摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者常出现认知功能障碍,尤其是执行功能障碍,白天嗜睡不能完全解释,经鼻持续气道正压治疗后部分不可逆。这些认知缺陷的因果机制尚不清楚,但已经有人提出,它们与化学和结构性的脑细胞损伤有关。本研究的目的是探讨睡眠呼吸暂停综合征患者的脑代谢。
采用单体素质子磁共振波谱技术对22例严重睡眠呼吸暂停患者和10名同龄健康志愿者进行了研究。磁共振波谱分别取自前额叶皮层、顶枕叶和额叶脑室周围白质。
N与对照组相比,阻塞性睡眠呼吸暂停患者的额白质-乙酰天门冬氨酸-肌酸和胆碱-肌酸比值显著降低。绝对的浓度N-乙酰天门冬氨酸和胆碱在睡眠呼吸暂停患者额叶白质中也显著降低。
额叶白质损伤与认知执行功能障碍有关。这项研究的发现可以解释与睡眠呼吸暂停有关的有时不可逆的认知缺陷。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种常见的疾病,发生在高达4%的普通成年人中1..认知障碍在OSA患者中已被反复报道。最常受影响的区域是一般智力功能、注意力、记忆,特别是执行功能,如解决问题、目标导向行为的规划和思维灵活性1.,2.。到目前为止,OSA患者认知缺陷的病理生理学报告尚未确定。一些研究人员认为白天过度嗜睡是认知缺陷的主要原因,而其他人则认为夜间低氧血症是主要原因1.,2.此外,多项研究表明,OSA患者即使在接受鼻持续气道正压(nCPAP)治疗后,执行功能障碍也可能持续存在2.–4.认知执行功能与特定的前额叶皮层下脑回路有关5.,因此有人提出,osaas可能促进不可逆的缺氧脑损伤,影响前额叶皮层4.,6..
质子磁共振波谱学(1.H MRS)提供无创在活的有机体内脑代谢评估。1.H MRS已被应用于许多脑疾病的研究,包括阿尔茨海默病、脑肿瘤、癫痫、多发性硬化症、白质营养不良和线粒体疾病7.,8..
本研究的目的是使用单个体素检测重度OSAS患者大脑中可能存在的代谢异常1.H女士检查了前额叶皮质和额叶脑室周围白质,因为这些区域与执行认知功能障碍有关5.,这在OSA患者中经常报告。此外,还检查了顶枕脑室周围白质,此前已有报道OSA患者出现光谱异常9,10.
材料和方法
研究对象
22名符合以下入选标准的重度OSAS患者被纳入本研究:呼吸暂停/低通气指数(AHI)>30,年龄<65岁 年,无中风史,无神经系统疾病或头部损伤史。患有幽闭恐怖症或金属植入物的患者被排除在外。所有患者均于2002年6月至12月在医学院(雅典大学)肺科睡眠实验室、“Sotiria”胸部疾病医院或“Sismanoglio”医院(希腊雅典)睡眠实验室确诊。10名年龄相当的健康男性志愿者作为对照组。两家医院的伦理委员会都批准了这项研究,所有患者和对照受试者都给出了书面知情同意书。
研究设计
所有受试者均接受通宵多导睡眠描记(Embla, Flaga ht;医疗仪器,雷克雅未克,冰岛),记录如下:脑电图;眼电图;下巴肌动电流图;心电图;口鼻流量;腹部和胸部运动;oxyhaemoglobin饱和;和打鼾11使用Epworth嗜睡量表(ESS)评估白天过度嗜睡。在多导睡眠描记术后2周内和nCPAP治疗开始前,所有符合条件的患者以及对照受试者均接受了单体素脑扫描1.H-MRS。
方法
使用探针(Signa Hispeed;美国威斯康星州密尔沃基通用电气公司)在1.5特斯拉下进行光谱分析1.获得H MRS、轴向T1加权和FLAIR(液体衰减反转恢复)图像,以排除神经系统疾病并定位体素。两名阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者出现间歇性白质高信号。体素被小心地放置在这些病变的外部,在正常的脑组织中。对照组未发现磁共振成像异常。质子谱来自:1)右侧顶枕白质,靠近侧脑室枕角;2) 左额叶白质,侧脑室额角旁;和c)左前额叶皮质(图 1a⇓2,⇓3,⇓).
使用单体素自旋回波压力(点分辨光谱)序列和回波时间(TE) 35 毫秒,重复时间(TR) 1,500 毫秒和96次信号采集,导致采集时间为3秒 每像素最小值。选择单体素磁共振成像(MRS)代替化学位移成像(CSI)有两个原因:第一,为了确保感兴趣体积的准确定位,避免不需要的组织对信号造成污染;其次,为了确保更高的量化精度,知道CSI板的所有体素之间存在显著的量化差异。选择TR/TE这主要是为了在给定的光谱采集时间内优化信噪比。体素体积为6.7±1.8 厘米3.(平均值±sd)为额叶白质8.2±2.4 cm3.对于后白质和5±0.8 厘米3.额叶灰质。尽管个体解剖存在差异,但为了确保每个体素中只包含白质或灰质,这种体积上的差异是必要的。同样经验丰富的研究者(E. Gotsis)将体素放置在所有受试者的相同区域,以减少受试者内部差异。峰对应N-测定乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)和肌醇(mI),并计算NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr和mI/Cr比率12. 还计算NAA、Cho、Cr和mI的绝对浓度,将患者光谱与已知代谢物浓度的外部模型(已知浓度的GE模型)的光谱进行直接比较,校正每个患者以及模型的线圈填充因子差异(实际使用每种情况下的头部线圈发射器增益)。浓度以mmol/kg湿组织计算。在MRS研究中使用代谢物比率可以减少系统误差,因为它们会以相同的比例影响特定体素的所有代谢物。但是,该方法无法区分分子和分母的变化。相反,绝对代谢物的计算lite浓度虽然对技术误差很敏感,但对解释比率变化非常有帮助。
分析
所有值均表示为平均值±sd.Mann-Whitney u检验用于比较两组之间的年龄、代谢物比率和浓度。之所以选择这种非参数检验,是因为样本量小,而且之前没有数据显示OSA患者的检查比率和浓度呈正态分布。用Spearman相关法测定代谢产物比率、代谢产物浓度与特定呼吸参数、ESS和年龄之间的相关性。p值<0.05被认为有统计学意义。采用一般线性模型检验(多元方差分析),以检验年龄、ESS、AHI、最小夜间氧合血红蛋白饱和度(sa、 O2.,闵),平均夜间氧合血红蛋白饱和度(sa、 O2.,意思是)及睡眠时氧合血红蛋白饱和度<90%的绝对时间(T代谢率和浓度小于90%。
结果
OSA患者和对照受试者的临床特征以及他们之间的统计比较如表所示 1.⇓. 根据病史,22名患者中有14名没有心脏病或心血管危险因素,包括高血压、高脂血症和糖尿病。在剩下的八名患者中,一名患有缺血性心脏病,一名患有房颤,六名患有高血压,两名患有高脂血症,两名患有糖尿病,所有患者都在接受治疗。
与对照组相比,OSA患者的额叶白质NAA/Cr和Cho/Cr比率显著降低(分别为p=0.012和p=0.008) 2.⇓总结了三个检查区域内OSA患者和对照组之间代谢物比率的比较结果。数字 1b⇑2 b⇑3 b⇑和1 c⇑, 2摄氏度⇑, 3 c⇑分别显示一名OSA患者和一名对照受试者的代表性光谱。如图所示 4.⇓,显示了额叶白质NAA/Cr和Cho/Cr比率的散点图。与对照组相比,OSA患者的额叶白质NAA和Cho绝对浓度显著降低(分别为p=0.04和p=0.017),如表所示 3.⇓.在顶叶-枕叶白质和前额叶皮层中,无论是代谢物比值还是绝对浓度方面,患者与对照组之间均未发现统计学上的显著差异。
在桌子上 4.⇓,将22例OSA患者(包括无心脏病史或心血管危险因素(高血压、高脂血症和糖尿病)的亚组(OSA亚组)的代谢率与对照组进行比较。该亚组14例OSA患者额叶白质NAA/Cr和Cho/Cr较对照组有统计学差异(p=0.03和0.01),与对照组相比无显著年龄差异。如表5所示⇓与对照组相比,OSA亚组额叶白质中Cho浓度显著降低(p=0.03),而NAA仅呈下降趋势(p=0.09),sa、 O2.,闵,sa、 O2.,意思是和T<90%不显著。
在对照组中,年龄仅与前白质NAA水平呈负相关(r=−0.648,p=0.043)。在同一区域,对照组的mI/Cr比率与年龄相关(r=0.732,p=0.016)。患者组的代谢物浓度以及代谢物比率与年龄无关。年龄、ESS、AHI相互作用的影响,sa、 O2.,闵,sa、 O2.,意思是和T对照组和患者组的代谢率和浓度均<90%,无统计学意义。ESS仅与后白质NAA/Cho比值显著相关(r=−0.476,p=0.025)。
讨论
本研究对严重osaas患者的脑代谢进行了研究。结果表明,与对照组相比,在OSA患者的FWM中,NAA/Cr和Cho/Cr比值以及NAA和Cho的绝对浓度均显著降低。
NAA是一种神经内分子,在成熟的大脑中,它只存在于神经元和轴突中。NAA在许多脑部疾病中降低,如神经元和/或轴突丢失或功能障碍,如梗死、痴呆、脑瘤、缺氧性脑病和多发性硬化7.,8..
Cr信号由肌酸和磷酸肌酸的总和产生,反映能量代谢物。由于该峰值保持相对稳定,因此经常用作参考峰值,以使代谢物信号强度正常化。
心肌梗死几乎完全来源于神经胶质细胞。心肌梗死升高既表现为髓磷脂分解产物的积累,也表现为星形细胞增多7.,8.,13.
Cho峰值测量移动胆碱的总水平,包括游离胆碱、甘油磷酸胆碱(磷脂酰胆碱分解的副产物)、磷酸胆碱(磷脂酰胆碱前体)Cho升高代表膜更新增加或细胞密度增加,有报道称在活跃脱髓鞘、脑肿瘤和神经胶质增生的病例中有这种现象7.,8.,13.
OSA患者额叶白质NAA减少表明轴突缺失和/或功能障碍7.,8.。在当前研究中发现代谢受损的深部白质似乎在OSAS中受到选择性影响。先前应用磁共振波谱和化学位移成像的研究表明,后脑室周围白质的NAA/Cho比率降低9,10睡眠时阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)患者半卵圆心的乳酸生成,表明缺氧导致无氧糖酵解14. 在这些研究中没有计算绝对浓度,因此不清楚下降的比率是否是由于NAA减少和/或Cho升高所致。最近一项使用计算机断层扫描的研究表明,急性卒中和OSAS患者的白质疾病严重程度与AHI独立相关15.一种可能的解释是,深部白质的动脉供应不足以补偿据报道的OSA患者脑灌注减少和波动以及脑血管自身调节受损10,16,17. 事实上,深白质的动脉网络,即所谓的内边界区,是没有侧支或吻合的终末18.
本研究中一个有趣的发现是OSA患者额叶白质Cho的减少。据报道,线粒体、低髓鞘和代谢性疾病、肝性脑病中Cho降低7.,8.,格雷夫病19,路易体痴呆20,及慢性阻塞性肺病21.有人建议在活的有机体内Cho水平表明髓磷脂丢失或磷脂代谢功能障碍17,18,22这些结果与Shim的报告一致等21. 这些研究人员发现,患有静息常氧血症和夜间不饱和的COPD患者的顶叶白质中NAA、Cr和Cho浓度降低,这种呼吸特征与OSAS相似。先前的一项研究表明,在一个实验动物模型中,由于短暂的缺血发作,Cho代谢物减少22. 然而,如果慢性血流动力学损伤是OSA的唯一致病因素,那么可以预期Cho升高,可能是由于胶质增生和髓鞘破坏导致mI升高13,18,23本文认为,对Cho减少的一种可能解释是OSA不促进胶质增生,而是通过波动性血流动力学损伤、睡眠碎片化和间歇性缺氧的独特组合诱导脑代谢损伤。实验性间歇性缺氧本身可诱导神经元凋亡和生物化学动物大脑的病理变化,可能与慢性持续缺氧不同24,25. 此外,最近的研究表明,前额叶区域对睡眠剥夺和恢复性睡眠特别敏感,可能是因为这些区域对睡眠相关的恢复有着独特的需求6.,26睡眠剥夺会改变Cho的代谢。多尔西等27发现健康志愿者的甘油磷酸胆碱浓度在一夜睡眠不足后的恢复夜后增加27. 在目前的研究中,虽然患者没有严重嗜睡,但ESS评分与NAA/Cho比率相关,但仅与后白质相关。
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)患者常合并多种血管危险因素,包括高血压、糖尿病、高脂血症和中心性肥胖28.所有这些因素都与中风风险增加有关,并可能促进大脑代谢损伤。然而,在本研究中,与对照组相比,无心脏病史或心血管危险因素的OSA亚组患者也显著降低NAA/Cr和Cho/Cr比值,以及额白质Cho浓度降低。这一发现表明,即使在没有心血管并发症的情况下,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症也可能促进脑代谢损伤。
据目前作者所知,没有关于无卒中史的OSA患者的额室周围白质病变的报道。额叶白质病变可能与使osaas复杂化的神经心理缺陷有关。阻塞性睡眠呼吸暂停患者在注意力集中、记忆、特别是执行功能(如问题解决、目标导向行为规划和思维灵活性)方面经常有轻微的损害,即使在nCPAP治疗后,这些损害有时也是不可逆转的1.–4.,6.认知执行功能与前额皮质和前额皮质下脑回路有关5.因此,有人提出OSAS诱导化学和结构细胞损伤,影响前额叶皮质4.,6.. 在这里介绍的研究中,在检查的前额叶皮质中未发现代谢损伤,但研究表明,重度OSAS患者的额叶白质存在代谢损伤。因此,这些发现可能为OSA患者常见的认知缺陷的特定模式提供了解释,因为众所周知,前部白质损伤可通过中断前额皮质下回路而导致执行功能障碍5.,29,30.
这项研究的一个重要局限性是在受检患者中缺乏神经心理学测量,尽管有充分的证据表明,额叶介导的执行功能通常在重度OSAS患者中受损1.第二个限制是,因为只包括重度OSA患者,呼吸参数没有足够的差异来预测代谢变化。Kamba等10,研究严重程度不同的OSA患者(平均AHI 43.78±30),发现大脑后部白质的AHI和NAA/Cho比率之间存在显著的负相关。第三个考虑因素是衰老对大脑代谢的影响。关于衰老对大脑代谢物影响的MRS研究通常是不同的。定量MRS研究的结果从Cr和Chο水平升高到unchang不等降低NAA水平,且无任何显著变化22,31,32.在本研究中,OSA患者组的前白质NAA水平与衰老无显著相关性,而对照组的前白质NAA水平与衰老呈负相关。这些数据表明,尽管患者和对照组之间的年龄差异没有统计学意义,但这可能是报道的一些NAA减少的原因。然而,如果结果因某种年龄效应而有偏差,根据文献,人们会预期NAA的减少和Cho的增加,或者反之亦然,而不是两种代谢物的减少。
总之,本研究结果表明,严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可促进额叶脑室周围白质的轴突丢失或功能障碍,以及髓鞘代谢障碍。这些病变位于重要的额叶皮质下回路区域,可能与阻塞性睡眠呼吸暂停患者报告的有时不可逆的认知执行缺陷有关。阻塞性睡眠呼吸暂停患者的额叶代谢功能障碍与认知障碍之间是否存在直接相关性,以及鼻持续气道正压治疗后光谱异常的可逆性尚需进一步研究。
- 收到2003年11月15日。
- 认可的2004年8月12日。
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