摘要
在囊性纤维化(CF)的新治疗方法相对缺乏的时期,阿奇霉素作为一种潜在的CF性肺病的治疗方法受到了广泛的关注。实验室研究表明,阿奇霉素除了具有标准的抗菌特性外,还可能具有包括抗炎在内的间接作用。阿奇霉素独特的药代动力学使其有别于其他大环内酯类抗生素,但可能导致耐药性模式的增加。
三项精心设计的随机对照试验表明,与安慰剂相比,阿奇霉素在呼吸功能(一秒钟用力呼气量)方面有微小但显著的改善。这些试验结果被最近的荟萃分析所证实。轻度不良事件(喘息、腹泻和恶心)在一项试验中显著增加。关于阿奇霉素的正确剂量和治疗时间没有明确的共识。
本综述讨论了阿奇霉素在囊性纤维化治疗中的作用,以及对开始使用该药的患者进行密切监测的必要性。此外,诊所应与其微生物学部门密切联系,并监测耐药性模式。
点Barker是研究克拉霉素治疗囊性纤维化的联合研究员,该研究得到了雅培公司的资助。
积极治疗肺部感染是囊性纤维化(CF)治疗的基础1。加上对营养状况的关注,这一策略在过去50年里显著改善了CF患者的中位生存2。然而,在过去的十年中,很少在治疗进展的方式已经适用于CF团队。的妥布霉素具有改善的可气雾化疗法的范围重组DNA酶,和更纯的制剂3.,4但是,目前还没有新的抗假性抗生素,更基本的治疗方法,如离子传输调节或基因替换,还需要在临床试验中得到证实5,6。在这种气候下,阿奇霉素已经被世界各地的许多中心热情地接受,作为一种潜在的重要和相对便宜的CF肺病治疗方法。本研究将严格审查来自随机对照试验(rct)的证据,并反思阿奇霉素在CF肺部疾病治疗中的作用。本综述中的荟萃分析来自于Cochrane数据库上发表的一篇系统综述的最新更新7,8。调查人员向本次审查提供了原始数据,他们的贡献得到承认。
背景
阿奇霉素是一种偶氮类抗生素,属于大环内酯类抗生素9。它对革兰氏阴性菌没有直接的杀灭作用,铜绿假单胞菌,但它对其他革兰氏阴性细菌有活性,如嗜血杆菌流感和莫拉克斯氏菌属复活。它具有活性的相似,虽然不那么有力,频谱红霉素对革兰氏阳性菌,如链球菌和金黄色葡萄球菌。阿奇霉素的结构导致了与其他大环内酯如红霉素和克拉霉素不同的药代动力学特征。虽然血浆浓度低,但阿奇霉素具有良好的组织穿透性,可在气道分泌物中达到高浓度。因此,对于软组织和呼吸道感染,提倡每天一次的短疗程治疗。由于阿奇霉素的广泛使用和较长的组织半衰期,这些优势可能会被目标病原体耐药性的发展所抵消10。最近的一份报告描述了高鼻运载率金黄色葡萄球菌来自美国学生;这些分离物中有四分之一对阿奇霉素有耐药性11。类似于其他大环内酯类,阿奇霉素也有在治疗非典型感染等有作用肺炎支原体,莱姆病和衣原体肺炎。
大环内酯类药物治疗囊性纤维化的早期报道
1994年,Hoiby12CF和弥漫性泛细支气管炎之间的相似性突出,条件慢性相关联铜绿假单胞菌肺部感染,主要见于东亚人群。他评论了大环内酯类抗生素红霉素治疗后许多患者呼吸系统症状的改善,并提出大环内酯类抗生素可能通过间接抗假性作用在CF中发挥作用。
布什和鲁宾对阿奇霉素的各种非抗生素效应进行了广泛的综述13。有充分的证据表明,大环内酯通过抑制促炎细胞因子来调节炎症通路14。另外,大环内酯类可具有的先天免疫系统的详细广泛的影响,调节嗜中性粒细胞功能,减少了粘附分子的呈现和改变的一氧化氮合成酶的表达15- - - - - -17。最后,大环内酯类药物可能有更多的机制作用,减少气道粘液的产生,改变生物膜的表型铜绿假单胞菌18,19。
阿奇霉素对囊性纤维化有效吗?
三个精心设计的随机对照试验检测了阿奇霉素与CF性肺病的安慰剂20- - - - - -22。所有采用适当的治疗分配和隐蔽性。在total, 286 adults and children (>8 yrs) with CF were included in these trials (table 1⇓)。一秒钟用力呼气量的变化(FEV)1)是每个试验的主要结果衡量指标,尽管使用了不同的方法来分析这些数据(表1⇓)。虽然三个试验研究不同的时间点,并通过球菌试用等。20采用交叉设计,对FEV相关变化进行meta分析1是可能的,在数据五个时间点(分别包含在从交叉研究的第一臂的数据作为两组具有相似的基线特性)。在FEV相对变化1计算方法如下: 在1个月和6个月时,FEV相对变化的加权平均差异1is significantly in favour of azithromycin (table 2⇓;图1⇓)。在6个月时,这个值为5.8%(95%置信区间:2.4-9.2%)。这一荟萃分析与FEV改善的报道一致1在每个试验中,并提供了FEV小,但真正改善放心1阿奇霉素。类似的改进被认为与用力肺活量(显著在时间分2个月和6个月)。这些数据表明,在呼吸功能一致,但小的改善以下与阿奇霉素为期6个月的治疗。
关于与病人更相关的次要结果,沃特等。20明显减少了住院天数和额外疗程静脉注射阿奇霉素组使用抗生素。这些发现没有在Equi的研究中得到再现等。21或引起等。22。然而,引起等。22是否显示阿奇霉素组的病人数量显著减少(97例中有14例)与98分中有29分;p = 0.05)。
沃尔特等。20和引起等。22采用经过验证的“生活质量”(QoL)问卷来监测试验期间的改善情况。沃尔特等。20两组均有改善(rct改善生活质量!),但阿奇霉素组改善更明显。引起等。22在阿奇霉素组中,他们的问卷中的“生理功能”部分有了显著改善。武器装备等。21与视觉模拟评分(适用于儿童)无差异。总的来说,这些次要结果的变化并不显著,而且发现了研究之间的不一致。
为什么会这样?
已经注意到呼吸功能显著的改善,这是有益的反思行动的机制。它涉及一种间接抗假单胞菌或抗炎作用,或者是它只是阿奇霉素的标准抗生素特性的结果?沃尔特等。20报告了阿奇霉素组在研究过程中对c反应蛋白的“时间趋势”有显著影响。然而,这种全身性的炎症测量并不能有效预测气道的局部炎症过程23。引起等。22白细胞介素-8和痰嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(炎症在CF两种标记)测量,并在研究期结束时表现出的组之间没有临床显著差异。
没有证据表明获得性的减少铜绿假单胞菌患者阿奇霉素治疗。在由Saiman研究等。22,8例有一个新的收购铜绿假单胞菌(安慰剂组5例)。在Wolter的研究中,从呼吸培养中分离出的病原体没有明显的变化等。20或等等。21。然而,在Saiman的研究中等。22安慰剂组的12名患者最近检测到金黄色葡萄球菌与阿奇霉素组两组比较(p=0.01)。所有的试验都有相对较高的水平金黄色葡萄球菌在病人中隔离。即使阿奇霉素的作用机制是反假性的,阳性的呼吸道培养物的显著减少可能也不会发生,特别是如果作用是间接的。然而,总的来说,这些数据并不支持抗炎假说,也不支持Saiman的研究数据等。22提示呼吸功能的改善可能与阿奇霉素的抗葡萄球菌特性有关。
阿奇霉素已收到CF最受关注,尽管其他大环内酯类抗生素在临床试验中检验。共有4个动力不足的试验研究克拉霉素,并没有报道的结果(在会议上提出的数据未发表)的差异8。
阿奇霉素是安全的?
迄今为止,还没有关于阿奇霉素严重不良事件的报告;然而,RCT并不是检测严重但罕见的不良事件的理想工具,治疗时间最长为6个月。Saiman的研究等。22据报道,接受阿奇霉素治疗的患者轻度不良反应(喘息、腹泻和恶心)显著增加。虽然腹泻和恶心被认为是大环内酯类药物治疗的后遗症,但很难解释这些患者喘息的相对危险度(RR)增加(RR=4.2;95%置信区间:1.46-12.25))8。塞曼的试验没有数据等。22提示过敏性支气管肺曲菌病的发生率增加,但在未来的研究中需要注意这一发现。这些不良事件是轻微的,可能是自限性的。然而,这种增加的RR可能导致阿奇霉素治疗的一致性降低。
考虑到阿奇霉素独特的药理学特性,对开始使用该药的患者进行仔细的不良事件监测和报告是很重要的。在一项评估不同阿奇霉素剂量的小型随机研究中,一名患者服用1000毫克阿奇霉素后,肝脏酶显著升高,每天一次,持续5天(另外两名患者的肝酶升高幅度较小)。24。在给药两周后,所有人都恢复到正常水平,超声波扫描也恢复正常。Equi报道了一例患者肝酶的单独升高等。21。
正确的剂量是多少?
有可为阿奇霉素在CF的正确的剂量有限的数据The largest of the three RCTs employed a dose of 500 mg given once on a Monday, Wednesday and Friday (dose reduced to 250 mg in patients weighing <40 kg). The studies by Wolter等。20和武器装备等。21与Saiman的研究相比,使用每日剂量的方案在结果上没有明显的改善等。22。Cipolli的药代动力学研究等。245天疗程后6天(500或1000毫克),支气管分泌物中阿奇霉素水平高,支持Saiman等。22间歇性给药的研究机制,增加了更少频率给药的可能性(即。每周)可能是一个可行的策略。
什么时候开阿奇霉素治疗囊性纤维化?
从三个精心设计的安慰剂对照的随机对照试验中,有一致的证据表明,接受阿奇霉素治疗3-6个月的CF患者的呼吸功能有显著改善,尽管幅度很小。CF团队现在应该为他们所有的病人开阿奇霉素吗?目前的作者认为,在采用这一政策之前仍有问题需要回答,尤其是在剂量方面。对于慢性病人保留阿奇霉素可能有很好的理由P.绿脓杆菌感染,whommaintaining呼吸状况已经很难。在这组患者(其中许多人会在DNA酶)Ofconcern是报告的大环内酯类对DNA酶活性的抑制作用25。DNA水解明显减少在体外所有的大环内酯,但最明显的是阿奇霉素。采用Equi进行亚组分析等。21在使用DNAse时表现出明显的无效。阿奇霉素抑制dna酶的可能性在活的有机体内需要进一步调查。
三项随机对照试验的部分参与者(见表1)⇑)并没有感染铜绿假单胞菌。然而,目前还不清楚阿奇霉素是否能改善这些病例的呼吸状况。美国计划进行一项更深入的研究,研究阿奇霉素对无慢性CF的儿童的使用问题铜绿假单胞菌感染(个人交流,L. Saiman,哥伦比亚大学,纽约,纽约,美国)。在倡导抗葡萄球菌预防的CF中心(通常在欧洲),阿奇霉素可能取代标准的治疗方案(通常是氟氯西林或头孢拉定),并提供潜在的抗假性作用。阿奇霉素作为预防新诊断婴儿(例如通过新生儿筛选规划确定的婴儿)的预防剂的作用,需要严格的多中心RCT和明确定义的相关结果。迫切需要这样一项研究,它必须评估阿奇霉素耐药性的增加模式以及疗效结果。
所有患者在中长期使用阿奇霉素时都需要仔细监测其不良反应。鉴于Cipolli的研究中出现了短暂的肝功能紊乱等。24每年进行一次肝脏超声扫描和两次血清酶的分析是明智的。注意到的任何不良反应都应报告给国家药物监测机构和国家CF数据库。
在缺乏新疗法的时期,阿奇霉素增加了囊性纤维化医生的医疗设备,并提供了一种潜在的有用的治疗方法来阻止呼吸衰竭。然而,它在临床中的确切作用和不良后果的持续警惕仍是问题。
致谢
作者要感谢调查人员分享他们的原始数据,并感谢他们对系统审查的支持,特别是S. Bell、L. Saiman、P. Campbell III和M. Rosenthal。作者还想感谢科克伦囊性纤维化和遗传疾病小组的宝贵支持。
- 收到了2004年7月14日。
- 接受2004年7月23日。
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