抽象的
增加的气道反应性(AR)与哮喘有关,但并非所有患有AR增加的个体都具有哮喘。本研究的目的是识别除医生诊断的哮喘(PDA)之外的因素,这与增加的AR相关。
在纵向研究中,在婴儿期的特性和低呼吸道疾病(LRTI)上收集数据,AR(表达为儿童时期的剂量 - 反应斜坡(DRS)),ATOPT,烟草烟雾暴露和PDA。
6年代,DRS在102名儿童中评估,其中22名(22%)PDA;11年龄的相应图是176和29(15%)。在6年代,DRS与PDA,目前的特性和父母吸烟显着相关(n = 83)。在11年代,DRS与PDA,目前的ATOPT和LRTI显着相关(N = 75)。在12个月和PDA年龄11年代的特性之间存在显着的阳性相互作用。
总之,这些数据表明,除哮喘或特性以外的因素可以确定儿童的气道反应程度。在哮喘的儿童中,气道反应性可能受到早期特性的影响。目前的调查结果可以解释气道反应能力与哮喘之间的不一致关系。
气道反应性(AR)和儿童哮喘之间存在强大的正面关系,但并非所有患有AR增加的孩子都有哮喘1那2,表示与哮喘无关的AR机制的存在。在儿童中,AR已经与哮喘以外的许多因素有关,包括婴儿期的特性3.和童年4.也就是儿童中的男性5.那6.,和青少年的女性7..父母的哮喘史也与儿童过敏性鼻炎呈正相关8.,暗示家庭内的遗传或环境因素影响AR。少数遗传多态性与儿童的改变有关9.那10,与AR相关的环境因素包括低膳食消费量8.,接触烟草烟雾11那12以及2岁前的下呼吸道感染8..目前尚不清楚哪些因素与过敏性鼻炎独立于哮喘起作用,对这一问题的理解可能可以解释哮喘与过敏性鼻炎增加之间不一致的关系。
初始编号253个体的出生队列经历了对与童年AR相关的许多因素的纵向评估13.在6岁和11年龄的队列成员中也确定了医生诊断的哮喘(PDA)和Ar(如剂量 - 反应斜坡(DRS)的抑制率(DRS)的存在)。在这项研究中,测试了可能识别因子的假设,其影响童年的DRS独立于哮喘。
方法
主题
来自在当地大都会诊所(奥斯本公园医院,澳大利亚)的天然诊所的预期父母中招募了个人13.父母哮喘没有选择。排除标准包括过早出生的婴儿(IE。怀孕36周前)或在出生第一个月出现呼吸道症状者。获得家长知情同意。这项研究得到了澳大利亚珀斯玛格丽特公主儿童医院医学伦理委员会的批准。
协议
在注册时,注意到任一家PDA的历史记录了。在1,6和12个月的年龄,婴儿接受了包括皮肤刺激的评估。婴儿期间的呼吸道疾病(LRTI)的历史来自父母前瞻性的月度问卷确定。在6和11年代,个人接受了一个评估,包括完成呼吸问卷和测定DRS,皮肤刺激反应性和暴露在烟草烟雾中。
定义
PDA被定义为对这个问题的肯定反应“您的孩子目前是否患有医生诊断的哮喘?”父母哮喘被定义为至少有一个患有PDA历史的父母,如入学会所述。LRTI在上呼吸道感染存在下被定义为咳嗽。在所有年龄段中,Atact被定义为至少一个阳性皮肤测试。
皮测试
在1,6和12个月的年龄,皮肤刺测试14用于确定皮肤反应性与以下过敏原:奶牛牛奶,蛋清,Dermatophagoides farinae和黑麦草。在6和11年龄,还通过皮肤刺测试评估了对以下额外过敏原的敏感性:D. Pteronyssius,混合草(组合7号),猫皮,狗皮,aspergillus fumigatus,Alterneria令.所有过敏原均由美国埃尔克哈特的Hollister-Stier提供。阳性对照为硫酸组胺(10 mg·mL)-1),阴性对照为0.9%生理盐水。阳性皮肤试验定义为最长尺寸≥3mm。
儿童气道反应
在6和11年代,使用快速技术评估DRS15.简单地说,通过手持剂量计增加吸入组胺剂量,直到强迫呼气量在一秒内减少20% (FEV)1)发生或施用最大累积剂量(7.8μmol)。通过划分FEV的减少百分比来计算DRS1通过累积的组胺累积剂量16.在这个人口中,DRS与强迫中期流动的否则与强迫有关(FEF25-75);因此,减少了FEF25-75增加AR和FEF的潜在混淆25-75在多元回归分析中被考虑。
统计数据
性别,父母哮喘,特性,LRTI在生命的第一个或第二个月,以及任何父母的当前吸烟被认为是二分法的解释变量。DRS被认为是一个连续的解释性变量;DRS的分布偏斜,右右尾倾斜,是日志10在分析之前进行转换(添加一个3的常量以允许分析0或更小的值)。
采用单因素分析,采用Mann-Whitney u检验,确定6岁或11岁DRS与各解释变量的关系;假设显著性在10%水平。使用正向逐步方法,建立多变量模型,以确定在单变量分析中确定的解释变量在6或11岁时独立于PDA;所有重要的变量都被考虑在内,从那些影响最大的变量开始。结果变量(相对增加的DRS)采用简单线性回归或多元线性回归模型对转换后的DRS差值估计的反对数计算,给出二元解释变量水平之间的fold difference。每个在单变量中显著的变量,而不是多变量,分析被单独添加到只包含显著变量的模型中,以呈现调整的效果。在多变量分析中假设显著性为5%水平。
结果
主题
原始队列共有253人(142人(56%)为男性)。在1个月时,247名婴儿的特应性状态被确定,其中2名是特应性;在6个月和12个月大时,相应的数字分别为197和172。在6岁时,对123名队列成员进行了评估,其中112人(91%)确定了特应性,102人(83%)确定了DRS。在11岁时,194名队列成员进行了评估,其中182名(94%)和176名(91%)进行了特异反应检测。103名婴儿中有41名(40%)在出生后6个月出现LRTI, 86名婴儿中有33名(38%)在出生后6个月出现LRTI。有30例(24%)6岁儿童和29例(15%)11岁儿童报告有PDA。图1⇓在6(n = 113)和11(n = 183)Yrs的研究受试者中,展示了去年的PDA,ATATEPY和喘息之间的关系。Table 1⇓将本研究中包含的那些个人的细节与整个群组中的分析中包含的人。
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/25/3/462/F1.medium.gif)
venn图表展示了Atopy,过去12个月的喘息症和医生诊断的哮喘(PDA)在a)年龄6岁的研究受试者(Attopy,喘息,或PDA)和B)年龄的年龄11年(没有7777个,既不是Atopy,喘息,也没有PDA)。10岁以上评估的10个个人的细节,11年龄在11年代评估,并在这个数字中尚不完整。
在6年龄的6岁处的剂量 - 反应斜率的单变量分析
这些数据总结在表2中⇓.在6年代,博士与以下相关联:目前吸烟至少一级父母(几何平均值(95%置信区间)7.9(4.4-13.2),n = 42,与4.1 (2.7-5.8), n = 81,父母均不吸烟;p = 0.09);目前特异反应性(10.5 (7.9-13.8),n = 30,与4.1(2.8-5.7),n = 63,用于非植物;p = 0.007);和PDA(16.2(7.3-32.7),n = 22,与3.6 (2.6-4.6), n = 80,无PDA;p = 0.004)。6岁时的DRS与测试的其他变量无关。
多元分析剂量 - 反应斜率为6岁
在6岁时,DRS与当前的特应性(p = 0.007)、PDA (p = 0.013)和至少有一位父母目前吸烟(p = 0.06;表2⇑)。该模型中的解释变量之间没有相互作用。
1岁时的剂量 - 反应坡度的单变量分析
这些数据总结在表3中⇓.在11年代,DRS与以下相关联:父母哮喘(几何平均值(95%置信区间)3.3(2.3-4.4),n = 52,与2.1(1.5-2.6),n = 120,对于没有哮喘父母史的人;p = 0.02);LRTI在婴儿期的前6个月(3.4(2.3-5.8),n = 31,与1.4(1.0-1.8),n = 48,对于没有LRTI的人;p = 0.002);在12个月的年龄(7.4(2.1-23.5),n = 10,与非特应性患者为2.0 (1.6-2.4),n = 126;p = 0.07);目前特应性(3.5 (2.5-4.5),n = 93,与1.4 (1.1-1.6), n = 83,非特应性;p < 0.001);男性(2.6 (2.0-3.2),n = 101,与女性1.8 (1.4-2.3),n = 74;p = 0.039);和PDA (6.4 (3.1-11.0), n = 27,与1.9 (1.5-2.2), n = 149,无PDA;p = 0.001)。11岁时的DRS与测试的其他变量无关。
多变量分析11岁时的剂量-反应斜率
在11岁时,DRS与PDA (p = 0.002)、当前特应性(p = 0.02)和6个月前LRTI (p = 0.018;表3⇑;图2⇓)。在12个月和PDA年龄11 YRS的PDA之间存在显着的相互作用(P = 0.03);与其他群体相比,12个月和PDA年龄在12个月和PDA的个人均具有更大的博士。此模型中的其他解释变量之间没有相互作用。
盒须图显示了由6个月前存在下呼吸道疾病(LRTI)和11岁时医生诊断为哮喘(PDA)的组在11岁时吸入组胺的剂量反应斜率(DRS)的中位数和四分位值。数据来自79名11岁时确诊早期LRTI和PDA的儿童;特应性的影响在这里没有考虑,但在表3所示的分析中考虑了⇑.在6个月之前的4名患有LRTI和11年龄的PDA的数据没有显示数据,但分析中包含(值0.69,0.80,0.87和0.91)。***:p = 0.001;#: p = 0.08用方差分析与Bonferroni校正进行比较;¶: n = 44;+: n = 24;§:n = 7。
讨论
目前的研究旨在验证儿童DRS存在除哮喘以外的其他因素的假设。结果表明,特应性、烟草烟雾暴露和早期LRTI与DRS有关,与哮喘无关。此外,有证据表明,在哮喘患儿中,DRS与特应性的早期发展有关。这些以前没有报道过的发现,可以解释在其他研究中AR和哮喘之间不一致的关系1那2.
AR增加的机制尚不清楚,但似乎是复杂的,可能涉及对气道上皮和气道平滑肌的影响。炎症细胞浸润的气道上皮,特别是嗜酸性粒细胞,被认为是重要的水平,AR17.成年人群的几项研究旨在寻求AR和炎症细胞在气道活检标本中浸润的关系,具有不一致的调查结果17.儿童AR与气道活检材料的关系尚未研究;然而,来自小病例系列的证据表明,过敏性气道炎症并不一定存在于哮喘患儿的麻烦症状18.气道平滑肌功能对AR的重要性已在实验中得到证实,当在短时间的潮汐呼吸中阻止深吸气时,AR大大增加19.虽然目前的研究无法确定AR的机制,但发现DRS与Atacty和哮喘以外的因素有关的发现是符合AR不仅通过过敏机制确定的信念17.
目前的数据表明,在11岁哮喘儿童中,12个月时存在特应性与较大的DRS相关。范Asperen等.3.先前已经得出结论,特应性婴儿在儿童时期可能发展更大的过敏性鼻炎,但他们不能将早发特应性与哮喘症状联系起来。虽然哮喘儿童变应性过敏反应的增加通常与特应性有关,但并非所有的特应性儿童都有变应性过敏反应的增加4..因此,特应性发作的年龄而不是特应性发作的年龄本身可能对症状性变应性增强的发展很重要。12个月时发生特应性的个体数量相对较少,该发现应在其他地方得到证实。
在目前的纵向研究中,暴露于烟草烟雾与6岁而非11岁的DRS之间存在正相关关系,这与另一份报告一致7..由于目前暴露于烟草烟雾的大多数儿童可能会在过去发生类似地暴露20.,目前作者无法确定婴儿期前暴露是否影响了6岁时的博士。儿童烟草烟雾暴露和AR之间的瞬态关联可能归因于许多因素,包括随着年龄较大的儿童与父母的父母烟草烟雾的被动暴露减少。或者,以后的术语Atactopy可能掩盖较早的烟草烟雾暴露的影响。虽然烟草烟雾暴露对DRS的影响可能是短暂的,但在肺功能仍然存在21.
在第一个6个月,而不是第二个6个月,LRTI影响了近11年后的DRS,与哮喘无关。在没有哮喘的情况下,DRS增加的临床意义尚不清楚。纵向研究表明无症状的AR增加与FEV增长减少相关1在幼儿期间22FEV加速下降1在中年23.因此,即使在没有哮喘的情况下,也可能与不良呼吸结果相关联。
其他研究已经证明,在入院的婴幼儿中出现毛细支气管炎与儿童后期AR增加之间存在独立于特应性的关联24那25.目前的研究补充了以前的研究24那25,因为它显示了对AR的积极影响,也独立于哮喘,这是在一个队列中有相对轻微的呼吸道疾病,不需要住院的个体。呼吸系统疾病的存在,而不是其严重程度,可能对晚年的AR有重要影响,尽管统计关联,如当前研究报告的,不一定反映因果关系26.早期的LRTI与6年龄增加的博士没有增加,并且据信这显然不一致的发现可能是所研究的较小数字和增加的博士在6年龄的测量变异性的结果。先前已举报过,在前两年的生命期间支气管炎与后期童年的博士没有增加27,这与目前的研究一致,其中仅考虑了前6个月的呼吸疾病。剩余的待确定是早期LRTI是否是儿童早期博士增加的原因,或者,较低呼吸道症状和早期特性是否是哮喘和更高水平的博士的证据,这些博士似乎仅表现出来。
这项研究的一个主要优势是纵向设计,独特的是,它允许考虑在婴儿期存在的影响儿童AR的因素。以往的研究描述了童年AR的决定因素,没有考虑到婴儿期存在的因素的影响7.那11那12,依靠回顾事件的追溯报告8.或者只考虑了婴儿特应性对儿童变应性鼻炎的影响3..在所有的纵向研究中,并不是所有的个体都在每个年龄进行了评估,这可能影响了结果。目前的作者已经证明,在儿童评估中包括的个体是原始队列的代表。此外,目前的数据与许多以前的出版物一致1那3.那8.那11那12那28暗示不完全的后续行动并没有显着影响目前的调查结果,这些结果被认为基本上添加到目前在儿童中的AR和哮喘的目前。
多元线性回归模型(r2) <50%,提示本研究未评估的其他因素可能影响AR。使用与当前研究相同的方法,泥炭等.16报道当间隔48小时重复测量时,组胺的DRS值可能有>20%的差异。AR的测量似乎具有很大的内在可变性,这是不能用生理因素来解释的,而方法因素可能是重要的。
总之,对未选择的哮喘未选择的纵向研究已经证明了儿童剂量反应坡与哮喘以外的因素之间的关联。在儿童哮喘的诊断中提倡对气道反应性的评估29但是,目前研究中提出的数据表明,这些评估应谨慎解释,因为哮喘以外的因素是有影响力的。
致谢
作者非常感谢他们的同事在多年的队列研究中提供的帮助。作者也非常感谢参与澳大利亚珀斯奥斯本公园家庭哮喘研究的家庭的持续合作。
- 收到了2004年4月21日。
- 公认2004年11月10日。
- ©ERS期刊有限公司