摘要
非小细胞肺癌(NSCLC)的最佳管理依赖于组织诊断和准确的分期。内窥镜超声引导细针穿刺(EUS-FNA)是微创的,并提供恶性纵隔疾病的细胞学确认。目的是评估EUS-FNA在病因不明的扩大纵隔淋巴结病(LN)病例和NSCLC分期中的准确性。
共52例病因不明的I-IIIb期NSCLC或扩大纵隔LN患者接受了EUS-FNA。阴性结果经手术确认:纵隔镜检查,视频辅助胸外科手术(VATS)或肺叶切除术合并系统性纵隔淋巴结清扫。
共有34例患者行EUS-FNA进行诊断,其余18例患者行EUS-FNA进行分期。总体敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和准确度(95%置信区间)分别为93%(77 ~ 99)、100%(78 ~ 100)、100%(87 ~ 100)、88%(63 ~ 99)和95%(84 ~ 99)。当EUS-FNA用于NSCLC患者时,敏感性、特异性、PPV、NPV、准确度分别为92%(73-99)、100%(69-100)、100%(85-100)、83%(51-98)、94%(80-99)。病因不明的纵隔淋巴结,未发现恶性病变。
超声内镜引导下细针抽吸是评估非小细胞肺癌纵隔淋巴结受累性和诊断不明原因纵隔淋巴结病的准确工具。超声内镜引导下细针穿刺是一种微创手术,可作为纵隔镜的辅助或替代。
在澳大利亚,肺癌是一个重大的公共卫生问题,也是癌症相关死亡的主要原因1.在维多利亚州每年约有2000名肺癌患者,其中85%患有非小细胞肺癌(NSCLC), 5年生存率仅为15%。NSCLC生存率差的主要原因是大多数患者表现为局部晚期或转移性疾病,不适合切除2但澳大利亚和国外在提供最佳治疗方面的不足也可能导致结果不佳3.,4.为了努力改善澳大利亚的肺癌护理,已经起草了指导方针,以协助提供临床服务5.这些指南认识到,恶性肿瘤的细胞学或组织学确认和准确的肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分期对于提供有效的肺癌治疗至关重要。
据报道,约70%的肺癌可经支气管镜组织学分型6,其余肿瘤需要另一种诊断程序。在75%的区域晚期NSCLC患者中,纵隔淋巴结的恶性累及是最常见的转移部位7,当支气管镜方法无法建立组织诊断时,这是一种常见的获取组织的部位。如果还考虑到那些因不明原因的肿大淋巴结病(LN)或肺肿块而需要纵隔取样的患者,则内镜超声引导细针穿刺(EUS-FNA)的潜在临床应用价值。此外,EUS-FNA能够对后方淋巴结进行取样,这使得该手术与纵隔镜互补,而纵隔镜的最佳目标是前方和上方的气管旁淋巴结。
也许EUS-FNA最重要的应用是作为一种微创技术分期纵隔。在50%未发生远处转移的NSCLC患者中,准确的纵隔TNM分期对于指导适当的治疗至关重要。不幸的是,即使有了最近的技术进步,标准对比增强计算机断层扫描(CT)在评估非小细胞肺癌纵隔方面的价值有限,最近的荟萃分析显示,基于大小标准,它在正确识别恶性LN方面的敏感性只有57%,特异性只有82%2.本文作者将CT的准确性与手术中纵隔最终淋巴结分期进行比较的经验发现,其特异性与其他研究相似,但敏感性较低(7%),阳性预测值(PPV;8%)的病理性N2/N3疾病8.正电子发射断层扫描(PET)已被证明在准确评估纵隔淋巴结(敏感性84%,特异性89%)方面取得了重大进展。2在美国,当地假阳性和阴性研究的经验导致许多临床医生坚持对恶性受累进行组织学确认8.
本研究的目的是前瞻性评估EUS-FNA在多学科三级转诊中心诊断病因不明、分期不明的纵隔淋巴结转移患者中的准确性。来自澳大利亚以外的数据表明,这项技术是有用的,但迄今为止,只有很少的本地数据9.
方法
研究对象
2002年11月至2004年6月,连续52例患者接受了EUS-FNA纵隔取样(图1)⇓).根据既定的临床方案,患者从单一多学科肺部诊所(澳大利亚墨尔本圣文森特医院)转诊(图2)⇓),无论是病因不明的纵隔肿块/淋巴结肿大,还是根据临床怀疑和CT成像怀疑为I-IIIb期NSCLC。扩大的LN定义为CT上发现的LN >1 cm。获得了圣文森特医院人类研究伦理委员会的伦理批准。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/25/3/410/F1.medium.gif)
流程图显示了因非小细胞肺癌(NSCLC)分期和病因不明的扩大纵隔淋巴结病(LN)而行超声内镜引导细针穿刺(EUS-FNA)的患者总数。+ ve:积极;结核病:肺结核。
非小细胞肺癌分期方案。CT:计算机断层扫描;PET:正电子发射断层扫描;EUS:内镜超声;LN:淋巴结病;+ ve:积极;−ve:消极;FNA:细针吸入。
研究设计
所有EUS手术均在清醒镇静下,由一名操作人员使用放射状(奥林巴斯光纤GF-UM20或视频GF-UM160;Olympus Australia Pty Ltd, Mt Waverley, Victoria, Australia)和线性回声内窥镜(Olympus GF-UC140P;Olympus Australia Pty Ltd)。在一些患者中,临床诊断,特别是基于CT成像,不清楚。这些患者最初使用径向超声内窥镜检查,如果怀疑纵隔淋巴结肿大或肺肿块被证实,则使用线性超声内窥镜进行FNA。所有EUS-FNA手术均使用22号Olympus吸入针(Olympus Australia Pty Ltd),并将针孔插入淋巴结通过实时EUS控制下的活检通道(图3)⇓).一名细胞病理学家在手术时在场,以确定在每次FNA中是否获得了足够的细胞材料,并在样本足够的情况下避免不必要的抽吸针。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/25/3/410/F3.medium.gif)
非小细胞肺癌患者隆突下淋巴结(箭头所示)的超声内镜图像。
细胞学结果可在48小时内获得。最终诊断通过在EUS手术后2个月内向转诊医生发送问卷。问卷询问转诊医生EUS后的诊断、EUS后的治疗情况以及EUS- fna与最终手术诊断或分期的准确性。FNA细胞学标本阴性的被认为是手术候选人的患者进行纵隔镜或视频辅助胸外科(VATS)±肺叶切除术或肺切除术。手术方式的选择取决于外科医生的喜好。非诊断性EUS-FNA细胞学标本通过系统淋巴结清扫进行手术验证。
结果
总的来说,52例患者(66个淋巴结和6个肺肿块)进行了72例FNAs。52例患者中34例(男性22例;中位年龄66岁)患有纵隔淋巴结肿大和/或不明病因的肺肿块。其余18例(男性15例;中位年龄66岁)确诊为I-IIIb期NSCLC。
检查淋巴结的平均大小(范围)为22.8 mm(3-54)。淋巴结的解剖位置为:隆突下淋巴结37例(第7位),主动脉肺淋巴结24例(第5位),食管旁淋巴结3例(第8位),椎旁囊肿2例,肺肿块6例。平均(范围)每个扩大淋巴结穿刺次数为3.3次(1-7次)。
在34例病因不明的纵隔淋巴结肿大患者中,共有18例被发现患有NSCLC,在这些患者中,EUS-FNA既是诊断又是分期。在接受EUS-FNA作为NSCLC分期手术的患者(n = 18)中,7名患者同时取样了隆突下(第7站)和主动脉肺(第5站)淋巴结,1名患者取样了食管旁淋巴结(第8站),1名患者取样了食管旁和隆突下淋巴结,其余8名患者仅取样了隆突下淋巴结。
2例NSCLC EUS-FNA分期阴性的患者被发现在其他标准下不能手术,并且没有对纵隔进行手术评估以确认结果。这两例患者被排除在分析之外。其余16例患者中的14例,EUS-FNA正确分期纵隔。在一名患者中,EUS-FNA错误地分期纵隔,在肺叶切除术后在第7站(隆突下)淋巴结检测到显微镜下疾病。第二例患者在手术时,在EUS-FNA和纵隔镜检查中发现肿瘤直接延伸至隆突下淋巴结,但纵隔分期不正确。
在34例纵隔淋巴结肿大的患者中,有8例同时取样了7号和5号淋巴结。6例患者抽取了5号站淋巴结,其余12例患者仅抽取了7号站淋巴结。在6例患者中,FNA为纵隔肿块(其中1例患者中还取样了5号淋巴结)。在2例患者中,FNA位于椎旁囊肿。在20例患者(59%)中,EUS-FNAs提供了明确的诊断(图1⇑).其余14例EUS-FNA未诊断的患者中,有7例被发现为真阴性。其余7例患者未进行手术分期,但随访长达18个月(平均(范围)随访期15个月(8-18))。在随后的随访期间,1例痰培养阳性诊断为结核,1例结节病,2例椎旁囊肿消退,2例反应性LN(在随访期间消退),1例支气管肺泡癌。在后者患者中,没有淋巴结取样,因此,目前的作者无法验证阴性纵隔疾病。这7例患者不能纳入分析,因为没有纵隔的手术分期。
在14个非诊断性FNA标本中,有4个标本含有足够的细胞物质用于诊断,而其余10个标本含有足够的细胞物质,使细胞病理学家能够确定标本中没有恶性细胞。这四个不足的FNA样本发生在以下情况:一个是椎旁囊肿的FNA;1例肺肿块FNA伴VATS,证实为良性疾病;1例FNA最终诊断为支气管肺泡癌;一例隆下淋巴结FNA及纵隔镜证实为良性淋巴结。
整体EUS-FNA的敏感性、特异性、PPV、NPV和准确度(95%置信区间)分别为93%(77-99)、100%(78-100)、100%(87-100)、88%(63-99)和95%(84-99)。从具体适应症来看,EUS-FNA用于已知或疑似NSCLC患者(包括最终诊断为NSCLC的纵膈淋巴结肿大患者(n = 34))时,敏感性、特异性、PPV、NPV和准确度分别为92%(73-99)、100%(69-100)、100%(85-100)、83%(51-98)和94%(80-99)。重要的是,对于病因不明的纵隔淋巴结肿大的患者,EUS-FNA没有遗漏任何恶性疾病。如果基于意向治疗假设分析结果,则EUS-FNA用于病因不明的纵隔淋巴结肿大的特征为:敏感性87%(66-97),特异性100% (72-100),PPV 100% (83-100), NPV 79%(49-95),准确性91%(76-98)。在意向治疗基础上,EUS-FNA(包括扩大纵隔LN和NSCLC患者)的总体检测特征为:敏感性79%(61-91),特异性100% (82-100),PPV 100% (87-100), NPV 73%(52-88),准确性87%(74-94)。这些结果是基于这样的假设:EUS-FNA在最终诊断为淋巴结转移和椎旁囊肿的患者中正确地识别了良性纵隔疾病,而EUS-FNA错误地识别了最终诊断为结核病、结节病和NSCLC的患者的纵隔(包括由于其他共病而没有进行纵隔手术分期的患者)。
讨论
在本研究中,报道了EUS-FNA评估扩大纵隔淋巴结和I-IIIb期NSCLC分期的经验。已经有几篇发表的关于EUS-FNA在纵隔淋巴结肿大患者中的应用的前瞻性研究。本研究与文献中已有研究的不同之处在于NSCLC患者总数较多(n = 36),良性疾病患者较少。此外,与其他研究相比,有癌症病史的患者相对较少(52人中有3人)。在fritcher - ravens的研究中等.12在美国,经EUS检查的患者中,约有三分之一(153人中有52人)曾被诊断为癌症。同一项研究发现,EUS-FNA用于既往诊断为癌症的患者比未诊断为癌症的患者更准确(癌症患者的敏感性为97%与88%没有癌症)。在目前的作者中心,主要的转诊基础是胸科医生转诊有肺癌嫌疑的患者(无论是分期还是获得组织诊断)。虽然EUS也适用于良性疾病患者,但这一组仅占目前作者所实施的手术总数的少数。在Wiersema的研究中等.13该研究评估了82例扩大纵隔LN患者的EUS-FNA,与当前患者(49例中12例)相比,更多患者最终诊断为良性疾病(82例中25例)。因此,在目前的研究中,提供的数据支持EUS-FNA的准确性,主要是在没有个人癌症史,已知或怀疑主要诊断为NSCLC的患者中。目前作者发现EUS是一种安全、微创的手术,可以提供关于良性和恶性纵隔疾病的准确信息。基于目前的结果,EUS-FNA是现有放射学调查和外科技术的有用补充,这些技术之前已被验证用于评估纵隔疾病。
从后纵隔站进入淋巴结的能力使EUS-FNA成为纵隔镜检查的补充手术。前纵隔镜对上纵隔的淋巴结取样是有用的。其中,2号右(高位旁)、4号右(低位旁)、5号(主动脉肺)、6号(主动脉旁)可进入。颈纵隔镜检查的频率更高,可以对左、右2位、左、右4位和7位(隆突下)进行取样。加长的颈椎纵隔镜可以到达5号和6号站。VATS可以进入大多数淋巴结站,但通常只能进入一侧。EUS特别适用于检查左侧纵隔淋巴结,特别是4、5、8、9和隆突下区域(7点)。然而,EUS不能可靠地成像前方淋巴结(3、6点)和更远的淋巴结部位,如肺叶(12点)和肺叶间(11点)。14.颈部纵隔镜是获得非小细胞肺癌纵隔病变组织学证据的最有效的方法,对该指征的敏感性为87%,特异性为100%。然而,其高成本、侵入性和0.5-2%的公认并发症率意味着该手术通常被避免15,16.EUS-FNA是一种安全的、侵入性更小的纵隔镜替代方法,它也是免费的,可以进入单一手术方法难以进入的淋巴结11,17- - - - - -19.虽然EUS-FNA尚未与经支气管FNA进行直接比较,但后者已认识到其局限性,在评估NSCLC中恶性纵隔淋巴结累及和2-5%的并发症发生率时,敏感性仅为50-70%,特异性为92-100%20.,21.澳大利亚和海外缺乏PET中心,进一步强调了EUS-FNA对NSCLC分期的适用性,这要求许多临床医生进行更具侵入性的纵隔镜检查,以组织学上证明III期疾病。
大约40%的NSCLC患者存在胸部外的转移性疾病(IV期),不适合根治性治疗7.类似比例的患者将出现局部晚期疾病,在选定的表现良好的患者中,手术与新辅助化疗相结合(IIIa期)。22- - - - - -25化疗和放疗(IIIb期)26,27可能会提供一个小小的生存优势。其余20%将患有早期(I期或II期)疾病,如果与吸烟相关的并存疾病不排除根治性手术,则可能适合手术。不幸的是,那些被认为是治愈性切除复发的患者中,有一半死于他们的疾病,其余的手术治疗组在5年内形成了绝大多数的幸存者28.纵隔恶性累及是最常见的决定可切除性的因素,很清楚为什么正确的分期是至关重要的,为什么指南建议根据纵隔累及的组织学证据排除潜在的治愈性切除。同样重要的是,在高危手术人群中,通过发现放射学上未怀疑的III期纵隔疾病,避免无用的开胸手术。
基于大小标准,依赖CT检测纵隔淋巴结的局限性,之前已经有过很好的描述2,14.PET扫描是一种更准确地评估纵隔淋巴结的工具(敏感性84%,特异性89%),但也受到大量假阴性和阳性结果的限制29,30..最近发表的一项研究表明,联合注册CT/PET在评估NSCLC纵隔淋巴结受累性方面的敏感性和特异性明显高于单独的PET31,但目前很少有PET中心有能力进行这些研究。
尽管在非小细胞肺癌纵隔放射学评估方面取得了相当大的进展,但假阳性和阴性研究的不同局部经验导致肺癌管理指南的发展,强调了NSCLC组织学分期的重要性。在目前的研究中,该研究的总体敏感性、特异性、PPV、NPV和准确性分别为93%、100%、100%、88%和95%,与215例接受EUS-FNA纵隔淋巴结和肿块分期的NSCLC患者的联合荟萃分析相比,后者的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为88%、91%、98%和77%32.埃尔南德斯等.33在一系列59例纵隔LN患者(34%为NSCLC分期)中,EUS-FNA的总体准确性为84%。在目前的研究中,有两个明确的假阴性,在手术切除的标本中检测到N2疾病(一个显微镜下的疾病)。其中一位患者纵隔镜检查也呈阴性。9例患者EUS-FNA阴性,但纵隔没有手术分期,因此被排除在分析之外。在这9例患者中,3例患者患有NSCLC,根据进一步的分期程序(2例VATS和1例PET)发现不能手术,因此,没有对纵隔取样以验证EUS-FNA结果。其中1例患者被诊断为支气管肺泡癌,并在VATS的核心活检中证实了组织学。没有纵隔淋巴结取样进行手术比较。在这种情况下转移扩散通常通过肺泡而非淋巴扩散,纵隔累及不常见。其余6例EUS-FNA阴性且无LN手术分期的患者中,1例痰培养阳性诊断为结核,1例结节病。2例患者被诊断为椎旁囊肿,在随后的随访中均得到解决。2例患者有反应性LN。这6例患者的临床疾病与既定诊断一致,在>18个月的随访中,没有人继续发展为恶性疾病。目前的研究与其他中心之前的报道一样,发现EUS-FNA在纵隔LN诊断和NSCLC分期方面是准确的。虽然在本研究的诊断和分期两方面都报告了假阴性,但不准确并不一定会对患者的管理产生不利影响。根据目前的数据,在手术切除的纵隔淋巴结中发现微转移疾病是公认的纵隔镜检查的局限性34,并不表示治疗不当。目前已经认识到,接受初始手术治疗的N2期微转移纵隔疾病患者比未接受手术切除的患者预后更好,且术后化疗获益显著34.纵隔结核性LN的假阴性并不意外,考虑到获得的组织体积小,并且,如果怀疑这种诊断,EUS-FNA不推荐,但它确实可以排除恶性病理,通常与结核复发同时存在。EUS-FNA用于纵隔淋巴结肿大患者,未漏诊恶性疾病。
综上所述,目前的研究表明,超声内镜引导的细针抽吸是评估病因不明的大纵隔淋巴结病和非小细胞肺癌分期的有用工具。目前的作者发现内窥镜超声是一种安全的手术,可以提供关于良性和恶性纵隔疾病的准确信息。内窥镜超声引导的细针穿刺是纵隔镜的补充手术,特别适用于管理大量没有正电子发射断层扫描的肺癌患者的中心。
脚注
编辑评论见第400页。
- 收到了2004年8月4日。
- 接受2004年11月12日
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