用的具体抗生素方案,以及首次和复发性肺部NTM感染的治疗时间。这些建议是基于现有的最佳证据3.,12,13,19- - - - - -23.有人认为,治疗的成功可能与坚持正确的抗生素治疗方案有关24,25.对肺部非结核分枝杆菌病原体的建议治疗包括以下内容。
M. Avium.复杂的, m . malmoense,M. Xenopi.,肺病
利福平+乙胺丁醇±异烟肼±克拉霉素或环丙沙星。治疗2年。如病情复发,应无限期治疗或直至痰液清除12个月。
m . kansasii肺病
利福平+乙胺丁醇±异烟肼±克拉霉素或环丙沙星。治疗9个月。如病情复发,应无限期治疗或直至痰液清除12个月。
分枝杆菌迅速生长引致肺部疾病(例如M. chelonae, M. szulgai)
利福平+乙胺醇+克拉霉素。治疗时间未指定,可能是无限期的12.
这段时间内49例临床显着的NTM肺病患者分为那些接受适当抗生素治疗方案的人以及那些接受上述定义的不恰当方案的人。它们要么接受抗生素和/或治疗的错误组合,用于不恰当的短时间或两者。表2.⇑概述为这些病人提供的治疗方案。这些患者所接受的治疗的显著特点是53%的患者使用抗生素治疗,而这些抗生素现在被认为是次优或不合适的。接受不当治疗的患者的疾病复发率和/或死亡率为76%,明显高于接受适当治疗的患者(从50%到50%不等)m . kansasii80%的患者M. Malmoense.耐心)。这些数字在接受有效和适当的治疗抗生素方案的患者中,在复发和/或死亡率中比较26%。与没有的人接受适当的治疗的人中,从NTM肺病中恢复的赔率比为7.7(95%CI:2.1-27.4)。在研究和随访期间,有19名患者接受了不成功的结果的不当待遇。这些患者的十八患者根据上述方案接受了不正确的抗生素。所有19名患者都治疗了太短的一段时间,11名患者接受了不正确的抗生素,并进行了太短暂的疗法。该组患者进一步细分为从一开始就诊,其中至少两种抗生素被视为敏感,那些不是。表2.⇑在接受至少两种其NTM分离物敏感的抗生素治疗的患者中显示了显著更好的结果。该组患者有利结果的优势比为4.7 (95% CI: 1.3-17.8)。
一般来说,标准的体外NTM分离株的药物敏感性在预测临床疗效方面用处不大,特别是在那些接受重复治疗的患者中26.对此的单一例外是体外的敏感性m . kansasii利福平和乙胺丁醇。同样,抗生素之间的协同作用体内对个别抗生素产生耐药性的案例可能很重要21,27.不建议对第一线抗结核药物进行MAC药敏试验,但偶尔可能会有针对克拉霉素的试验。12,13,21,26- - - - - -28.所有有临床意义的分离物m . kansasii应该对利福平进行测试。在利福平耐药的情况下,异烟肼、乙胺丁醇、克拉霉素和环丙沙星的敏感性可能是重要的12,28.应提供所有快速生长的分离株的抗生素敏感性12,28.
表3⇓概述了1995-1999年利兹市所有117株NTM分离株的抗生素敏感性。有趣的是,所有分离株对异烟肼都不敏感。BTS研究委员会最近的一项研究比较了利福平和乙胺丁醇与利福平、乙胺丁醇和异烟肼的治疗M. Malmoense.患者得出结论,需要结合利福平、乙醇和其他二线抗结核药物的更好的方案23.除了利福平和乙胺丁醇外,还有持续的研究比较克拉霉素或环丙沙星除了利福平和乙胺醛M. Avium.复杂或M. Malmoense.肺部感染。尽管有的事实,但尚未临床体外支持一种方法优于另一种方法的证据,见表3⇓显示Clarithromycin(或阿奇霉素)在CiProfloxacin的清晰优势体外对测试样品进行灵敏度测试。
讨论
NTM感染的发生率特别是免疫抑制患者之间的增加。然而,正如本研究表明,在临床NTM疾病中也可能存在非免疫抑制人员的发病率。虽然人们可以推测这种崛起可能反映慢性呼吸道疾病患者的NTM感染的监测,特别是在1997年之后发表了第一个明确的调查和治疗指南12,在本综述期间,作者无法识别肺部医生,儿科医生,外科医生或参与这些患者的任何其他群体中NTM感染的任何增加。特别是没有对该领域的兴趣没有新的顾问约会,并且在此期间LEEDS的结核病(TB)筛查或培养方法没有变化。在此期间,在Tb或NTM感染中测试的生物样品数量没有增加。在此期间,在肺放射科学家,微生物学家或公共卫生医生中,对NTM病的监测没有任何政策。1997年的峰值可能与儿童的MAC淋巴结疾病的发病率更高,而不是往常。1998年MAC感染的峰值似乎与当年呼吸道感染的峰值有关。在类似气候和人口的其他系列中报告了与NTM相关的临床疾病和临床疾病的临床疾病的较高发病率32在英国的传染病报告中。
在本研究中,大部分肺部NTM疾病发生在基础肺部疾病患者中。然而,在本研究中出现显著NTM肺部感染的患者中,41%的患者没有潜在的肺部疾病。近年来有文献报道无肺部疾病的非hiv患者的MAC感染,其发生率越来越高4,9,22,29.在本研究中,66%的肺部NTM感染患者没有潜在的肺病遭受MAC肺部感染。该组还占1995 - 1999年之间所有临床NTM感染的20%。这类似于王子描述的119名患者的18%等等。9患有MAC型肺部感染,但无其他诱因。如前所述,这一发现的临床意义是这些患者在诊断前有很长时间的延迟和高复发率。
1995年至1999年期间,利兹的NTM感染总发病率,特别是MAC感染增加(0.80 / 10万)(1.95 / 10万),1997年达到高峰(3.07 / 10万)。这比最近报道的爱尔兰西南部气候相似的土著白人人口(0.62 / 100000)要高得多,尽管该群体确实报告了HIV阴性人群中NTM感染的稳步上升。他们还报告了1997年的感染高峰,主要是MAC感染30..目前的数字类似于北澳大利亚公布的(超过10万分之一的人)和美国(超过10万分之一)的地区,具有与利兹的更加混合的种族人群31,32.在同一时期内,当前研究人群中NTM感染的增加比例大于结核病例的增加比例。
有一个确定的地理变异的非结核分枝杆菌感染在整个英国m . Kansasii主要分布在英格兰和威尔士M. Malmoense.以及M. Xenopi.位于英格兰东南部11.据报道,MAC占美国最多60%的孤立株33.在利兹的非艾滋病患者中,MAC占NTM感染的48%。在利兹,MAC感染的高发病率与流行病学没有联系。虽然没有建立种族、接触鹦鹉、HIV阴性患者的性或免疫状况与机会性感染的发生率之间的联系,但在这项研究中,较低的社会经济地位和NTM感染之间有明确的联系。这与之前的研究相呼应,之前的研究表明,在城市中更贫困的地区,独立于种族的结核病发病率更高34.
BTS为肺部和肺外NTM感染的治疗提供了循证建议13.之前出版的以证据为基础的指导方针在1997年和1999年,有一个缺乏共识反映缺乏这样的大型临床试验结果治疗感染管制较少,可以在许多不同的机制用于治疗肺部感染在这项研究。虽然这是对治疗的回顾性回顾,但我们认为所提供的数据强烈支持了正确的循证治疗方案和结果之间的联系。在本报告中描述的治疗患者的医生是在ATS和BTS指南出版和传播之前这么做的。1995-1999年期间使用的53%的治疗方案现在被认为是不合适的,但这些患者中76%出现疾病复发或在停止治疗后2年内死亡。相比之下,在接受循证BTS指南支持的治疗方案的患者中,只有24%的患者在同一时期内死亡或出现疾病复发。作者认为这一证据支持了BTS指南对非HIV患者治疗NTM的适宜性13.
肺部NTM治疗指南BTS和ATS提供了NTM感染的循证治疗指南。在临床试验环境中使用的最佳方案,将建议90%的临床反应率m . kansasii70%为MAC, 90%为M. Malmoense.45%,M. Xenopi.肺部感染可以通过遵循循证治疗方案来实现2- - - - - -6,19- - - - - -21,23.在这种临床试验中进行的临床试验中进行的审查中,用适当的方案治疗的MAC肺部感染在69%的病例中取得了成功的结果M. Malmoense.在75%的病例中。体外敏感性表明,在这些方案中添加克拉霉素或阿奇霉素或添加异烟肼或替代异烟肼可能比添加环丙沙星更成功,环丙沙星在BTS指南中已被建议作为可能的替代方案。在这项研究中,7-42%的MAC和M. Malmoense.分离株对环丙沙星敏感,克拉霉素/阿奇霉素敏感率为87 ~ 100%。的数量m . kansasii和M. Xenopi.适当的治疗方案太小,不能做出有效的评论。
总之,这项调查提供了描述流行病学的一系列条件,继续是一个重大问题在英国。研究结果支持了低社会经济阶层和非结核分枝杆菌疾病之间的联系。坚持最近发表的以证据为基础的非结核分枝杆菌肺病治疗指南的重要性在于,接受适当治疗方案的患者与未接受治疗的患者在预后上的显著差异。在高危人群中保持警惕,并严格遵守已发布的国际治疗指南,应能改善这些情况下的结果。
- 收到了2003年10月12日。
- 接受2004年1月23日。
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