文摘
有人提出有针对性的治疗应结合特发性肺动脉高血压患者(IPAH)不够应对单一疗法。
本研究遵循九严重IPAH患者的临床过程,引起的内皮素受体拮抗剂应用波生坦的瞬态临床改善,最终跟着运动耐量下降,那些接受辅助治疗与phospodiesterase-5-inhibitor西地那非。6分钟步行试验的距离测量包括(6随钻测量)和心肺运动试验(CPET)。
6随钻测量基线是346±66和改进403±80引入应用波生坦治疗后3个月。然而,这种效应并不持续,间隔11±5个月后,步行距离拒绝277±80米。在这一点上,西地那非是添加到应用波生坦。三个月后,随钻测量已增至392±61和病人保持稳定的平均随访9个月(范围6 - 12)。最大摄氧量的测定在CPET证实这些结果。应用波生坦和西地那非被所有病人耐受良好。
这些初步数据表明,结合应用波生坦和西地那非特发性肺动脉高血压患者安全有效。
特发性肺动脉高压(IPAH),原名原发性肺动脉高压(PPH)是一种原因不明的疾病,特点是进步的肺血管重塑,最终导致右心衰竭和死亡1。没有针对性的治疗,IPAH带有严重的预后,诊断后平均生存2.8岁3。
在过去的几年里,许多小说这种毁灭性疾病的治疗方法已经开发和正在使用。静脉epoprostenol已被证明在几项研究改善血液动力学、运动耐力和生存4- - - - - -6。规避风险,不便和连续静脉epoprostenol相关成本,介绍了稳定环前列腺素类似物,可以口服,皮下注射或者吸入7。IPAH患者,所有这些物质已被证明改善运动耐量和血液动力学在相对短期的临床研究8- - - - - -10,但对长期生存的影响还没有被彻底调查。
除了前列腺素,小说物质具有不同的作用机制近年来介绍了。双重内皮素受体拮抗剂应用波生坦治疗已经批准了整个西方世界的肺动脉高血压(PAH)11。此外,一些病例系列和一个小对照研究表明,phosphodiesterase-5-inhibitors,如西地那非,在多环芳烃可能有益影响12。
尽管所有这些物质在IPAH积极作用,他们不提供治疗,许多患者的疾病最终会进步。最优管理病人表现出临床恶化,尽管有针对性的治疗,目前还不清楚。静脉epoprostenol的引入是一个选择与内皮素受体拮抗剂治疗的病人,nonintravenous前列腺素类或西地那非失败。另一个选择是联合治疗14。几不受控制的临床研究表明,组合aerosolised iloprost和西地那非,以及aerosolised iloprost应用波生坦,是安全的和有效的在选定的进行性疾病患者尽管前列腺素类治疗15。结合应用波生坦和西地那非也可能是一个有吸引力的选择,因为两种物质都可用口头,行动通过不同的机制和一般耐受性良好。本文描述了九严重患者的临床过程和进步IPAH治疗应用波生坦的组合和西地那非。
患者和方法
2002年1月至2003年12月,58患者应用波生坦治疗IPAH汉诺威医学院(汉诺威,德国)。应用波生坦作为一线治疗或者使用除了前列腺素类(即。,吸入性伊洛前列素口服beraprost或静脉iloprost)。6分钟步行试验的距离主要由监控治疗功效(6随钻测量)和心肺运动试验(CPET),并针对影响预后的相关信息的基础上达到预定义的目标变量:6随钻测量> 380米6和峰值摄氧量测量期间CPET > 10.4毫升·分钟−1·公斤−117。病人没有达到这些目标在两个连续的访问提供了额外的西地那非治疗。没有正式的研究方案。所有患者了解这样一个事实:这种方法是临床实验,西地那非的长期安全性和有效性数据在多环芳烃并不可用,没有经验的结合应用波生坦和西地那非,以及选择接受静脉环前列腺素治疗。
治疗和随访
所有的病人有一个广泛的诊断检查定义肺动脉高压的病因学,包括,但不限于,ventilation-perfusion扫描、计算机断层扫描的胸部,心脏catheterisation和肺血管造影术,当表示。应用波生坦被认为是对患者一线治疗新诊断出患有IPAH。启动应用波生坦治疗后,患者在门诊看到3 - 4月的间隔。定期随访检查包括6随钻测量18和CPET16。重复对心脏catheterisations并非常规随访计划的一部分。
应用波生坦治疗开始2×62.5毫克的剂量和剂量增加到2×125毫克allpatients 4周后。肝酶进行每4周的观察。应用波生坦Thedose没有改变整个观察期。
西地那非开始3×25毫克的剂量(或4×25毫克)和4 - 12周后增加到3×50毫克时,反应初始剂量是不够的(即。当上面定义的治疗目标没有达到)。
分析
所有值给出均值±sd。两个基线设置:第一个应用波生坦之前开始,第二个西地那非之前就开始了。3个月后治疗效果与基线值使用pairedt-tests(两面)。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
在观察期内,2002 - 2003,九58 IPAH患者,最初应用波生坦治疗或应用波生坦和前列腺素类,实现临床恶化如上定义的预定义的标准。这些病人患有严重的和进步的肺动脉高压,并在纽约心脏协会(NYHA)功能类III或IV治疗之前就开始了。所有患者nonresponders急性血管扩张的挑战。这些患者的基线特征和血液动力学如表1所示⇓。
功能分类
在基线,八个病人功能第三类(FC)和一个病人是FC IV。应用波生坦成立三个月后,两个病人提高了FC二世和病人曾是FC三世FC IV有所改善。然而,经过11±5个月的随访中,恶化发生在所有的病人,应用波生坦西地那非加入之前,7例FC III和两个患者应用波生坦FC IV。3个月后,患者的西地那非,6例FC III和三个患者FC II。6 - 12个月的随访期间,两个进一步从FC患者改善三世FC II(表2⇓)。
心肺运动试验
从CPET成套数据在所有时间点(基线1,应用波生坦引入三个月后,基线2和3个月后添加西地那非)是可以从六个病人。在这些患者中,峰值摄氧量(V′O2、峰值)是9.9±1.9毫升·分钟−1·公斤−1在基线和增加到12.3±1.9毫升·分钟−1·公斤−13个月后引入应用波生坦(p = 0.02)。与步行距离一样,这种效应并不持续,之前介绍的西地那非,V′O2、峰值已经下降到10.4±2.3毫升·敏吗−1·公斤−1。应用波生坦添加西地那非是为了三个月后,V′O2、峰值增加了13.8±1.5毫升·分钟吗−1·公斤−1(p = 0.006)。
副作用
所有的病人在这种情况下系列死亡或有经验的任何与毒品有关的严重不良事件。没有异常的肝酶之前或之后应用波生坦的引入,或之后添加西地那非。所有的病人报告轻微头痛和冲洗西地那非添加到应用波生坦的时候,但是这些问题解决在几天内没有剂量调整。胃灼热的也是如此,报道了一个病人后西地那非就开始了。没有病人症状归因于低血压和描述没有发作晕厥在观察期内。
讨论
这种情况下系列可能作为试点试验表明,结合应用波生坦和西地那非IPAH患者可能是可行的。这个组合由所有病人耐受良好,证明是高效的。值得注意的是,这个病人人口由一个“负面”选定的子群的年轻患者非常严重和快速进步的IPAH。靶向治疗开始之前,allpatients功能类NYHA III或IV,和血液动力学的评估确认先进的存在肺动脉高压平均肺动脉压力为62±12毫米汞柱,心脏指数为1.6±0.3 L·分钟−1·米−2和肺血管阻力1549±440达因·s·厘米−5。按照当前的建议7应用波生坦,开始作为一线治疗,导致临床改善和提高运动耐量由6随钻测量和CPET。然而,与大多数应用波生坦患者接受治疗,这种效果并不持久。接近1年平均周期后,病人显示临床恶化和出现显著的下降6随钻测量,以及在V′O2、峰值。不幸的临床事实,即使小说有针对性的治疗方法可用于多环芳烃,一定比例的患者会恶化后最初的改进。那些病人很有可能死于他们的潜在疾病,需要积极的治疗。最近世界肺动脉高压会议上建议或环前列腺素治疗,另外,应该发起联合治疗患者不足够应对治疗内皮素受体拮抗剂或nonintravenous前列腺素类14。因为应用波生坦显然产生了有益的影响在所有的病人在当前的研究中,作者决定发起联合治疗,保留静脉环前列腺素治疗失败。下面讨论的原因,西地那非治疗被选为一个插件。应用波生坦和西地那非被所有患者意外良好的耐受性,导致显著的临床改善。预定义的治疗目标(6随钻测量> 380V′O2、峰值> 10.4毫升·分钟−1·公斤−1)创下的9个病人。其余患者的人被认为是足够稳定,显示出倾向进一步改善后续期间,所以引入静脉内皮不立即认为必要的。值得注意的是没有一个病人死于21±3个月的观察期,尽管预计1年,这些患者的生存概率时颁发新加坡莱佛士学院集团与基于基线血液动力学根据美国国立卫生研究院的公式0.64和0.51,分别3。
显然,这个观察报告有一些固有的局限性:没有对照组,病人人口很小和整体观察时间相当有限。此外,应用波生坦治疗和西地那非没有正式的一部分研究协议,和串行心脏导管检查没有执行,因此,血液动力学的随访数据不可用。虽然这些数据是有价值的,它是作者的实践基地大部分治疗决策的结果病人的自我报告(功能性分类),临床检查,6 mwt CPET,和储备对心脏catheterisation开放问题或对某些治疗决策,比如清单高度紧急的肺移植。
应用波生坦和西地那非联合而不是应用波生坦和前列腺素类有几个原因:联合治疗时发起的患者,应用波生坦是唯一治疗药物批准德国IPAH(西地那非,beraprost treprostinil尚未批准在德国,和aerosolised iloprost正式介绍了2004年1月);beraprost或treprostinil并不视为第一选择前药物联合治疗,因为没有表现出长期的临床疗效19而后者通常原因大量输液部位疼痛10;相比,吸入性伊洛前列素西地那非的实际优势是口头管理而不是每天需要六到九吸气;此外,尽管它已经表明,和西地那非吸入性伊洛前列素协同效应15,提出与不同的细胞内物质的组合模式的行动可能是有利的长远来看,虽然比较研究需要解决这个问题。
经济因素也导致了结合应用波生坦和西地那非的决定。在德国,每年的治疗费用为单个病人应用波生坦∼45000年,70000年和5000 - 10000年吸入性伊洛前列素对西地那非(取决于剂量)。因此,结合应用波生坦和西地那非的年度成本是50000 - 55000,而75000 - 80000 +西地那非和吸入性伊洛前列素115000 +应用波生坦吸入性伊洛前列素。相比之下,在德国,静脉epoprostenol的每年的治疗费用是230000 (ng·25公斤−1·敏−1,这是一个典型的平均剂量的病人接受epoprostenol > 1年5)和静脉iloprost 180000 ng(剂量的2·公斤−1·敏−1,一个典型的平均剂量静脉iloprost16)。因此,当临床情况要求联合治疗或静脉内皮的引入,结合应用波生坦和西地那非的每年节省100000 >为每一个病人,这意味着这项研究导致储蓄的方法> 1000000年基于描述的九个病人。
尽管这些考虑,许多开放的问题依然存在:它是未知的联合治疗是否真的比单一治疗更加有效(尽管理论推理显然倾向于联合治疗,切换到西地那非可能是同样有效结合应用波生坦和西地那非);它是未知的组合方案发挥有利的长期结果(这将很难回答可能有用的组合的数量成倍增加的小说多环芳烃)的治疗方法的介绍;最后,到目前为止,应用波生坦和西地那非只有用于IPAH患者,和未知的这些观察是否也适用于其他形式的肺动脉高压。
总之,这里给出的数据提供初步证据表明,应用波生坦和西地那非在选择安全有效的特发性肺动脉高血压患者。
- 收到了2004年4月29日。
- 接受2004年7月7日。
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