摘要
严重的感染与全身血液平衡的深刻改变有关,与凝血的激活和纤维蛋白溶解的抑制有关。在肺泡腔内,类似的干扰也被描述为肺部炎症。目前作者调查了在呼吸机相关性肺炎(VAP)期间局部血瘀是否受到影响。
在5例单侧VAP患者中,支气管肺泡灌洗液(BALF)既来自感染部位(胸片上显示),也来自对侧未感染的肺(无临床或影像学异常)。比较感染和未感染肺的凝血和纤溶指标。共有10名健康志愿者和10名没有肺炎的机械通气患者作为对照。
在BALF中检测到从被感染的肺凝血强活化(高水平的凝血酶 - 抗凝血酶复合物,可溶性组织因子和Ⅶa因子的),与从非感染肺和对照组。此外,在被感染的肺,纤维蛋白溶解被按下,与高水平的纤溶酶原激活物抑制剂1型的。
总之,呼吸机相关性肺炎的特点是在感染部位处于高凝状态。
脓毒症危重病人几乎总是有干扰止血平衡相关。组织因子(TF)的表达增加促进凝血途径的激活;一致地,纤维蛋白溶解活性被抑制,主要是由纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1),纤溶酶原激活的主抑制剂的上调1。这些改变最严重的临床表现是一种称为弥散性血管内凝血的综合征,其特征是纤维蛋白在血管内沉积2。值得注意的是,在肺部细菌感染时,在局部水平上也发现了类似的纤维蛋白转换,导致纤维蛋白沉积在肺间质和肺泡间隙1,3.- - - - - -5。当前作者最近描述的呼吸机相关肺炎的临床过程(VAP),其中促凝活性肺隔室内增大和纤维蛋白溶解降低3.。虽然这项纵向研究以非定向的方式检测了气道中液体的止血变化,但在本研究中,目的是确定紊乱的纤维蛋白转换是否局限于感染部位。为此,我们对单侧VAP患者进行双侧支气管肺泡灌洗(BAL),并将感染肺的BAL液(BALF)中凝血和纤溶的标志物与对侧未感染肺进行比较。健康的志愿者和没有肺炎的机械通气病人作为对照。
方法
病人
研究方案审查和阿姆斯特丹大学的医学伦理委员会的批准。所有受试者或其法律代表获得书面知情同意书。五个连续例单侧VAP进行了调查,满足以下标准:发热或体温过低(<35.0或> 37.7℃);白细胞增多或白细胞减少症(<3或> 10×109·L−1);动脉血氧分压的恶化(P啊,一个2)/吸气含氧量(F阿,我2)比率;和胸片的新颖单方面浸润。诊断必须由BALF,或临床过程VAP一致的微生物培养结果的支持。出于安全考虑,患者被排除用P啊,一个2≤10 kPa和F阿,我2≤0.60。机械通气无肺部感染症状10例,健康10例(均数±)扫描电镜(32±8岁)为对照组。
抽样及样本处理
根据美国胸科协会的指导方针,BALF是用一种可弯曲的纤维光学视频支气管镜以一种标准化的方式获得的。连续7次将20毫升预温的0.9%生理盐水注入肺亚段,每一次立即低吸吸出(一般恢复10-15毫升)。BAL开始于未感染的肺中叶或舌叶的一个亚段,然后在胸片上定位的感染叶的一个亚段进行灌洗。从感染和非感染部位的恢复没有差异。所有对照组均取右侧中叶BALF。在灌洗之前,血液样本被抽取到含有柠檬酸盐的无菌真空管中。第一个aliquot被丢弃;第二个和第三个BALF从两个地点被送去进行微生物培养和病毒分离。除血样外,其余BALF在4℃,3000 rpm离心15分钟。上清在- 80℃保存,直到进行化验。
测量
Thrombin-antithrombin复杂(TATc;德国马尔堡Behringwerke AG),可溶性TF (sTF;美国诊断学,格林威治,CT,美国),PAI-1 (TintElize PAI-1;期刊Biopool,,瑞典)、肿瘤坏死因子(TNF) -α和白介素6 (IL)浓度(Sanquin诊断,阿姆斯特丹,荷兰)使用特定的商用elisa测定,根据制造商的指示。因子VIIa (FVIIa)水平由酶捕获法测定,酶联免疫吸附法测定FVIIa活性、尿酶型纤溶酶原激活物(u-PA)水平、纤溶酶原激活物活性(PAA)测定,均如前所述3.。
统计分析
使用Wilcoxon signed-rank检验比较来自受感染和未受感染肺的BALF成对样本。采用Mann-Whitney U-test分析VAP患者与对照组的差异。除非另有说明,BALF和血浆水平以四分位范围的中位数表示。p值≤0.05为差异有统计学意义。
结果
Patient characteristics are presented in table 1⇓。所有VAP患者在符合纳入标准后12小时内均行双侧BAL,经抗生素治疗后均恢复正常。所有患者均接受低分子肝素治疗(深静脉血栓形成预防)。未给予其他抗凝药物治疗。在整个临床过程中,与年龄、通气时间和机械通气装置设置相匹配的机械通气对照组没有肺部感染的迹象。机械通气设置如下。所有患者潮气量维持在6-8 mL·kg−1采用压力控制或压力支持模式。呼气末正压(PEEP)水平是根据严格的程序设定的,其中最优PEEP定义为呼气末正压(PEEP)水平的最低值和最高值P啊,一个2。PEEP水平为9.0 (8.0-11.5)cmH2和8.0 (7.3-13.0)cmH2O机械通风控制(p=0.9)。
BALF levels of coagulation and fibrinolysis activity are presented in figure 1⇓。在VAP患者中,来自感染肺的BALF中的TATc、sTF和FVIIa水平明显高于来自对侧未感染肺的BALF水平。未受感染的肺的凝血水平高于对照组的BALF。在VAP患者中,PAA在感染的肺中显著降低,而PAI-1和u-PA的浓度显著升高。在未感染的VAP患者的肺中,PAA低于对照组的BALF。对照组中PAI-1和u-PA浓度明显低于未感染的VAP患者的水平。
在血浆中,VAP患者和机械通气对照组的TATc水平相似(9.2(8.0-9.8)和7.1 (6.3-9.2)mU·mL−1,但水平明显高于健康受试者(4.7 (3.0-5.2)mU·mL)−1时,p <0.01)。PAA的血浆水平在所有组(中位数为101%)等。
TNF-α浓度非常低或检测不到BALF中所有患者和健康者(组)之间没有区别。BALF中IL-6水平变化较大;感染肺BALF (574 (102-1399) pg·mL)浓度最高−1)。未感染的肺BALF的pg·mL水平为83.4 (20.1-559)−1(p < 0.05与来自机械通气的对照组153 (75.0-314)pg·mL−1(P = 0.44与和来自健康个体的20.3 (16.7-73.4)pg·mL−1(p = 0.05与感染肺)。
讨论
在本研究中,患者VAP曾在当地的促凝活性的急剧增加和纤维蛋白溶解的同时踩踏时。止血平衡的促凝转变发生在一个区域化的方式,即。紊乱的纤维蛋白周转被限制在感染部位。虽然目前的研究仅涉及5例单侧VAP患者,但从感染部位的灌洗液中获得的数据与未感染的肺或对照组的灌洗液没有重叠。虽然从未受感染的VAP患者的肺中获得的BALF显示出轻微的凝血障碍,但与对照患者的BALF相比,BALF不太可能从受感染的肺溢出到未受感染的肺,因为双侧BAL始终以未受感染肺的灌洗开始。因此,这些数据表明,在未受感染的肺中,单侧VAP可导致中度凝血障碍,反映了对侧受感染肺中较明显的高凝状态。
机械通气本身可以启动,或加重,肺部炎症6。然而,在机械通气患者无肺炎,没有凝固和纤维蛋白溶解的抑制的激活,而具有相同的机械通气模式和设置在通风。此外,在纤维蛋白周转类似的变化已经在非机械通气患者单侧社区获得性肺炎发现4。因此,增强的纤维蛋白形成是由感染引起的,而不是机械通气引起的,这一解释受到支持。
全身性细菌感染时,TF-FVIIa通路对凝血系统的激活至关重要2,7。TF也已牵涉于在肺中的凝血反应,存在于呼吸道多个部位,包括血管外膜,上皮细胞和肺泡巨噬细胞。的TF-FVIIa的途径的抑制完全防止肺内纤维蛋白沉积和减少肺部炎症大鼠气管内递送的内毒素后8。此外,TF抑制可减轻内毒素血症和菌血症患者的肺部炎症和损伤9。在本研究中,我们发现VAP患者在感染部位发现TF-FVIIa通路的激活。这些结果提示,局部激活TF-FVIIa通路有助于VAP感染部位凝血功能的激活,抑制TF-FVIIa通路可能对肺部炎性疾病患者有益。
人们对肺内凝血和炎症之间的相互作用很感兴趣。已有几篇关于VAP、社区获得性肺炎和急性肺损伤患者纤维蛋白形成障碍的报道3.- - - - - -5。促炎性细胞因子增加TF的表达,活化凝血级联,而血纤蛋白本身已经显示出增强的炎症反应1。当前作者选择测量il - 6和TNF-α因为他们发挥重要作用的激活凝血纤维蛋白溶解的衰减,分别在脓毒症7。然而,在目前的研究中,TNF-αBALF中没有检测到或水平很低,差异很大,以前在发展中VAP和建立社区获得性肺炎10,11。同样,IL-6的浓度也有很大的变化。虽然VAP患者感染和未感染的肺有统计学差异,但感染的肺局部IL-6水平与未感染肺炎的机械通气对照组无差异。显然,在肺部炎症,il - 6和TNF-α不是主要决定因素激活的凝血和抑郁肺内的纤维蛋白溶解隔间。
综上所述,呼吸机相关肺炎的特征是气道的局部促凝血平衡发生改变。这种不平衡主要局限于受感染的肺间室,是组织因子-因子viia介导的凝血活性增加和纤维蛋白溶解被抑制的最终结果,与高纤溶酶原激活物抑制剂1型有关。未来的研究将验证在肺炎期间抑制肺高凝反应是否有益处。
- 收到了2003年12月19日。
- 接受2004年6月26日。
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