抽象的
抗生素治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的细菌加重显示了一些直接的临床益处,并可能减少进一步复发的频率。
患者(n=511)被纳入一项随机双盲多中心研究,比较7天左氧氟沙星的无加重间隔(EFI)、疗效和安全性与10天克拉霉素在COPD加重患者中的应用对患者进行为期1年的监测。共有434名患者(每个方案人群)接受了≥5天的药物治疗。
在每个方案人群中,左氧氟沙星组的EFI中位数为300天,克拉霉素组为350天。对于随访期间出现新记录恶化的患者(n=223),左氧氟沙星组的中位EFI为100.5天,克拉霉素组为95天。根据微生物病因学和支气管梗阻严重程度对研究人群进行分层时,各组间EFI无显著差异。左氧氟沙星和克拉霉素的临床成功率相似。左氧氟沙星组的细菌成功率显著高于左氧氟沙星组。两种抗生素的耐受性都很好。
总之,与克拉霉素相比,左氧氟沙星与慢性阻塞性肺疾病加重患者的细菌根除率显著更高,但无加重间隔相似。
这项研究得到了德国阿万特制药公司的资助。
慢性阻塞性肺病(COPD)的急性恶化是典型的事件,其表征疾病的过程,是这些患者中最常见的死亡原因1.加剧结果导致生活质量受损,肺功能下降和卫生保健利用率增加3.-5..尽管COPD加重的病因尚未完全阐明,但有强有力的证据表明,在加重期间,至少有一半的COPD患者分离出了潜在的致病微生物(PPMs)6.-9..最近又称30-40%的COPD的恶化可归因于病毒10.
在这种情况下,抗菌治疗仍然是一个有争议的问题,尽管它显示了一些直接的临床效益相比不治疗12.抗生素治疗的明确指示似乎是痰紫,用于区分细菌和非易发生的恶性的简单参数13.
考虑到他们的杀菌活性,氟代喹啉似乎是一种足够的选择在体外针对涉及COPD恶化的大多数病原体,包括耐青霉素链球菌引起的肺炎(加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和gemif沙星)假单胞菌铜绿假单胞菌(环丙沙星)。此外,对肺组织和呼吸道分泌物的良好渗透,每日一次给药(对于新的喹诺酮类药物)和治疗时间短也有利于在COPD加重时选择这些药物。
一些临床试验支持氟喹诺酮类药物在慢性支气管炎加重中的临床疗效14与大环内酯或β-内酰胺相比。此外,最近对威尔逊的研究et al。16显示氟喹诺酮类药物(IE。GEMIFLOXACIN)与大环内德相比表现出额外的益处(IE。克拉霉素),因为它们会降低加剧的复发。由于氟喹诺酮类和大环内酯似乎表现出相当相当的临床和细菌学效果,以及类似的安全性曲线14,这种发现可能对治疗性的选择具有相当大的影响,尤其是常见的加剧患者的COPD患者。
基于这些数据,本研究的目的是比较左氧氟沙星和克拉霉素治疗COPD急性加重后的无加重间期(EFI)。多项临床试验表明,左氧氟沙星对慢性支气管炎急性加重有临床和细菌学疗效14.克拉霉素用作比较器,因为其在这种情况下被证明的疗效16.二次目的包括临床和细菌反应的比较,以及两种抗生素的安全性曲线。
方法
研究设计与患者
使用具有双臂平行组的双伪设计进行目前的预随机化多中心双盲对比研究。患者在1:1的比例中随机进行,以接受口服左氧氟沙星(Aventis Pharma Deutschland,坏原,德国)每日500毫克7天,然后是安慰剂(allpherated Pharbil Arzneimittel,Göttingen,德国)3天,或克拉霉素(Abbott,Wiesbaden,德国)每日250毫克(德国这个条件的正式批准的Clarithromycin的剂量)10天。
该研究包括年龄>35岁、有慢性支气管炎临床病史且病情加重≥2次·年的门诊患者-120.,一秒用力呼气量(FEV)1)预测35-75%的范围21并呈现急性加重。最后一个可用的fev1考虑到纳入标准的前6个月内的稳定状态测量。根据温尼伯标准(呼吸困难增加,痰大容量增加,脓性痰液增加)定义了加剧。22,并且只有符合温尼伯I型(所有三个标准)或II型(存在两个标准)的患者被纳入。
如果出现以下任何特征:需要肠外抗生素治疗的严重呼吸道感染,患者被排除在研究之外;胸部射线照相肺渗透的证据;在注册之前在72小时内给予另一种抗生素;记录严重支气管扩张的证据;需要伴随抗菌药物;目前用全身类固醇治疗剂量> 20 mg·日-1强的松或等效的>4周;艾滋病或其他免疫抑制疾病;有癫痫病史或发作阈值降低;在过去4周内曾参加另一项研究;怀孕或护理;对氟喹诺酮类或大环内酯类衍生物过敏;严重的基础性疾病,如囊性纤维化、活动性肺结核或疑似肺或胸部恶性肿瘤;逐步致命的疾病;吸收不良综合征;肝脏疾病; renal impairment (creatinine level >2.0 mg·dL-1);或酒精或药物滥用。
所有患者均由当地伦理委员会批准为所有中心批准的患者。该研究根据欧洲联盟的良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行。
随访和无恶化的间隔评估
在1年期间监测患者,预定访问时间为第6周,18,36和52.当患者无法参加预定访问时,他们通过电话联系。如果存在健康状况的任何变化,患者被指示立即接触对研究负责的调查员。新加剧的诊断基于与之前的相同的临床标准。在每次访问期间,患者被要求报告任何必需抗生素治疗和/或其他地方住院的事件,以避免未记录的加剧。
同意Chodosh和Coworkers的研究15,研究治疗期间的所有临床失败均视为零EFI天。对于在1年观察期间未出现新的病情加重的患者,EFI被认为是指从指数病情加重到最后一次可用信息(经审查的数据)的时间点所经过的天数。在所有其他病例中,都考虑到从发作到恶化之间经过的天数。在计算时,病情恶化的开始被视为就医当天。
临床和细菌学评估和定义
治疗前、3 ~ 5天和11 ~ 14天(治愈试验)观察患者的临床体征和急性加重症状(咳嗽、呼吸困难、痰特征和听诊评估)。
在随访期间发生的任何进一步的加重都是基于与指数集中的相同标准进行评估。治疗结束时的临床响应相对于响应者分析定义如下:成功,如果所有感染相关的症状都消失或改善了这种程度,没有表明不进一步的抗生素治疗;失败,如果症状没有改善或恶化;和未知,如果没有评估。
在治疗之前,在第3-5天,在治疗结束时进行微生物评估痰液样品(如果可能的话)(第11-14天)。根据美国微生物学会的标准24,仅考虑培养物和每个低功率场(X100)的<10或10-25个鳞状上皮细胞和> 25个白细胞的Sputa。根据标准微生物方法进行培养25.易感性由国家委员会临床实验室标准推荐的标准光盘扩散技术确定26.已证实的细菌病原学并不是研究注册的强制要求。
将令人满意的细菌反应定义为根除(基线细菌病原体被消除)或假定根除(患者在临床上改善了这种程度,因此不能获得痰液样品的令人满意的后续培养物)。记录不令人满意的反应作为持久性(无论感染迹象的存在还是没有缺乏感染迹象,仍然存在基线致原因),复发(记录了基线致原因的缺失,但在后面获得的标本的培养物中出现了相同的病原体治疗结束)或过度纤维(治疗期间的任何部位分离的新致原因病原体或治疗完成后3天内,以及感染的临床证据)。
安全评估
对所有接受至少一剂研究药物的患者(安全人群)进行不良事件评估。记录所有来访患者的不良事件,并按强度(轻度、中度、严重和严重)以及与研究药物的关系进行排名。
统计分析
样本量的计算基于生存分析模型,双侧I型错误概率(α)为0.05,II型错误概率(β)为0.20,IE。功率为80%。预计胰霉素下次加剧的平均持续时间为4-6个月,左旋氧化嘧啶下的EFI增加50%,并且此外,每位患者的平均观察期为〜6.5个月,每次治疗所需的样品尺寸为251名患者估计小组。
使用生存分析技术计算EFIs,使用Kaplan-Meier方法估计失效时间分布。采用Wilcoxon检验和log-rank检验比较各药物组的生存曲线。后者更重视后来的失败时间,被用来正式测试研究假设(左氧氟沙星优于克拉霉素)。一些亚组中位EFI和中位EFI的95%置信区间(CI)无法计算,因为在研究期间小于50%的研究人群出现了新的恶化;因此,也估计了第25百分位。
通过中心调整的Cochran-Mantel-Haenszetess分析了响应(临床和细菌学)数据。此外,计算了对治疗差异的双面95%CIS进行响应率的差异。
基线特征的可比性采用按中心(分类参数)分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验或按中心(连续参数)对处理组和中心的因素和处理的交互项进行方差模型分析进行描述性分析。
对以下人群分别进行统计分析:意向治疗(ITT)人群,包括所有随机化的患者;安全人群,包括接受至少一剂研究药物治疗的所有患者;改良itt (m-ITT)人群,包括接受研究药物治疗≥2天的患者;每方案(PP)人群,包括遵守研究方案并接受研究药物治疗≥5天的患者;PP微生物群体,包括所有PP群体患者在入学时至少分离出一种病原体,并在治疗结束时进行细菌学评估。
结果
基线特征
该研究在德国的36个中心进行,注册了511名患有COPD急性加剧的患者。研究人群的分布如图1所示⇓.由于一名患者在开始治疗之前拒绝参与,因此共有510名患者在安全性分析(安全人群)中是可评估的。将六名患者进行治疗<2天,仅在安全人群中进行评估。共有504名患者(55%男性;平均59.7±11.1毫秒),平均值1在M-ITT分析中包含在稳定状态下测量的58.1±12.1%的PAV。两种治疗组的基线特征相似(表1⇓).共477例(93.5%)患者接受了完整10天的药物治疗(左氧氟沙星组94.1%,克拉霉素组93.0%)。两治疗组最常见的共病为心血管疾病(左氧氟沙星组35.6%,克拉霉素组38.6%)和代谢紊乱(左氧氟沙星组18.8%,克拉霉素组21.7%)。几乎所有患者(每组250例)在研究期间同时接受了药物治疗,包括吸入性皮质激素(左氧氟沙星组10.3%,克拉霉素组9.8%)和选择性β2-激动剂(左氧氟沙星组20.4%,克拉霉素组19.8%)或含黄素衍生物(左氧氟沙星组10.9%,克拉霉素组10.7%)。
434例患者(PP人群;左氧氟沙星组223例,克拉霉素组211例)。违反方案,如给药时间小于5天(n=24),违反研究时机(n=21)或数据缺失(n=12)是77例患者被排除在PP人群分析之外的主要原因。PP组和m-ITT组的基线特征和临床呼吸体征和症状相似(数据未显示)。
恶化的间隔
投资指标见表2⇓.在m-ITT和PP人群中,两种研究药物的EFI没有显著差异。在新记录的病情加重和登记时记录的微生物感染的亚组患者中,EFI相似。
在两个研究组中,当根据患者的存在进行分层时,可以观察到类似的EFI趋势肺炎链球菌和流感嗜血杆菌在注册时。
在治疗后12个月期间,共有43.6%的左氧氟沙星组患者和47.9%的克拉霉素组中的患者在12个月期间没有复发(P = 0.967)。
根据阻塞的严重程度分层患者(FEV1≥或<50%pred),两项研究组之间的EFI中没有显着差异(表2⇓)或严重性组之间(数据未显示)。
图2⇓显示Kaplan-Meier生存分析,揭示了M-ITT人口的EFIS与FEV1pred < 50%。
临床反应
在可评价的m-ITT人群(n=433)中,左氧氟沙星组82.8%的患者在治疗结束时观察到临床成功,克拉霉素组79.8%的患者在治疗结束时观察到临床成功(3.0%差异;95%可信区间4.4−-10.3;p = 0.428)(图3所示⇓).在可评价的PP人群(n=365)中,左氧氟沙星组和克拉霉素组的临床成功率分别为86.1和84.8%(1.3%差异;95%可信区间6.0−-8.5;p = 0.732)。在约15%的m-ITT人群和近15%的PP组中,由于缺少数据,在治疗结束时没有进行临床评估。
细菌反应
负责急性加剧的PPMS在左氧氟沙星基团的125名(50%)患者中分离出甲氧基霉素组中的131(51.6%)。最常分离的菌株是:H.流感(n = 80; 38(23.9%)在左氧氟沙星基团中,克拉霉素组42(25.8%)),肺炎链球菌(n = 50;左氧氟沙星组23例(14.5%),克拉霉素组27例(16.6%),莫拉克斯氏菌属复活(n = 39; 22(13.8%)在左氧氟沙星组中,17(10.4%)在克拉霉素组),金黄色葡萄球菌(n = 24;左氧氟沙星组9例(5.7%),克拉霉素组15例(9.2%)。在基线分离的322株PPMs中,34.5%对克拉霉素耐药,只有一株(肺炎链球菌)显示对左氧氟沙星的抗性的中间水平。的嗜血杆菌SPP。菌株35%对克拉霉素耐药,而无抗左氧氟沙星耐药。
在可评价的有微生物病因的m-ITT人群(n=251)治疗结束时,左氧氟沙星组的细菌根除率显著高于克拉霉素组(96.0与81.7%;14.3%的差异;95%可信区间6.7 - -21.8;p < 0.0001)(图4)。与克拉霉素相比,左氧氟沙星的细菌成功率显著更高(96.8与83.1%;13.7%的差异;95%可信区间3.7 - -23.8;p=0.01)。
安全和不良事件
在左旋氧氟辛嘧啶组中,24例(9.5%),25例(9.7%)在克拉霉素组中,报告了75例不良事件(分别为31和44个),认为至少可能有毒有关。最常见的是胃肠道不良药物反应(5.5%在左氧氟沙星基团中的5.5%,克拉霉素基团6.6%),中枢神经系统的疾病(左氧氟沙星组0.8%,Clarithromycin组的2.3%)。大多数不良事件都很轻盈至中度。研究药物治疗是由于26名患者的一种或多种不良事件(N = 14在左氧氟辛蛋白基团中的N = 12 = N = 12),主要是由于胃肠道症状。
讨论
本研究表明,用左氧氟沙星和克拉霉素在急性加剧COPD中的酸碱治疗之间的EFI没有差异。左氧氟沙星与较高的细菌成功率相关,但临床成功率类似于左氧氟沙星和克拉霉素。
COPD急性加重是COPD自然史的特征,与肺功能下降有关5.,生活质量恶化3.和增加成本4..因为在所有病情加重中,约有50%是由微生物感染引起的27,充分的抗生素治疗已被证明对临床结果和慢性支气管炎急性加重的复发有有益的影响22.
根据支气管阻塞的严重程度,年度加剧和合并症条件的严重程度,通过分类急性加剧和相关微生物谱来促进了经验治疗的选择。29.尽管不断出现对抗生素的耐药性H.流感和肺炎链球菌,最近的研究报告了大环内酯和氟喹诺酮类的类似成功率14这种方法被广泛用于慢性阻塞性肺病加重,最近的指南也推荐使用31.
EFI是在选择抗生素治疗时可以产生影响的一个参数,因为更少的复发也意味着在COPD加重中医疗利用的减少。Destacheet al。321999年报道,与接受较老抗生素的人相比,慢性支气管炎急性加剧慢性支气管炎的慢性支气管炎,阿奇霉素或阿莫西林 - 克拉维酸盐的经历较少的住院治疗和复发。
威尔逊的一项研究et al。16比较慢性支气管炎急性加剧患者的长期临床结果,用Gemifloxacin和克拉霉素处理,然后进行了26周的时间。与接受Clarithromycin的人相比,接受Gemifloxacin的患者仍然没有复发(71.0与58.5%,p = 0.016)。
最近另一项比较莫西沙星与标准抗生素治疗(阿莫西林、克拉霉素或头孢呋辛酯)在慢性支气管炎急性加重中的研究也发现,莫西沙星在临床治愈、细菌根除和EFI(随访9个月内)方面具有优势。33.然而,本研究并没有对这三种标准比较剂进行区分,因此很难得出莫西沙星是否真的优于它们中的任何一种34.
相反,在本研究的1年随访中,左氧氟沙星和克拉霉素在EFI方面没有发现显著差异。
这种差异与威尔逊和同事的研究相比16可能是通过两项研究中使用的不同随访期间的算法:<1年的时间可能会混淆,特别是对于不常见的恶化剂(<2恶化·Yr-1),并可能导致冬季被跳过。另一个解释可能是加剧的不同性质,即它是否是由于殖民化病原体35或者是新获得的微生物6..在第一种情况下,喹诺酮类证明的更有效的细菌根除可能真正负责更长的稳定状态。然而,efi难以在成功的细菌根除方面定义,因为大量的恶化可能是由新菌株引起的,因为Sethiet al。6.最近展示。
另一个可以在评估EFI时有所不同的方面是支气管阻塞的严重程度。FEV低1已经与更频繁的恶化相关联36因此,该群体应该是延长稳定状态期的抗生素的更适当的目标。本研究的一个局限性是大多数(〜75%)的患者表现出中等程度的支气管梗阻,这可能导致了超过1年观察到的恶化速率。然而,与研究药物有关,在两种严重性群体中注意到类似的EFI。
在本研究中,左氧氟沙星的细菌成功率高于克拉霉素,也与高水平的在体外对克拉霉素耐药(三分之一H.流感菌株对克拉霉素抵抗力。此外,与其他研究相比,痰中微生物生长患者的比例高得多(50%)16.不同研究中微生物根除的差异也与所涉中心的耐药性模式有关。
然而,对于本研究中的左氧氟沙星和克拉霉素观察到类似的临床成功率。尽管耐药细菌相当比例,但克拉霉素的非较低临床疗效的一个解释可能是大溴化胶种的抗炎作用37,可以弥补其有限的抗菌活性。其次,这种对比离体的抗性和有利的临床结果也可以通过在不同肺隔室中的大啰啉的高渗透来解释,包括支气管粘膜,允许长时间暴露于这些药物的浓度大于感染部位的最小抑制浓度38.
总之,在慢性阻塞性肺疾病急性加重期使用左氧氟沙星治疗比使用克拉霉素有更高的细菌成功率。在两组之间观察到的无发作间隔时间长短没有差异,在1年随访中复发的频率也具有可对比性。需要更多的研究来澄清这方面的问题,因为它对疾病的进程和相关费用有重大影响。
致谢
COPD患者无治疗间隔的评价研究小组成员:U.W.挥动,基尔;E. Baumann,慕尼黑;E. Beck,Rüdersdorf;J.C. Becker,Lübeck;A. Bisping-Arnold,Freising;H.Blaufuß,慕尼黑;V. Brauner,Bad Soden;J.Brückner,慕尼黑;J. Clasen,Bad Oldesloe; H.W. Fischer, Verden; R. Gebhardt, Berlin; H. Grygier, Bad Homburg; U. Harnest, Munich; H.C. Hartung, Lüdenscheid; G. Hoppe, Berlin; V. Janekovic, Frankfurt am Main; B. Kemmerich, Munich; M. Korduan, Berlin; M. Ksoll, Frankfurt am Main; J. Lehnert, Munich; H. Mauch, Berlin; D. Mernitz, Munich; H. Neppl, Celle; P. Oblinger, Munich; M. Qidan, Frankfurt am Main; H.H. Ponitz, Berlin; H. Portheine, Koblenz; B. Raack, Celle; H. Riediger, Celle; K. Roscher, Bad Soden; V. Schäfer, Frankfurt am Main; E. Scheer, Berlin; H.W. Schiware, Bremen; R. Schnorr, Berlin; H. Schriewer, Lüdenscheid; G. Semrau, Berlin; W. Stengel, Lübeck; W. Tzimas, Munich; C. Uhde, Munich; L. von Versen, Berlin; W. Weede, Munich; J. Weöres, Munich; R.W. Wepler, Ulm; and C. Witt, Berlin.
脚注
↵编辑评论见第896页。
- 已收到2004年1月23日。
- 公认2004年7月16日。
- ©ers Journals Ltd