文摘
支气管热成型术是人类的过程现在正在测试用于治疗哮喘。目前的研究集中在安全是令人鼓舞的。过程,导致大量消融气管平滑肌(ASM),耐受性良好,有一个持续减少气道对乙酰甲胆碱的响应能力。这个过程发展的背后有两个假设:1)ASM是一个退化的组织;和2)治疗仅针对ASM提供持续哮喘症状和生理改善人类。即使这个过程是有效的,它必须在长期的安全。目前在动物和人类的研究表明,很可能是这样。
而支气管热成型术可能有一个广阔的应用,尤其是对患者希望得到一个永久的改善他们的症状或有困难坚持医疗方案,这个过程的引人注目的使用是当前药物治疗或控制不足的病人不能坚持治疗方案。这个过程的应用治疗哮喘目前由监管机构正在考虑和研究中心目前在北美和欧洲传播。在未来1 - 2年,一个概要文件的潜在作用在人类哮喘治疗应该全面发展。
答:列夫是Asthmatx聘请顾问。在过去的5年,g·考克斯和j·米勒收到酬金和/或与Asthmatx或实验研究支持磋商协议,公司没有的一部分,本文撰写或审阅Asthmatx人员之前提交。
ASM收缩是一个不变的支气管收缩的原因,和放松的与β气道收缩反应2肾上腺素能受体bronchodilating代理是第一步治疗哮喘症状1。在过去的十年中,联合抗炎的功效代理和长效β2肾上腺素能受体受体激动剂使他们的支柱治疗中度和重度哮喘患者2。对于许多患者,联合使用抗炎剂和吸入支气管扩张剂产生优秀的长期控制哮喘。然而,仍然严重的急性加重复发,甚至在轻度哮喘患者3,一些严重哮喘患者缺乏对各种形式的治疗,包括口服大剂量糖皮质激素。气道炎症的机制转化为气道狭窄仍有待阐明,和目前的可怜的理解机制对全球缺乏药理反应中度或严重的难治性哮喘患者。有人提出hyporesponsiveness哮喘是药物治疗,在某种程度上,由基因决定的,和初步数据表明β-adrenoreceptor多态性,在某种程度上,导致这个问题在一些病人4。
把航空公司的概念与射频能量所产生的热量是基于假定封锁支气管平滑肌张力的哮喘病人没有反应最佳传统疗法可能导致改善慢性症状,减少急性加重。这个概念假设的封锁ASM响应进行航空的肺会减弱慢性支气管收缩的反应不满意地控制哮喘的药物治疗。第二个目标群体可能是复发性哮喘患者不能坚持治疗方案一生。综述了临床前证据动物(狗)和一些早期的临床数据,定义本地应用程序的能力的热衰减的航空公司乙酰甲胆碱的支气管收缩的响应。因为大多数这些数据只以抽象的形式出版,这些结果必须考虑初步的数据,最终结果无法建立。
两个主要关注基础的应用射频治疗(RFT)航空公司的潜在意图减压平滑肌收缩。首先,ASM必须没有任何生理上的重要作用在人类的航空公司。人类很少,猫是唯一thatdevelop物种真正的哮喘,和ASM的残留功能的细节在这个角度看的第一部分中定义。
第二个问题是,有效的RFT也是安全的。RFT的一个前提是ASM要么被灭活或消失,没有任何其他组织的长期改变,气道功能仍将正常(减少支气管狭窄)病人的生命周期。初步数据在狗和人类已经从早期阶段提出了调查,这是未来提出了观点。
平滑肌在哮喘中的作用
哮喘是一种经常使人衰弱的疾病以呼吸困难、气喘、咳嗽、呼吸困难,有时死亡。主题与哮喘通常有反应,通常,慢性发炎的航空公司。慢性哮喘也以广泛的气道重塑5气道壁的增厚,增加粘液腺和杯状细胞,增加vascularisation,最重要的是,ASM的肥大。尽管有许多不同的触发器,急性哮喘发作总是以气道壁平滑肌的收缩。在哮喘最近的研究主要集中在开发一个理解的因素,调解thetissue反应在哮喘急性加重6。事实上,一些新的治疗方法包括封锁或抑制介质参与这些途径7,8或预防激活通路由肥大细胞抗原交联的封锁9。而增加的免疫学知识途径确实在哮喘治疗价值,事实上,哮喘发作通常可以由nonallergic刺激引起,如感染、运动或寒冷的空气。然而,最初的原因结果是否从过敏原,刺激、感染、心理压力或其他神经激活,级联总是导致气道肌肉收缩。因此,似乎最明智的治疗哮喘的最小化这种平滑肌收缩的能力。尽管大量的研究关注ASM功能和监管,没有战略发展会改变肌肉,这样能够缩短在活的有机体内是长期受损。
航空公司导致哮喘的问题吗?
一个重要的问题是水平的航空公司最有助于哮喘病发作气流阻塞。这是一个关键的问题,事关整个使用RFT的方法,因为这种方法显然不能治疗越远,膜的航空公司。然而,经过多年的讨论是否大或小航空公司更负责气流阻塞在哮喘发作时,仍然没有实验证据的基础任何结论性的答案。它被接受和已知的韦贝尔从地貌形态示量模型10,高天成和裸家族驿站除了跻身Cumming11,12和其他13,几乎所有的基线气道阻力在于开展航空> 2毫米。与平滑肌收缩,肯定这个分区可以改变,但这种情况没有被广泛模仿。事实上,多年来认为,大型航空公司的结构是这样,他们不能收缩较小的。然而,最近的工作14显示,即使是大软骨航空公司可以缩小完成关闭如果足够刺激,驱散,神话。培et al。15显示完整的气道关闭可能也会在人类身上实现。然而,即使这是在人类的中心气道狭窄急性哮喘发作期间尚未完全阐明。是全球小航空公司,缩小急性缩小几大航空公司,或所有航空公司的全面缩小整个支气管树吗?没有任何令人信服的实验证据相反,它可以假定它是最简单的解释,那就是这是一个普遍缩小的航空公司。,因为如前所述,大多数在基线气道阻力在于更大的航空公司,同等程度的缩小整个气道阻力树将有最大的影响在这些大的航空公司。出于这个原因,它是合理的认为障碍进行气道狭窄的能力会大大有益影响哮喘病发作呼吸的能力。
气管平滑肌的作用是什么?
人体包含许多器官,不再提供进化优势和没有已知函数,如。附录,大多数体毛,智齿,男性乳头,外耳的肌肉。它最近已被提出16ASM属于这一类:没有已知的生理器官的目的,当代的唯一贡献是可能造成问题。这个论点支持早先讨论?萧和和Fredberg17,他强调,没有已知的疾病实体或生理赤字与ASM的损失。他们进一步建议气管平滑肌可能是残留的遗迹常见的发育起源与胃肠道系统。所以从哪里平滑肌的普遍感到必须有一些函数出现?下面总结一些这方面的背景。
尽管在气道平滑肌的功能墙已经推测多年,从功能的角度来看,从来没有为其在肺强有力的实验证据。尽管缺乏实验证据,Macklin18ASM,他广泛影响力的评论文章,无法想象,这样一个系统存在了没有生理目的,说,“有组织的,到一个非常复杂的系统,这肌肉看起来最大功能的重要性,事实上相当不可或缺的呼吸”。
至少10假定为ASM在文献中出现的角色。这些可能的角色包括以下几点:1)蠕动帮助呼气;2)蠕动帮助粘液推进;3)蠕动收缩,胎儿肺部产生流体压力;4)促进淋巴和静脉流;5)通气/灌注匹配;6)保护外围肺;7)保护气道结构;8)稳定航空公司;9)提高咳嗽的有效性; and 10) optimising anatomic dead space volume. Details of each of these have been presented elsewhere16,18这里将不会重复。然而,应该注意的是,这些潜在的ASM功能已被证明是至关重要的正常肺生理。如果ASM被淘汰,那么航空公司可能会略有扩大,但就没有其他明显的生理后果。因此,证据强烈支持这个建议,ASM的确是一个退化的器官17,非常类似于附录,也没有已知的目的除了造成严重的健康问题。情况就是这样,如果有一种方法来治疗ASM像一个阑尾发炎,也就是说,要有效地停止,然后哮喘,像阑尾炎,可以治愈。气道炎症与相关的分泌物可能仍然存在,但没有能力炎症信号转化为ASM收缩,呼吸困难和威胁生命的肺换气不足气道关闭和呼吸肌肉疲劳会大大降低。
临床前研究中使用射频热疗宠物航空公司
大部分可用的数据有效性和组织学RFT来自工作仍在进行中;是一个同行评审的出版物19。在本节中所引用的所有其他数据从狗参考数据,已提出只有以抽象的形式。在狗的初步研究表明,射频热治疗可以达到航空公司>直径3毫米19。航空公司通过支气管镜,和一个可扩展的篮子里有四个电极臂打开接触气道壁压痕(图1所示⇓)。最初的治疗通常会导致网站的漂白治疗,治疗和组织学显示上皮破坏网站。这样,这个治疗不是燃烧与心脏电生理学消融或cauterisation的感觉。没有烧焦的治疗区域,和随后的上皮re-growth就完成了。唯一残留破坏的形态是ASM的替代治疗网站由疏松结缔组织。所有其他组织元素保持不变或恢复正常的全厚度组织学评估部分在牺牲3岁后在不同的时间间隔。
示意图说明仪器用于执行射频变更的气管平滑肌反应在狗和人类。气道的导管进行射频能量通过直接接触加热气道壁。支气管镜是直接,篮子是扩大,高频热处理是很短的时间激活,篮子是撤回和仪器直接到下一个站点(Alair®设备由Asthmatx, Inc .)。
已经完成了初步研究狗来确定最佳温度和处理时间19影响选择性消融的ASM没有造成长期损害其他组织。平滑肌似乎特别热敏感,这使得RFT的选择性作用。初步研究映射不同的航空公司的网站相同的狗,这些网站可以为视觉和被重提,最终,组织学检查。主要变量在每个站点上的温度和持续时间的治疗。因为在每个设置多个站点检查,可以确定最优设置在相同的动物。呼吸道口径光学测量20.;这些数据提供了在狗治疗参数,导致大量和长时间衰减的气道收缩本地应用乙酰甲胆碱(图。2⇓)。这种效应持续3年。如上所述,组织学变化是ASM的选择性。没有狭窄的气道,普遍纤维化ASM的边界之外,或保留气道粘液。衰减的程度的收缩反应乙酰甲胆碱似乎关联ASM损失的程度19。
![图2. -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/24/4/659/F2.medium.gif)
射频热处理的影响到邻近的分支宠物航空公司。左边的气道接受了治疗,没有收缩由当地政府通过支气管镜醋甲胆碱。相比之下,治疗气道收缩几乎关闭用同样的刺激。持久性的影响是持续的21。
使用参数确定研究的温度和时间RFT的狗,人类肺癌的治疗的可行性进行航空公司已经检查(见下一节)。
治疗后,一些本地应用乙酰甲胆碱的气道反应程度仍然在气道平滑肌在狗似乎被疏松结缔组织取代。两种可能残留程度的气道反应性的建议。的影响是局部的治疗的具体情况,平滑肌之间治疗网站可能影响较小;这块肌肉充分收缩,引起气道狭窄的挑战。第二个考虑的是,治疗过程设计为最低限度是破坏性的,而非烧蚀cauterisation的感觉。因此,肌肉在某些网站可能不是完全由RFT切除治疗,其目的是宁可安全对人类应用程序(见下文)。
射频热疗的研究在人类哮喘
与广泛的经验研究动物热的技术应用对人类航空公司了。对于人类来说,这种治疗的应用程序称为“支气管热成型术”。第一个研究进行了患者将接受肺切除术,通常因涉嫌切除肿瘤22。这些学科计划对术前评价支气管镜检查前1 - 3周手术了。这提供了机会,开展航空的热传导过程,之后将很快用于组织学检查。虽然这没有负担的机会检查功能结果或长期的结果,它确实提供了一个理想的机会来评估人工气道是否敏锐地用类似的方式回应的犬气管有广泛的经验19。具体来说,本研究设计使评估的变化在人工气道平滑肌质量。支气管镜检查是重复手术的时候,也有机会检查治疗的支气管粘膜的网站评估当地的后果。
八个学科在本研究没有不良事件相关的手术,并没有中断或延迟的计划管理主要临床问题。组织学检查航空公司表示一个非常相似的响应在人类和犬类航空公司23。治疗局部主要气道壁的影响,通常在分布、震源预计将从治疗装置的设计。保证质量的减少气道平滑肌的墙发生与治疗。这种体验是基本使哮喘患者的临床研究的设计。
转让该技术使用哮喘患者是一个主要步骤,需要长时间的谈判与监管机构包括政府卫生机构和制度研究伦理委员会。导致气道物理变化的概念,将是长期的,甚至是永久性的,时间是小说和激进的,尤其是在疾病如哮喘的上下文中有药物疗法的主要发展在过去的3年。然而,尽管这些药物治疗的进步,还有人口的从他们的哮喘患者重要的发病率。这些病人可能抵抗药物治疗的预期效果,减少访问或符合规定的药物,或哮喘的潜力开发大量的支气管收缩前驱症状或警告。获得的信息从大量的病人在更长时间的研究,我们现在知道,即使在轻度哮喘患者发生严重恶化。这样的发作可能发生尽管良好的治疗,指示一个互补的发展机会的方法为最佳治疗哮喘的药物。然而,尚不清楚支气管热成型术将导致整体减少哮喘严重程度的水平。
第二个担忧是潜在的气道损伤发展随着时间的推移,也许由于渐进损伤和纤维化。这不良的结果还没有超过3年的随访观察动物。16个受试者有轻度或中度哮喘一直跟着> 12个月没有任何的证据慢性或进行性气道损伤21。动物组织学研究显示没有证据表明慢性炎症;事实上,有及时解决对治疗的反应,这样没有炎症细胞明显超出12周治疗后23。虽然这个问题只能彻底摒弃了丰富的临床经验,迄今为止获得的数据是令人鼓舞的,似乎不太可能进步气道狭窄会发生在缺乏持续或反复出现的刺激。
第一项研究过程的目的是哮喘的患者主要关注安全24。因此,最初的研究的主要目标是确定是否可行进行哮喘患者支气管热成型术;这就有必要建立科目将在这项研究中,志愿者可以安全地完成,会有相应的短期和长期评估。以最安全的方式执行过程,它是最初同意在手术室麻醉的执行与endotrachial管的位置。这将允许的最大控制气道。一旦成立,这个过程可以按预期执行和完成30分钟适度需要术后呼吸道症状,增加一个主要改变局部麻醉下进行手术。没有系统性的差异归因于不良事件执行的过程,当在当地或全身麻醉。有不同的病人偏好一个或另一个。显然是在逻辑上简单进行局部麻醉下手术治疗小组是否舒适的执行过程30分钟的时间。
时治疗,通常是没有如果任何直接证据的热量影响治疗。有时一个微弱的淡条纹是可见的。更常见的,然而,有证据表明急性上皮脱屑和粘液分泌。这一现象导致了在手术过程中干燥制剂的常规使用。尽管术前常规使用支气管扩张剂治疗并不少见瞬态局部支气管收缩。在极少数情况下,特别是当部署导管在规模较小的航空公司,很少遇到出血。这是一个自限性过程。
目前,程序只在那些访问航空公司进行支气管镜检查和直视下可以治疗。这是实践,以便后续检查治疗的所有网站。与提供的信心更大的经验,它可能是适当的治疗足够大的航空公司也超出了直接的视觉领域。正确的中部叶是不治疗,因为担心长和狭窄的气道通常会导致右中部叶可能使这一领域更容易慢性损伤。考虑中间叶的通气能力适度导致当前的方法避免这方面的治疗。
在治疗后几天有呼吸道症状的频率的增加,如咳嗽、粘液生产、声音嘶哑、呼吸困难24。检查每日的记录流峰值显示适度的减少表明主要是支气管发炎的症状,而不是气流阻塞。经历的症状科目后支气管热成型术经历了类似其他科目与哮喘发生支气管镜检查及相关程序。虽然一直在频繁增加症状归因于过程,这些已经严重或严重。大部分的这些症状有所改善自发或由于使用常用药物。
的成功经验表明,射频治疗哮喘患者可以进行局部或全身麻醉下,使设计的临床试验研究这个过程的有效性在中重度哮喘受试者25。这个试验是目前正在进行的网站在欧洲和北美。可行性研究的一个有趣的结果是显著改善支气管反应的研究发现了12个月后乙酰甲胆碱的挑战21。它将检查这是否感兴趣的支气管反应持续改善和是否与改善临床控制哮喘。
- 收到了2004年5月6日。
- 接受2004年7月7日。
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