摘要
双内皮素受体拮抗剂波生坦已被批准在几个国家对肺动脉高压患者以及门肺高压(PPHTN)没有明确被排除在外。但是,没有数据已经公布在此患者人群的疗效和波生坦的安全性。在这里,报告患者Child A级肝硬化,重度PPHTN波生坦第一的临床经验。
In total, 11 consecutive patients with cirrhosis and severe PPHTN in New York Heart Association Functional Classes III and IV were treated for >1 yr with bosentan.
After 1 yr of treatment with bosentan, all patients showed improved symptoms and exercise capacity. The 6-min walking distance increased from 310±102 m at baseline to 388±81 m at 1 yr. Cardiopulmonary exercise testing disclosed a significant increase in peak oxygen uptake, from 12.6±3.5 to 16.6±2.8 mL·min-1个·千克-1个.第页ulmonary vascular resistance fell from 944±519 to 635±321 dynes·s·L-1个.这种药物深受所有患者的耐受性,而且没有药物相关的肝损害的证据。
总之,波生坦在少数门脉高压患者中被证明是有效和安全的。
肺动脉高血压患者的门静脉高压症的发展(PAH)被称为门肺高压(PPHTN)1个. 这种并发症主要影响肝硬化患者的各种病因并伴有门静脉高压,但也可能发生在非肝硬化门静脉高压。因此,看来门脉高压而不是肝功能不全触发了肺动脉高压的发生2个.
PPHTN的发病率在医学文献中差别很大。尸检研究发现,血管中的肝硬化患者0.7%,改变了重度肺动脉高压兼容三,而大多数临床系列已经描述了更高的发病率,范围2-16%1个,4个–9个.这些差异可能是不同的研究群体,但也有不同的诊断标准的结果。在许多情况下,肝硬化患者开发在高心输出量的存在的肺血管压力仅轻度到中度升高和轻度升高肺血管阻力。这些患者通常没有显示出相关肺动脉高压和特殊治疗的症状可能不需要2个.然而,不知什么原因,有些患者出现右心脏功能不全症状逐渐肺动脉高压。在这些患者中,预后较差,1年死亡率为24-60%7个,10.
为PPHTN唯一可用的具体的治疗一直是静脉注射依前列醇。有这类患者依前列醇的无对照试验,但一些病例表明运动能力和血流动力学产生积极影响11–15虽然曾有人质疑是否依前列醇提高生存率在PPHTN16.
双内皮素受体拮抗剂波生坦治疗与结缔组织疾病相关的原发性多环芳烃和多环芳烃有效17,18.Elevation of hepatic aminotransferase levels is a common phenomenon in patients treated with bosentan, occurring in ∼10% of patients receiving 125 mg twice daily18.由于潜在的肝毒性问题,患者PPHTN被排除在临床研究与波生坦,和医生一直不愿开药肝硬化患者。然而,美国食品和药品管理局和欧洲药品产品的评价已经批准了所有形式的PAH的,没有特别排除PPHTN波生坦,只要肝功能稳定。
本文章报道,在肝硬化患者,重度PPHTN波生坦的第一个长期的临床经验。
方法
临床资料进行回顾性从谁是新诊断的重度PPHTN(纽约心脏学会(NYHA)心功能III级或IV简称所有患者收集;平均肺动脉压(第页PA)>40 mmHg), between January 2001 and February 2003, to three German university hospitals (Hanover Medical School, Hanover; Carl Gustav Carus University of Dresden, Dresden; and University Hospital Leipzig, Leipzig). At this time, all patients with PPHTN and Child A cirrhosis were treated with bosentan, since no other drug has gained approval for the treatment of this condition in Germany. All patients were carefully informed about the lack of clinical experience with bosentan in PPHTN and safety concerns about potential liver toxicity, and gave written informed consent. There was no formal study protocol, and the patients were treated at the discretion of their local physicians. This approach was approved by the institutional review boards of all the participating centres.
所有患者以62.5 mg剂量开始服用波生坦,每日两次,4-8 周后,根据临床判断和耐受性,剂量增加至125 mg,每日两次。肝酶(包括丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶)和胆红素水平在前3个月每月监测两次,之后每月监测一次。所有患者每3个月在大学医院门诊就诊一次,进行一次全面的临床调查,包括评估NYHA功能等级、6分钟步行距离(6MWD)、肺功能和肝功能。所有患者在波生坦治疗开始前6个月和治疗1年后进行右心导管检查。用热稀释法测量心输出量(一式三份),取平均值。在没有补充氧气的情况下,在心导管插管期间获得动脉和混合静脉血气分析的样本。肺泡-动脉氧分压差(第页AA,O-2个)通过减去动脉氧分压来计算(第页A,O2个)肺泡氧分压(第页A,O2个)(与第页A,O2个 = 150-动脉二氧化碳张力(第页一,CO2个)/0.8)。经常运动心肺功能测试,下面就一功率自行车的标准化协议19,在两个中心的日常计划的一部分。
统计
所有的数据都以平均值±SD.配对t检验(双侧)用于在基线和1年后的治疗比较的变量。的<0.05的p值被认为是显著。
结果
Between January 2001 and January 2003, bosentan treatment was initiated in 11 consecutive patients with PPHTN (at Hanover Medical School (n = 4), University Hospital Leipzig (n = 4) and Carl Gustav Carus University of Dresden (n = 3)), who presented with stable liver function (Child–Pugh class A) but severe functional limitation due to pulmonary hypertension (NYHA Functional Class III or IV). The final dose of bosentan was 125 mgb、 身份证。6例,62.5毫克b、 身份证。在其余五个。该demographics and baseline characteristics of these patients are shown in table 1⇓.大多数从酒精性肝病遭受的患者,但所有这些病人已经放弃了引入波生坦≥6个月(中位时间38个月)前饮酒。该diagnosis of cirrhosis and portal hypertension was confirmed by expert hepatologists in all patients, and all patients had a history of one or more complications of portal hypertension, such as ascites, oesophagogastric varices or hypersplenism (table 1⇓). 一名患者(编号2)的初步数据已作为病例报告发表20.
在基线水平,肺功能检查显示轻度至中度受损丁L,CO在大多数的患者为5个例丁L,CO的预测值的≤50%和4的50-70%预解码值。In addition, mild airflow obstruction, with a forced expiratory volume in one second/vital capacity ratio of <70%, was present in four patients (table 1⇑)。肺功能测试的结果后1年的波生坦的治疗几乎没有变化(数据未显示)。
结果,功能分类和运动能力
在观察期内没有病人接受移植或死亡。所有11名患者在开始波生坦治疗后都报告了运动能力的主观改善,6名患者的运动能力提高了一个功能等级。6MWD从基线时的310±102 m增加到1年后的388±81 m(p = 0.0004)。7例患者的心肺运动试验数据显示,最大摄氧量从12.6±3.5增加到16.6±2.8 mL·min-1个·千克-1个(p = 0.01),以及氧脉冲的增加,从6.7±1.2增加到9.3±2.1 mL(p = 0.01)。无氧阈下的通气效率(分钟通气量/二氧化碳生成量)有从57.7±22.1下降到46.9±11.7的趋势,但变化不显著(p = 0.31)。基线和治疗1年后的个体NYHA分类以及6MWD的变化和心肺运动试验获得的变量如表 2所示⇓.
血流动力学研究和血气分析
该individual results of the haemodynamic studies are shown in table 3⇓.波生坦治疗引起了不显着下降第页PAf型rom 53±9 to 48±14 mmHg (p = 0.23). Cardiac output rose, from 4.6±1.8 to 5.7±1.6 L·min-1个(心脏指数2.5±1.0和3.1±0.8 L·min)-1个·米-2个肺血管阻力由944±519下降到635±321 dynes·s·cm-5个(p = 0.007;图1⇓)。该increase in cardiac output was due to a rise in stroke volume from 57±20 to 70±23 mL (p = 0.01), whereas the cardiac frequency remained unchanged (data not shown). Mixed venous oxygen saturation was 60±9% at baseline and 63±11% at 1 yr (p = 0.4). The right atrial pressure fell slightly, from 9±6 to 7±7 mmHg, a change that was also nonsignificant (p = 0.35). The mean systemic artery pressure dropped from 91±9 to 83±14 mmHg (p = 0.09).
在11例门肺高压有关的肺血管阻力的波生坦的治疗影响(PVR)。单独的点代表个别患者;水平和垂直条代表平均值±SD.
As shown in table 3⇑,血气分析所公开的显著动脉氧合恶化。该第页A,O2个f型ell from 8.6±1.7 kPa (65±13 Torr) at baseline to 7.7±1.5 kPa (58±11 Torr) after 1 yr (p = 0.006);第页一,CO2个不变;和第页AA,O-2个;从5.7±1.7 kPa(43±13 mmHg)增加到6.5±1.5 kPa(49±11 mmHg;p =0.04)。然而,没有病人抱怨在休息或劳累期间呼吸困难增加。
副作用
波生坦治疗深受所有患者的耐受性。虽然有全身平均动脉压的下降,没有临床症状或低血压症状,无晕厥发作。最值得注意的是,有药物引起的肝毒性的证据。Hepatic aminotransferase activities were normal or slightly abnormal (less than twice the upper limit of normal) in all patients at baseline and remained practically stable throughout the whole observation period (table 4⇓)。该same was true for bilirubin levels, which were 29±12 μmol·L-1个at baseline and 26±10 μmol·L-1个1年后(p =0.19)。肝脏合成参数,即international normalised ratio and serum albumin activity levels remained unchanged (table 4⇓)。无脑病,无静脉曲张出血发作观察。O型ne patient developed increasing amounts of ascites 7 months after the introduction of bosentan. The patients had previously suffered from several episodes of ascites, and clinical judgement was that this complication was due to worsening of portal hypertension rather than causally linked to bosentan treatment.
讨论
长年为PPHTN只有特定的药物治疗可一直持续静脉依前列醇1个,2个,11,21.本数据表明双重内皮素受体拮抗剂波生坦可以提供一种安全,有效的非侵入性的替代方案。All patients in the present series suffered from severe pulmonary hypertension at baseline (NYHA Functional Class III or IV; mean 6MWD 310 m;第页PA53 mmHg; cardiac index (CI) 2.7 L·min-1个·米-2个;pulmonary vascular resistance 944 dyn·s·cm-5个;right atrial pressure 7 mmHg; and mixed venous oxygen saturation 60%). In an earlier series of 49 patients with PPHTN of similar severity (第页PA59 mmHg and CI 3.3 L·min-1个·米-2个),谁没有收到具体的治疗肺动脉高压,Robalino和穆迪10报告1年死亡率>60%。另一组39例法国PPHTN患者血流动力学相似(第页PA56 mmHg,置信区间2.7 L·min-1个·米-2个)发现1年死亡率为24%7个. 在报告的1年观察期内,没有患者死亡,鉴于这种情况的严重预后,这是值得注意的。然而,目前的数据并不能提供足够的证据来证明波生坦可以提高PPHTN的存活率。
在经验丰富的功能改善,随着运动耐受目前的情况下系列的所有患者;六名患者改善由一个功能类。该6MWD increased by a mean of 78 m, and, in those patients who were followed by cardiopulmonary exercise testing, there was a substantial increase in peak oxygen uptake and oxygen pulse, suggesting improved cardiopulmonary function during exercise. In addition, treatment with bosentan improved cardiopulmonary haemodynamics at rest; after 1 yr of bosentan treatment,第页PA比基线下降了10%,心输出量增加了22%,肺血管阻力下降了32%。
目前的数据证实波生坦的其他形式PAH的功效先前的研究17–19,22,23.总之,这些观察结果支持这一假设内皮素在不同病因的肺动脉高压pathogenetically相关中介。最近的一项研究相比,肝硬化门脉高压症,但无肺动脉高压发现显著升高血浆内皮素-1水平的患者PPHTN八. 此外,大量证据表明内皮素-1也可能参与门脉高压的发病机制24–28.与PPHTN病人的最近的一个案例报告(谁被列入本研究)所描述的门静脉压力正常化的波生坦治疗20.因此,波生坦在PPHTN的有利影响可能与两个肺和门静脉高压症的减少。不幸的是,存在于在本例门静脉高压症没有系统的后续信息,但是这方面应该在今后的审判来解决。
有关于波生坦的患者并存肝病的管理严重的安全问题,因为潜在的肝毒性是波生坦的一个公认的副作用18. 推测其潜在机制是波生坦及其代谢产物对胆盐转运泵的抑制作用29. 为了防止严重的肝损伤,监管机构要求在新的波生坦处方被填充之前,每4周检查一次肝转氨酶水平。在这些预防措施到位的情况下,还没有与波生坦相关的严重或永久性肝损伤的报告。据推测,同样的预防措施可以预防潜在肝病患者的药物相关肝毒性和肝功能恶化。迄今为止,这一假设似乎是正确的,但重要的是要注意,在给肝病患者服用波生坦时,仍然需要非常谨慎。必须强调的是,目前所有的患者都表现出稳定的肝功能(儿童甲级)。在这些病人中,波生坦的代谢没有受到损害三十.在更晚期肝病,波生坦的代谢可能会被削弱,导致增加的血浆浓度和潜在地导致毒性增强。直到有更多的数据是可用的,波生坦可能不应该在更晚期肝功能障碍(儿童B类/ C)使用。
还值得注意的是向全身血压下降趋势,用波生坦在本PPHTN患者中,还没有在PAH患者的其他人口而做出的观察观察。虽然全身血压的下降并没有与本患者任何临床症状,它对于患者的预先存在的低血压使用波生坦要小心是很重要的。波生坦患者的合适剂量与肝功能不全者应在即将召开的研究加以解决。
类似的考虑适用于潜在的动脉氧合恶化,因为温和的,但是,显著下跌第页A,O2个在大多数本病人的观察后1年的波生坦的治疗。其原因发现是不清楚,但据推测,动脉氧合恶化可能是由非选择性肺内血管扩张引起的,造成一定程度的通气 - 灌注不匹配的。在这样一个秋天第页A,O2个也与在PPHTN使用依前列醇的报道11,支持这一假设肺内血管扩张可能参与了这一过程。
本研究的局限性是显而易见的。被调查的患者数量很少(11名患者在三所大学医院接受治疗),研究回顾性分析,患者和研究者没有被蒙蔽,也没有对照组。需要强调的是,presnt报告描述了在一年时间内被转介到三个参与中心的所有PPHTN患者,强调了严重PPHTN确实是一种罕见的情况。值得注意的是,在这种情况下,也没有关于使用依前列烯醇的对照数据,而且大多数已发表的在PPHTN中使用依前列烯醇的病例系列包括更少的患者12,14,15,由10名患者组成的最大出版系列11.迄今为止,还没有随机双盲对照临床试验曾经被在PPHTN执行,但是,鉴于肺动脉高压中心之间不断发展的合作,这样的试验可能在未来可行的。
综上所述,波生坦治疗本系列重症门脉高压是安全有效的。如果这些发现能在未来的试验中得到证实,波生坦将是这种危及生命的疾病的第一种非侵入性治疗选择。
- 收到2004年7月5日。
- 认可的2004年10月15日。
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