文摘
这是第一个前瞻性临床试验的患者急性细菌性慢性支气管炎已分层的恶化程度的潜在疾病。
无并发症患者随机左氧氟沙星750毫克每日一次(q.d。)3天或阿奇霉素q.d。5天。复杂的患者随机左氧氟沙星750毫克q.d。5天或阿莫西林875毫克/ clavulanate 125毫克每日两次了10天。
无论治疗,复杂的患者临床和微生物成功演示了低于无并发症患者。可评价的临床患者的临床成功为左氧氟沙星、阿奇霉素(93.0相似与分别为90.1%),和左氧氟沙星和阿莫西林/ clavulanate (79.2与分别为81.7%)。对于微生物可评价的患者,临床对左氧氟沙星3天5天(96.3优于阿奇霉素与分别为87.4%),左氧氟沙星5天是类似于阿莫西林/ clavulanate 10天(81.4与分别为80.9%)。微生物根除是上级对左氧氟沙星与阿奇霉素相比3天5天(93.8与分别为82.8%),和类似的左氧氟沙星和阿莫西林/ clavulanate 10天(81.4与分别为79.8%)。
总之,左氧氟沙星750毫克,3天是与阿奇霉素为5天无并发症患者急性细菌性慢性支气管炎的恶化,在5天的750毫克左氧氟沙星与10天的阿莫西林/ clavulanate复杂的慢性支气管炎急性细菌性恶化。
慢性支气管炎是一种缓慢渐进的疾病被急性发作1。这些事件导致发病率,死亡率和减少生活质量(QoL)2- - - - - -5。未能适当治疗,很快就能够消灭病原体的抗菌与持续的气道炎症有关,并且可以提高治疗的住院和重复课程要求6,7。
潜在因素已被证明影响治疗结果在慢性支气管炎急性细菌性恶化(ABECB)。这些包括基线肺功能,前一年发作和某些并发症8- - - - - -11。最近ABECB治疗指南11和分类方案建立在日益被接受发表的前提7,8,12- - - - - -16病人应适当分组和抗菌治疗选择根据这些风险因素。
这项研究是第一个大规模前瞻性试验患者分层ABECB成简单的或复杂的群体,基于缺乏或治疗失败的风险因素的存在。左氧氟沙星750毫克是利用3(无并发症组)或5(复杂的组)天。比较器治疗选择匹配预期的微生物,依照目前的治疗指南11。本研究应用分类方案提出了ABECB治疗指南,帮助定义ABECB适当使用抗感染通过患者分层。
材料和方法
研究人群
门诊男性和女性(年龄≥18岁)与慢性支气管炎,由美国胸科学会定义17,症状和体征符合I型和II型(需要痰痰量增加和脓)ABECB, Anthonisen所定义的等。18,都有资格报名。患者肌酐清除率< 50毫升·分钟计算−1被排除在外。
研究设计
这是一个随机,盲法,与这些相应平行的组织,non-inferiority研究在美国在73网站。批准的协议参与机构的机构审查委员会和知情同意了之前任何研究过程。
随机之前,受试者被分配到简单的和复杂的治疗组,根据预先确定的标准(表1所示⇓)。患者分为当前吸烟者,烟或不吸烟者。无并发症患者随机左氧氟沙星750毫克每日一次(q.d。)3天或者阿奇霉素500毫克1天,其次是250毫克q.d。2 - 5天。复杂的患者随机左氧氟沙星750毫克q.d。5天或阿莫西林875毫克/ clavulanate 125毫克每天两次(b.i.d。为10天)。所有口头治疗管理。对于简单的患者,治疗是双盲。对于复杂的患者,阿莫西林/ clavulanate的大尺寸平板电脑杜绝over-encapsulation和致盲。吸塑卡是用来治疗失明的研究人员,和患者教育的重要性维护盲人。
临床和微生物数据的集合
在进入研究,临床症状和体征ABECB进行评估。痰液样本收集和评估充足多形核中性粒细胞(≥25 /低功率领域(LPF)和≤10鳞状上皮细胞/ LPF)。一个胸部x光(排除肺炎)和血液样本。肺量测定法测试了如果历史基线值并不是可用的。
临床症状和体征时重新获得治疗(3 - 6天),治疗后(天10 - 19简单或天17-26复杂的患者),并且访问(天35 - 40简单/天降价复杂的患者)。
临床和微生物效果分析
治疗后临床反应分类如下。治愈:所有研究进入标准被会见了分辨率的急性症状和体征出现在研究入口(回到pre-exacerbation基线)和没有服用其他抗菌素治疗。改进:研究进入标准都会见了清楚,显著改善急性症状和体征出现在研究条目,但不完全解决临床证据的感染(然而,传染性过程控制,不需要进一步的抗菌素或管理)。失败:持久性或恶化的症状和体征ABECB过程显示一个对治疗的反应不足,导致额外的nonstudy抗菌疗法治疗最初的感染。无法评估:治疗的临床判断,改进或失败不能使由于主体在治疗后失访访问。
微生物结果确定患者呼吸道病原体确认录取。在治疗后,微生物反应分类如下。根除:病原体缺乏研究的条目在一个痰培养在治疗后获得的访问可能在缺乏有效的系统性抗菌素。假定根除:假定没有研究入口病原体治疗后访问的对象视为临床成功(临床治愈或改善)来说,没有呼吸材料用于文化在治疗后访问。持久化:持续存在的原始研究入口病原体治疗后痰文化。假定坚持:假定存在研究的条目病原体在受试者临床治疗后访问失败,没有治疗后文化采取或有消极治疗后文化的潜在有效的系统性抗菌素。无名:没有治疗后获得的文化因为主题是失访,过早退出治疗或有痰文化中获得潜在的存在有效的系统性抗菌素(假定坚持除了如前所述,属于临床失败)。
药物经济学和症状分辨率
患者自愿参加的一个子集pharmacoeconomic亚组。每月9个月开始接触患者为了评估他们是否使用任何急性(即。住院或急诊),nonstudy,呼吸相关医疗服务以及是否使用任何额外的抗菌药物(呼吸医疗利用问卷调查)。另外这些患者管理过渡呼吸困难指数(TDI)在每个研究问卷访问和维护日常症状日记(咳嗽、呼吸困难和痰生产)。日记的症状,患者要求每个症状的严重程度(咳嗽、呼吸困难或痰生产)四点规模,范围0 - 3,如下所示。0:没有症状;1:“轻微症状”;症状2:“温和”;3:“严重的症状”。每一项的分数是添加到创建一个整体症状评分范围0 - 9。改进是预定义的,第一天上一分减少总症状评分从基线发生。用于分析kaplan - meier估计数据,给病人总数的比例减少了一点总症状评分基线的第三天。 Additionally, resolution of sputum volume, purulence and cough were rated by the investigator at each patient visit (including the on-therapy visit).
统计分析
功效分析分别对简单和复杂的病人(吸烟者,过度吸烟者和不吸烟者的总和)。主要疗效变量是临床上可评价的临床成功(治愈加上改进)(CE)患者在治疗后(test-of-cure)评估。
CE,病人必须符合以下要求:ABECB证实诊断;治疗后数据的可用性;足够的治疗(≥80%,但< protocol-specified剂量)的120%;没有并发72 h内使用有效的抗菌药物的研究进入到治疗后的访问。微生物可评价的(我),病人必须CE和有病原体识别研究条目。微生物反应在治疗后访问是一个次要疗效变量。
可比性治疗组的基线特征被确切概率法评估二分变量,该Wilcoxon Mann-Whitney测试顺序变量和连续变量的未配对t检验。效果分析,双面的95%可信区间(CI)在治疗组之间的区别(比较器-左氧氟沙星)计算。得出的左氧氟沙星方案至少是一样有效的比较器,≤15%的95%可信区间上限是用于临床成功< 90%,如果在一个治疗组的临床成功率≥90%,95%可信区间的上限必须≤10%。95%置信区间的计算与连续性校正了豪和安德森19。因此,优势统计评估是不指定。
TDI分数的差异分析(左氧氟沙星-比较器)进行评估的Wilcoxon rank-sum测试。呼吸医疗利用问卷和症状分辨率分析使用确切概率法进行评估。症状的分辨率被定义为一个点减少呼吸道症状总得分。
结果
研究人群
总共有763 ABECB患者进入intent-to-treat (ITT)人口(所有随机病人至少一剂研究药物),简单的394和369复杂。192年人口简单,患者接受左氧氟沙星和202个患者接受阿奇霉素。在复杂的患者人群,187病人接受了左氧氟沙星和182年收到了阿莫西林/ clavulanate。
临床和微生物nonevaluability最常见的原因是不恰当的治疗后评估日期(即。指定的评估发生在时间窗(表2)和未经证实的诊断⇓)。
人口和疾病特征在基线时不同的比较简单和复杂的CE数量(表3所示⇓)。简单的人口中,接受左氧氟沙星3天有特点的病人与病人接受阿奇霉素为5天。复杂的人口,病人接受左氧氟沙星5天有特征与患者接受阿莫西林/ clavulanate 10天。所有治疗组,CE人口ITT人口相当。简单和复杂的组包含一些非吸烟者。关于二手烟或其他环境暴露在不吸烟者没有专门收集。
临床疗效
CE无并发症患者,治疗后临床成功是93.0%,左氧氟沙星为90.1%,阿奇霉素(图1所示⇓)。不吸烟者被排除在外时,分析的结果是93.0%,左氧氟沙星为89.4%,阿奇霉素。然而,我的病人,临床反应3天左氧氟沙星的优越(95%可信区间上限< 0)5天的阿奇霉素(96.3与87.4%)。临床反应的病原体利率(病原体分离超过五个病人)如表4所示⇓。毕业后临床成功率CE 92.2和92.5%的人口被认为与左氧氟沙星、阿奇霉素,分别。
治疗后临床成功率和微生物根除率。结果显示了一个简单和b)复杂的治疗组。CE:临床上可评价的;我:微生物可评价的。□:左氧氟沙星750毫克,3天;▪:阿奇霉素5天;▪:左氧氟沙星5天750毫克;▓:阿莫西林/ clavulanate了10天。周围的95%置信区间差异治疗组,比较器-左氧氟沙星,表示(#:−9.6 - -3.8;¶:17.6 - 0.1−−;+:21.2 - 0.8−−;§:−7.8 - -12.9;ƒ:−12.7 - -11.7;# #:−13.9 - -10.7)。
CE复杂患者治疗后临床成功是79.2%,左氧氟沙星为81.7%,阿莫西林/ clavulanate(无花果。1⇑)。左氧氟沙星750毫克q.d。5天10天的阿莫西林/ clavulanate一样有效b.i.d。不吸烟者被排除在外时,分析的结果对阿莫西林/ clavulanate左氧氟沙星为79.8%和81.5%。我的病人,临床反应5天左氧氟沙星的类似于10天的阿莫西林/ clavulanate (81.4与分别为80.9%)。临床病原治疗的主要利益之间的响应率如表4所示⇑。毕业后的临床成功率82.7%和80.4左氧氟沙星和阿莫西林/ clavulanate患者,分别。
在体外易感性研究细菌分离株的条目
无并发症组,318年研究入口病原体是孤立的;151 - 110左氧氟沙星患者中分离的167从120阿奇霉素患者被隔离。病原体的脆弱的感情,140 141(99.3%)与左氧氟沙星隔离病人和106 114(93.0%)隔绝阿奇霉素患者容易治疗。
的23链球菌引起的肺炎从简单的隔离患者,8例(34.8%)对阿奇霉素耐药,而没有是左氧氟沙星耐药。
在复杂的组织,341年进入病原体是孤立的;172 - 125左氧氟沙星患者中分离的169从123阿莫西林/ clavulanate病人被孤立。病原体的脆弱的感情,149 156(95.5%)与左氧氟沙星隔离病人和114 127(89.8%)与阿莫西林/ clavulanate患者容易治疗。
微生物功效
根除治疗后微生物率列于图1⇑和表5⇓。对于简单的患者,微生物消灭93.8% 3天的左氧氟沙星和82.8% 5天的阿奇霉素。95%可信区间是< 0,表明左氧氟沙星750毫克q.d。3天在统计学上优于阿奇霉素管理5天。
对于复杂的患者,5天左氧氟沙星的微生物根除率分别为81.4%和79.8%阿莫西林/ clavulanate 10天。为流感嗜血杆菌阿莫西林/ clavulanate根除100%,左氧氟沙星根除83.3%。所有的流感嗜血杆菌隔离是容易左氧氟沙星最小抑制浓度为0.03μg·毫升−1,没有一个病人在治疗后记录持久性的病原体。
同时使用类固醇
检查结果之间的关系并伴随使用类固醇,sub-analysis是由分组病人分类的急性或慢性相伴使用类固醇。对所有人群,没有证据表明急性使用类固醇的影响在临床成功或微生物根除率(表6所示⇓)。
药物经济学和症状分辨率
主要评估的结果列于表7所示⇓。在CE复杂的人口,左氧氟沙星演示了一个更大的进步在TDI得分(p = 0.036) 3 - 6与阿莫西林/ clavulanate相比。类似的改善TDI分数被发现治疗组之间无并发症患者。
Patient-recorded日记表明,呼吸道症状被第三天显著提高(p = 0.015)的简单我左氧氟沙星组与阿奇霉素。对于CE复杂的患者,在治疗的医生访问,比阿莫西林/左氧氟沙星clavulanate患者咳嗽的分辨率(分别为43.2%和56.3;p = 0.019)以及痰量减少(分别为48.3%和63.0;p = 0.01)和痰脓(分别为37.7%和54.3;p = 0.003),评估研究调查员。类似的改善治疗组之间的访问获得治疗被发现在无并发症患者。
安全
394 ITT简单的患者中,389(190左氧氟沙星/ 199阿奇霉素)是安全可评价的(所有随机病人至少有一个可用的研究药物和剂量安全信息)。同样,369年的ITT公司复杂的患者,362(183左氧氟沙星/ 179阿莫西林)可评价的安全。类内至少有一个治疗诱发的不良事件的报告率为34.7%,左氧氟沙星与36.7%相比阿奇霉素(95% CI 7.8−-11.7),复杂,42.1%为左氧氟沙星与48.6%相比阿莫西林/ clavulanate (95% CI 4.0−-17.0)。
无并发症组12左氧氟沙星(6.3%)患者和16例(8.0%)病人阿奇霉素与毒品有关的不良事件报告。最常见的药物相关的不良事件无并发症患者恶心(4左氧氟沙星和三个阿奇霉素病人)和腹泻(三个左氧氟沙星和10阿奇霉素病人)。不良事件导致停药的治疗左氧氟沙星和阿奇霉素(4)被认为可能或很有可能与研究药物有关。4个(2.1%)病人左氧氟沙星治疗诱发的严重不良事件(节约)相对于一个(0.5%)病人阿奇霉素组。没有节约要么治疗组被调查者评估与研究药物相关。
对于复杂的患者,16例(8.7%)病人左氧氟沙星和16(8.9%)阿莫西林/ clavulanate患者与毒品有关的不良事件报告。最常见的与毒品有关的不良事件是腹泻(四个左氧氟沙星和五个阿莫西林/ clavulanate病人)。不良事件导致停药的治疗(5在左氧氟沙星,另一个在阿莫西林/ clavulanate)被认为可能或很有可能与研究药物有关。十一个(6.0%)病人左氧氟沙星治疗诱发的节约与13(7.3%)相比,阿莫西林/ clavulanate病人。唯一SAE调查员评估的一个可能的关系研究药物治疗组严重抑郁症的阿莫西林/ clavulanate-treated主题。
的所有毒品相关的不良事件发生率,明显节约,事件导致停药的治疗和实验室异常发现左氧氟沙星和比较器之间没有明显不同。没有死亡发生,没有不寻常的或意想不到的安全问题被报道。
讨论
治疗的主要目标ABECB应该提供快速临床决议,消除致病病原体和呼吸功能恢复pre-exacerbation基线尽快16。抗菌治疗的选择通常是经验,基于可能的病原体和局部磁化率模式。最近的指南现在另外推荐选择抗菌疗法基于病人的危险因素7,8,11- - - - - -16,20.。推荐的抗菌治疗反映了潜在的病原体的频谱和风险因素的贡献的结果。
这是第一个大规模、前瞻性试验ABECB使用危险分层患者指导抗菌治疗方案的选择,按照最近出版的治疗指南。只有明确的急性加重患者注册,和护理被排除患者可能有病毒感染。随机之前,患者分层分为简单和复杂的组。不同时间的左氧氟沙星,无并发症患者3天或者5天对于复杂的患者,进行了研究。不同的比较器是用于简单(阿奇霉素)和复杂(阿莫西林/ clavulanate)病人,指南建议11,16,20.。
这项研究表明,潜在的方式,复杂的患者,无论治疗代理工作,比简单的患者临床和微生物结果较差。对于CE患者,临床成功率相似的简单组的左氧氟沙星、阿奇霉素,和左氧氟沙星和阿莫西林/ clavulanate在复杂的组织。再加上750毫克剂量,缩短左氧氟沙星治疗(3 - 5天)的临床疗效并没有限制。事实上,对于微生物确诊病例,临床成功和微生物消灭优越了3天的左氧氟沙星750 mg相比,5天的阿奇霉素,而只有5天的左氧氟沙星750毫克是阿莫西林/ clavulanate的类似于10天。此外,左氧氟沙星750 mg患者更有可能体验TDI评分的改善和解决呼吸道症状的早些时候,例如增加吐痰,痰液流脓和咳嗽,比阿莫西林/ clavulanate-treated同行在复杂的组织。左氧氟沙星的类似研究结果在最近的一项研究指出:社区获得性肺炎750毫克为5天21。
这些数据证实抗生素的选择可以影响ABECB临床和细菌学的结果。成功率的差异出现在我接受不同的治疗的患者无并发症组支持的位置抗菌疗法可以改善ABECB患者选择的结果4,确认代理的代理或类的选择,事实上,临床上有意义。在本临床试验,无并发症患者中,没有肺炎链球菌隔离是对左氧氟沙星耐药。然而,34.8%的人对阿奇霉素。这符合国家监测研究,如跟踪抵抗当今美国(信任),继续展示对左氧氟沙星99%,但与抵抗∼28%的大环内酯类22。
这项研究已经证实的重要性评估额外的措施ABECB试验结果23,24。作为ABECB减少生命质量2- - - - - -5增加住院的可能性和重复抗菌课程7,25,26,结果从每天的日记和呼吸道医疗利用问卷调查是利用演示快速解决在简单和复杂的左氧氟沙星患者症状。其他人还建议分辨率改善症状,健康状况和医疗利用与喹诺酮类在选定ABECB病人27- - - - - -29日。
治疗的最佳时间ABECB还有待建立11。最近,调查人员痛切地主张使用抗菌药物的最短持续时间可以实现多个目标,包括改善遵从性,能够降低成本和减少潜在不良事件的频率。
作为一个浓度代理28- - - - - -33与左氧氟沙星最密切相关,治疗结果曲线下的面积/最低抑制浓度(MIC)或最大浓度/麦克风比率。这药效学原则,与左氧氟沙星的有利的安全指数(允许灵活的剂量),支持使用高剂量的方法,如750毫克剂量,达到快速消灭微生物,快速解决感染的临床症状和体征,并允许短时间的治疗。左氧氟沙星的优秀在肺部感染临床疗效及其快速杀菌作用表明,更高的剂量,再加上较短的处理时间,可以优化ABECB疗法。
有几个挑战,本研究的局限性。首先,治疗复杂的组不能蒙蔽由于阿莫西林/ clavulanate的大尺寸平板电脑。然而,调查人员盲目治疗,患者要求不透露研究药物被研究人员。这项研究无法明确排除病人可能经历了一个急性恶化原因的细菌感染。此外,∼13%(39例)的简单ABECB组年龄< 35岁,和10个病人也不吸烟者,这可能表明一个呼吸的慢性支气管炎。然而,这些病人的很小比例,以及治疗组之间平均分配(6左氧氟沙星组和四个阿奇霉素组),应限制其对整体的影响从当前的研究结论。少数患者随机没有报告吸烟史。分析的结果,然而,当这些相似假定的不吸烟者被排除在外。类固醇治疗并不是标准化的24,尽管政府与微分响应率无关的抗菌药物。有趣的是,当别人注意到28、响应率降低急性类固醇管理时。肺量测定法得到的恶化的病人。这应该是有限的关注在一秒钟用力呼气量变化在门诊急性加重34;这种方法也会更大的适用性在临床实践中,基线呼吸量测定法可能不可用。痰文化被用来检测在治疗后持续的病原体的存在,尽管这种方法可能低估了殖民的存在,特别是通过流感嗜血杆菌35。
总之,患者分层可能是一种有价值的方法管理患者的急性细菌性慢性支气管炎的恶化。额外的前瞻性临床试验将宝贵的验证基于病人抗菌药物选择分层疾病的严重程度。潜在风险因素影响治疗失败的可能性可引导的选择合适的抗菌剂。这项研究表明左氧氟沙星750毫克的短期课程至少一样有效的传统课程阿奇霉素和阿莫西林/ clavulanate频谱的患者急性细菌性慢性支气管炎的恶化。
- 收到了2004年9月10日。
- 接受2005年1月27日。
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