摘要
2003年,严重急性呼吸系统综合症(SARS)的爆发在世界范围内造成了混乱。虽然SARS在2003年底通过隔离已被根除,但新加坡、台湾和中国大陆也报告了零星病例。
本文就SARS作为一种疾病,以及其诊断、治疗和药物治疗作一综述。
呼吸内科医师和医疗保健专业人员必须了解严重急性呼吸综合征诊断和治疗方面的进展。需要进行更多的研究,以便为这种呼吸道感染的复发做好准备,但有人担心,可能缺乏足够的药物支持来治疗严重急性呼吸综合征疫苗的研制。
2003年爆发
2003年,由新型冠状病毒(SARS- cov)引发的严重急性呼吸系统综合症(SARS)在世界范围内引发了前所未有的恐慌和混乱。在5大洲29个国家的8098名SARS患者中,有774人死亡1.尽管通过有效隔离最终在2003年下半年被根除,但在新加坡、台湾和中国大陆的实验室工作人员中仍报告有零星病例2- - - - - -4. 幸运的是,这些散发病例中没有一例扩散到社区,从而再次引起广泛的疫情爆发,但呼吸内科医师和医疗保健专业人员必须意识到,在过去12个月里,收集了数千份出版物,了解SARS诊断和管理方面的最新进展。
作为一种疾病的严重急性呼吸综合征
随着疾病的发展,SARS有三个不可区分且高度个人化的阶段,即病毒复制、炎症性肺炎和肺纤维化,这在概念上可能需要不同的治疗模式。通过对2134例鼻咽分泌物和粪便进行RT-PCR评估,SARS冠状病毒的脱落显示阳性率,达到峰值鼻咽分泌物(58-60%)和粪便(68-70%)在发病后6-11天和9-14天。总体而言,病毒载量在发病后12-14天达到峰值5.因此,抗病毒治疗应该在疾病的早期阶段进行,以配合这一时间框架。
29例患者的肺部尸检显示弥漫性肺泡损伤,继发性细菌性肺炎,巨细胞和巨噬细胞浸润肺泡和肺间质,但没有明确的诊断特征6- - - - - -9.然而,这些变化可能仅仅代表终末期疾病,而不是更早和更可治疗的SARS-CoV肺炎的发病机制。在进行尸检的8名SARS患者中,50%显示肺血栓栓子的肉眼征象,同时1名患者有严重的心脏瓣膜赘生物6.这些发现具有特殊的治疗意义,考虑到东方人肺血栓栓塞的低频率。
最近的一份对7例SARS患者的尸检报告也显示,SARS在病理上与BOOP相似,即胸膜下小气道和气隙中存在纤维肉芽组织增生(BOOP样病变)。一些SARS患者主要的周围和低区域实变也在x线上高度令人联想到BOOP10虽然BOOP是一种日益被认可的类固醇反应性肺炎,可能与潜在的免疫紊乱有关,但这些病理学和放射学上的相似性表明SARS肺炎的发病机制中存在免疫学因素11.虽然SARS- cov很可能是一种不太严重的肺外影响的全身性疾病,但SARS其他表现的发病机制已基本为人所知(表1)⇓).
严重急性呼吸综合征的诊断
世界卫生组织(世卫组织)和疾病控制和预防中心(CDC)提出的诊断标准主要以流行病学为导向,严重依赖于对sars冠状病毒的阳性识别17采用血清学和RT-PCR。因此,这些标准在床边是没有用的,尽管临床诊断和病毒学确认的原则是强制性的。
严重急性呼吸综合征的床边和临床诊断
导致SARS的怀疑或诊断的临床警报不仅对患者来说是重要的,而且对自己处于严重风险的医疗工作者也不是重要的。SARS的临床特征如表2所示⇓.这些特征不是特异性的,也不一定有助于从许多其他非典型肺炎患者中诊断出SARS,特别是那些由传统的“非典型生物体”引起的非典型肺炎,如肺炎支原体或Chylamdia肺炎.虽然一些免疫缺陷状态的患者可能表现为惰性,因此不具有典型特征,但几乎没有证据表明存在广泛的亚临床或轻微形式的SARS-CoV感染23. SARS似乎对年幼的儿童也没有那么积极的临床过程,患有这种疾病的儿童很少需要氧气治疗25.
关键的诊断过程依赖于证明流行病学联系、是否存在对治疗有抵抗力的肺炎以及是否存在SARS的临床特征(表1) 3.⇓)。因此,在非爆发情况下诊断第一批或散发的SARS病例是非常困难的。而诊断确诊SARS的先决条件如表所示 3.⇓可能比CDC和WHO发布的诊断标准更具体17在美国,大多数有治疗SARS经验的呼吸内科医生也提倡观察病人的临床病程。
对临床特征的评估,本身在爆发情况下可能有用,尽管可能少可能对零星爆发或在爆发波的第一次遭遇中缺乏。两次回顾性得分的评分系统,旨在从2003年台湾爆发期间从其他患者划分SARS的划分SARS,已发表。在存在多瓣射线射线浸润,痰单核细胞优势,淋巴结,流行病学联系,高乳酸脱氢酶,高C-反应蛋白,高C-反应蛋白,以及施用3,3,2,1,1,1,1和1点的归属于3,3,2,1,1,1,1和1分。分别高活性部分凝血酶原时间。在6分的截止值下,区分SARS来自其他ER服务员的灵敏度和特异性为100和93%26第二项研究显示,基于咳嗽、肌痛、腹泻、鼻漏或喉咙痛的四项症状评分,从非SARS(n=70)患者中检测出SARS(n=8),敏感性为100%,特异性为75.9%27.这些简单且明显非特异性的临床预测规则的有效性仍有待验证。
广谱抗生素的使用,如头孢菌素和大环内酯类抗生素的联合使用,在2003年的疫情中特别有用,因为发烧的缓解、一般健康状况的改善、放射学巩固的缓解或稳定、淋巴减少的改善或随后的肝转氨酶的提高,实际上排除了SARS作为社区获得性肺炎(CAP)的原因11.几乎所有成年SARS患者在入院后的2-4天内,临床和放射学都恶化(图1)⇓).很少有病人在入院时表现出退烧或胸片改善。
放射学是评估肺实变最重要的模式,尤其是胸部体检除了实变外,没有任何特殊的体征。在发热发作时,几乎80%的SARS患者的胸片异常,所有这些都显示最初倾向于周围的空域实变分布中的铝和低层29- - - - - -31.虽然大多数患者的胸片表现异常,但模式变化很大,包括:双侧斑片状实变(图。 1a⇑),结节状阴影(图。 1b⇑),弥漫性急性呼吸窘迫综合征(ARDS)型(图。 1c⇑),汇合合并(图1D⇑)和弥漫性实变(图1e⇑).通常无空洞、肺门淋巴结肿大或胸腔积液32.通常,在发病后8-10天,影像学混浊达到高峰,通常为双侧疾病,影像学的严重程度往往与临床和实验室参数相关,如氧饱和度和肝转氨酶15. 纵隔气肿和气胸通常是自发性的,但在辅助通气的情况下也会发生,可使广泛的疾病复杂化(图。 2.⇓)33.这些情况的存在高度提示SARS,尽管也有报告发生在感染高毒性H5N1禽流感毒株的患者中(个人通讯,朱崇明,中国香港特别行政区联合基督教医院)。
在SARS早期没有渗透的胸部射线照片是延迟诊断的重要因素28. 在这种情况下,当患者有接触史和可疑SARS特征时,高分辨率计算机断层扫描(HRCT)在检测影像学隐匿性空域阴影方面发挥了作用(图。 3.⇓).急性期的特征性HRCT表现为毛玻璃样混浊,小叶间隔平滑增厚,有时胸膜下可见实变,几天内进展至其他区域。HRCT记录的颞叶肺改变提示,发现的一些残余浊度可能是不可逆转的,因此可能存在残余肺纤维化和限制性肺疾病30.- - - - - -32.
严重急性呼吸综合征的病毒学诊断
在2003年爆发期间,SARS的诊断严重依赖于临床和流行病学标准。当时,在进行任何优化和验证之前,用于识别SARS-CoV感染的微生物试验立即投入临床使用。抗体检测和RT-PCR检测sars冠状病毒特异性核酸是目前应用最广泛的检测方法。由于没有金本位制,即使在今天,也很难评估这些测试的有效性。用免疫荧光试验证明血清转化或滴度最小四倍上升是确诊的可靠手段。然而,抗体反应仅在发烧后10-14天左右出现,有些患者可能需要21天甚至28天18. 不确定的病例,如最近实验室获得的情况,对确定诊断有价值。病毒培养仍然不敏感36此外,还有一个缺点,就是在床边做决定的时间太长。因此,已投入大量精力开发和评估快速测试,这些测试可在数小时内产生结果。
表4总结了报告的快速SARS检测的敏感性和特异性⇓。经评估的样本类型包括鼻咽抽吸物(NPA)或拭子、咽拭子、粪便和尿液36- - - - - -43.在上呼吸道,病毒载量在发病7天内较低,在发病10天左右达到高峰22. 因此,SARS诊断试验应与收集时间进行比较。在发病的前5天,呼吸道标本对诊断最有用。在这一点上,新一代对NPA进行的实时PCR的灵敏度预计为∼80%41.在该病后期,病毒RNA也可以在粪便和尿液等其他标本中检测到36.经过优化后,实时PCR的检测限为每个反应约10个RNA拷贝。血清或血浆作为诊断标本的效用仍有待研究,因为评估的标本太少44.
严重急性呼吸综合征的管理
SARS的治疗大部分是道听医说,没有对照试验数据来证实或驳斥治疗模式的有效性。
严重急性呼吸综合征的药物治疗
从理论上讲,如果在疾病开始时给予有效的抗病毒药剂,则SARS的表现均不会产生。然而,尽管对临床未经证实的代理人有多种建议,但经过验证的疗效的代理商不可用(表5⇓).目前采取的逻辑步骤是,除了用于严重帽的经验抗生素治疗之外(Suchas联合使用头孢菌素和大环内酯,或鳞片喹啉),进行受控临床试验,评价潜在的抗病毒和灭蚊剂的功效。当患者尽管抗病毒治疗时,后者似乎是有用的救援治疗。临床经验仅在2003年爆发,即利巴韦林,Kaletra(Ritonavir / Lopinavir),干扰素(IFN),皮质类固醇,颠覆性血清和免疫球蛋白(Ig)中使用的几种药剂。
抗病毒药物
从历史上看,甚至在世界卫生组织定义SARS之前,早期患者接受广谱抗病毒药物治疗,即利巴韦林和皮质类固醇10.在香港和其他地方,最初的几个病人由于年龄小和患病前健康状况良好,取得了非常好的进展和康复,因此采用这种组合作为标准的抗非典型肺炎疗法10之后,在相当多的怀疑中60- - - - - -62.利巴韦林在香港被认为是一种抗非典型肺炎的药物。
其他可能的抗SARS冠状病毒药物的功效,如抗蛋白酶,如Kaletra(400 mg利托那韦和100 服用洛匹那韦14天)与利巴韦林联合使用,48小时后显示有一定的抗SARS冠状病毒效果 h孵化体外,最近有报道33.Kaletra和利巴韦林治疗的患者ARDS或死亡发生率显著降低(2.4%)对28.8%),类固醇使用和医院感染的发生率高于历史对照组33. 虽然缺乏对照试验数据,但似乎应在SARS患者早期考虑利托那韦和洛匹那韦,最好是在随机双盲安慰剂对照临床试验环境中。不良反应严重且不少见,包括重症胰腺炎、腹泻、腹痛、乏力、头痛、恶心、失眠和皮疹。
另一种抗病毒药物显示出相当大的前景,两者体外和在活的有机体内干扰素。利用重组干扰素(一种潜在的广谱抗病毒药物)的初步经验表明,干扰素-α、-β和-γ对Vero和Caco2细胞培养的sars冠状病毒的抗复制作用不同。IFN-β似乎单独抑制SARS-CoV复制有效体外63.在最近的一项市场抗病毒药物筛选中体外抗SARS-CoV活性,只有β-1b、α-n1、α-n3亚型IFN和人白细胞IFN-α能完全抑制SARS-CoV的细胞病变作用体外,而核苷类似物、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和神经氨酸酶抑制剂则无此功效64.在一项由加拿大小组报告的开放标记和回顾性研究中,SARS患者接受皮质类固醇+S.C.IFN-alfacon-1(n=9)在重症监护病房入院(33.3%)、机械通气(11.1%)和死亡(0%)方面的临床病程比其对应者(n=13;分别为38.5%、23.1%和7.7%)更好。接受额外IFN-alfacon-1治疗的患者似乎恢复得更快,表现为肺部影像学异常的50%消失时间更短,氧饱和度更好,补充氧治疗的持续时间更短。这些发现表明,有必要进一步研究干扰素α-1作为SARS治疗剂的作用45.
免疫调节剂
司法上使用皮质类固醇治疗恶化的SARS患者已被证明与显著的,有时是戏剧性的放射学和临床康复有关65.自那时起,类固醇和利巴韦林是标准的SARS治疗方法,并于2003年在香港首次诊断为SARS。虽然这将不再实行,免疫调节药物应给予作为救援治疗,但值得注意的是脉冲类固醇治疗(通常给予甲基强的松龙250 - 500mgq.d。3-5天),对严重急性呼吸系统综合症病人有一定疗效。目前的作者小组评估了接受利巴韦林和不同类固醇方案的SARS患者的临床和影像学结果。接受脉冲类固醇治疗的患者(n=17;甲强龙≥500 mg·−1)由于初始类固醇治疗的需氧量较低,影像学结果较好,需要抢救性脉冲类固醇治疗的可能性较低(n=55;甲基强的松龙<500) 毫克·天−1).另一组还报告了脉冲甲基份子龙治疗的疗效在改善临床和放射线参数时有效88.8%66.大家一致认为使用高剂量甲基强的松龙(250-500 mgq.d。对于影像学实变恶化、需氧量增加和呼吸窘迫(速率为30·min)的患者来说,3-6天可以挽救生命−1),即。“严重非典型肺炎”综合症67.
正如所料,使用大剂量类固醇与败血症有关,尤其是呼吸机相关肺炎,甚至全身真菌感染16.最近,大约15%的SARS患者被发现有磁共振成像证实的臀部和膝盖缺血性坏死(AVN)(未发表的初步数据,k.w.a Tsang)。AVN的高发生率强烈表明SARS-CoV至少在一定程度上促进了其发展,因为类固醇使用的剂量和持续时间在遭受移植器官排斥的患者中并不罕见,这些患者不会发展出如此高的AVN发生率(表1)⇑).
静脉注射Igs已被证明是有益的治疗许多自身免疫和炎症条件68. 五珠蛋白是一种市售药物注射。Ig,专为IgM富集。较高浓度的IgM理论上可能增强其免疫调节作用69. 目前的作者对12名SARS患者进行了五珠蛋白治疗,这些患者对脉冲甲基强的松龙和利巴韦林治疗没有表现出良好的反应。与第1天相比,五珠蛋白治疗开始后第5天、第6天和第7天的放射学评分有显著改善。同样,与第1天相比,五珠蛋白治疗开始后第6天和第7天的需氧量也有显著改善。没有可归因于服用五珠蛋白的不良事件报告。因此,应考虑进行双盲安慰剂对照研究54.
其他代理
一些医生将从“沙士”康复期的健康病人身上获得的血清给其他“沙士”病人服用。40例病程进展的SARS患者经利巴韦林治疗后,分别给予1.5 g脉冲甲基强的松龙和19例康复患者的恢复期血浆(n=19)。与对照组相比,使用恢复期血浆治疗的患者住院时间更短,死亡率更低,且无不良反应报告55. SARS冠状病毒(和其他病原体)可能传播给可能患有SARS综合征但并非直接感染SARS冠状病毒的患者,抗SARS免疫球蛋白在理论上具有促炎作用,从而加重本已严重的肺炎,一些肺科医生担心这些问题,他们主张不要使用这种治疗方式。由于最初的热情使用以及许多SARS幸存者抗SARS冠状病毒IgG滴度的迅速下降,这种恢复期血清被迅速剥夺,使得这种潜在的治疗模式不太可能普遍获得,因此,不可能进行对照临床试验。
结论和未来展望
控制严重急性呼吸系统综合征主要是通过有效的公共卫生措施和感染控制机制。迫切需要开发严重急性呼吸系统综合症疫苗,尽管可能没有足够的制药利益和支持,除非有进一步的暴发!在严重急性呼吸系统综合症方面需要进行更多的研究,包括计划周密和有战略准备的临床试验,以便在这种可怕的新出现的呼吸道感染复发时做好准备。
- 收到2004年8月4日。
- 接受2004年8月9日。
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