由于肺动脉高血压(PAH)是一种不同的遗传性疾病的疾病1在美国,试图用单一类型的药理学分子来阻止其自然发展,有时可能根本不够。与全身性动脉高血压一样,联合治疗被认为是未来肺动脉高压治疗的一个有吸引力的、合乎逻辑的概念2,这个概念正在慢慢渗透到今天的临床实践中。从理论上讲,联合治疗的前景是非常光明的。然而,支持这一概念的证据仍然薄弱。
在过去的几年里,三类物质被出现为对PAH的有效治疗方法:前列腺素,内皮素受体拮抗剂和磷酸二酶-5抑制剂2.这些物质以不同的作用方式起作用。前列腺素取代内源性前列环素,在肺动脉高压患者的肺血管中前列环素的产生减少或缺失3.,4,主要施用血管血管舒张和抗增殖效果通过细胞内第二信使,环腺苷5 ' -单磷酸腺苷(cAMP)。内皮素-1在PAH中过表达,导致肺血管收缩和血管平滑肌细胞增殖等有害影响5;内皮素受体拮抗剂给药阻断的效果。磷酸二酯酶-5抑制剂通过抑制第二信使循环鸟苷5'-单磷酸(CGMP)的降解来增强内源性一氧化物的作用6,从而引起肺血管舒张,抑制血管平滑肌细胞增殖7.因此,既然所有这些物质都起作用通过不同的细胞内途径,组合它们可能发挥协同效应。
作为单疗法,各种前列腺素,以及双内皮素受体拮抗剂诱导者和选择性内皮素-A受体拮抗剂Sitaxsentan,经历了随机,安慰剂对照试验的审查,以证明PAH患者对运动耐受性和血液力学的有益作用8- - - - - -14.然而,除了静脉注射依前列醇外,尚未有确切的证据表明长期生存率也得到改善。目前,关于磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非的证据是最弱的,因为今年早些时候完成的一项大型随机多中心研究的结果还没有公布。
尽管取得了这些进展,PAH仍然是不可治愈的。尽管依前列醇或波生坦至少可以实现长期改善或稳定,但PAH仍然是一种进展性疾病,最终在这些患者中有相当一部分发生恶化。因此,毫不奇怪的是,两项针对静脉注射依前列醇治疗的生存率的独立研究发现,3年生存率惊人地相似,为63%15,16从历史数据的预期显着优于预期,但明确表明,在可接受的结果率可以实现之前还有很长的路要走。
因此,可以理解的是,医生已经开始在绝望的临床情况下使用联合治疗,往往具有令人印象深刻的临床效果。目前,联合治疗有两种方法。一种是用一种活性物质开始单药治疗,并在没有达到预定的治疗目标时添加第二种物质。目前有几个专家中心正在使用这种方法,并已证明在小型、不受控制的临床系列中取得了成功的结果17,18.另一个概念是立即开始联合治疗,遵循“早打重打”的原则。
在本期的欧洲呼吸杂志,亨伯特等.19展示来自breath -2试验的数据,该试验利用了第二种方法,事实上,这是第一个研究肺动脉高压联合治疗效果的随机、双盲、对照试验。在这项规模较小的研究中,33例PAH患者开始静脉注射依前列醇治疗,同时随机接受波生坦或安慰剂。不幸的是,亨伯特的研究结果等.19是非责任的。血管腺丹和白杨烯醇接受联合治疗的血液动力学改善具有令人显着的趋势。总肺血管抗性的平均降低为-36.3%,与波丝醇/氯卓替烯醇相比,与安慰剂/氯卓替烯醇相比 - 22.6%(P = 0.08)。然而,两组中,对运动耐受性,呼吸困难评级和功能分类的总体影响。在研究中终止后或不久发生的三种死亡总数,所有患者都在暴露于Epoprodenol / Bosentan的患者中。将这些死亡归因于联合治疗将是出现的,因为本研究的所有患者都是高风险的,因为非常严重和进步肺动脉高压,并且没有迹象表明任何死亡与医疗有关。这项研究由Humbert设计等.19鉴别血流动力学改善的差异,但检测临床终点或生存率的差异能力不足。因此,作者明智地得出结论,需要更多的信息来评估联合波生坦-依前列醇治疗PAH的风险/获益比。
目前,仍然存在许多开放问题。组合治疗真的优于单一疗法吗?哪些患者最有可能从联合治疗中受益?什么时候是最好的疗法?哪种组合最佳工作,哪种组合可能有害?我们是否了解潜在的药代动力学和药效学相互作用?成本效益如何?所有这些问题都必须在设计精心设计的临床试验中,这是一个强大而可行的任务,鉴于全世界肺动脉高血压中心建立的国际合作。如今,理由是在有选择患者中使用联合治疗,但这种方法应仅限于医生,具有广泛的肺血管疾病的专业知识。
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