摘要
本研究旨在探讨α-干扰素患者病情恶化的性质和影响1-抗胰蛋白酶缺乏,并评估病情恶化对健康状况的影响。此外,还研究了病情恶化与肺功能和健康状况变化的关系。
总共有265名严重缺乏症(PiZ表型)患者接受了12个月的评估,87名患者的亚组进行了3年的研究 记录患者的病情恶化情况,并对患者进行全肺功能测试和健康状况测量。
120个月内142名患者(54%)发生了加剧,中值14天(第7-21段)。加剧患者的健康状况严重更差,特别是那些频繁恶化的患者。既不存在也没有加剧的频率与强迫呼气量在一秒钟内下降的关系,但随着一氧化碳的肺部气体转移的下降,加剧的次数弱相关。尽管肺功能下降,但健康状况没有明显变化超过3年。
总之,α的患者通常发生恶化1-抗胰蛋白酶缺乏症,并与健康状况恶化有关。随着时间的推移,病情加重与肺内一氧化碳气体转移的下降有关,但与一秒钟内用力呼气量的变化没有关系。尽管肺功能下降,患者的健康状况并未出现进行性下降。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的加重对医疗资源和支出造成重大负担1.此外,病情加重会对患者产生不利影响,更频繁的病情加重与更差的生活质量(QoL)有关。2.常规COPD患者的病情加重有很好的记录,但对α型COPD患者病情加重的发生、时间进程和影响的了解较少1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。
肺功能下降增强是公认的AATD3.,4一项小型研究表明,病情恶化的频率可能会影响这种下降5.因此,减少恶化频率的干预措施可能也会改变病情的下降。事实上,α1-抗胰蛋白酶增强治疗,可调节部分患者肺功能下降3.,也可能与恶化的频率和严重程度降低有关6,尽管需要前瞻性临床试验来支持这一假设。
为了在AATD中设计和有关相关的临床试验,更详细的关于加剧的数量,性质,时序和一致性及其对健康状况的影响至关重要。许多临床试验现在包括这些措施,作为有效结果,因此随着时间的推移,健康状况变化的文件也是必不可少的,以及了解加剧如何影响这种变化。
基于这些原因,我们对265例AATD患者进行了研究,以调查恶化的频率、持续时间、时间和性质,并确定任何可能与这些发作相关的宿主因素。还调查了病情加重对健康相关生活质量的影响,测量方法为简表36 (SF36)。7,8和圣乔治呼吸问卷(SGRQ)9在这个患者队列中。此外,在一组87例患者中评估了3年以上肺功能和健康状况的变化,并研究了病情加重对这些变化的影响。
方法和材料
主题
作者从1996年数据库中招募的最初265名PiZ缺陷患者在一个中心进行了前瞻性研究。所有患者血清均为α1-抗胰蛋白酶水平<11µM,经等电聚焦确认为PiZ表型(genetic lab, Salt Lake City, UT, USA)。获得知情和书面同意,并在初始基线访问和12个月后对患者进行评估。总共有90例患者每年接受为期2年的评估,其中1例患者在此期间进行了肺移植,并从3年的分析中删除。两名患者在这3年期间继续吸烟,也从分析中删除,以最大限度地提高患者同质性。没有一个受试者得到α1抗胰蛋白酶扩张治疗。117例患者的数据此前已在一项更有限的研究中发表10.
临床病史
在基线,采取全面的临床历史,包括呼吸系统症状,吸烟病史和慢性支气管炎的存在(医学研究委员会标准11)。如果患者的症状导致诊断为AATD,则将其归类为指数病例,如果患者通过家庭筛查诊断为AATD,则将其归类为非指数病例。
在每年的随访中,获得了过去一年呼吸系统症状恶化的发生情况和性质的详细资料。根据病人的回忆,记录了前四次发作的时间和长度,并尽可能从日记卡中得到证实。加重定义为加重症状的急性发作,持续时间为患者从发病到恢复正常状态的最后一天的时间长度。病情加重根据安东尼森分类法进行分类12: 1型加重定义为呼吸困难、痰量增加和痰脓;2型加重发生在出现上述两种症状时;当只有一种症状出现时,则为3型加重。频繁发作定义为在12个月内≥3次发作。随访3年的患者每年记录急性加重的发生率。
肺功能测试
在第一次访问(晚加热后至少4周)患者在雾化5mgβ后表现肺炎和支气管扩张剂可逆性2-激动剂和500µg异丙托溴铵13.阳性支气管扩张剂可逆性被认为是>增加200 mL, >预测增加12%14.在随后的随访中,双支气管扩张后再次进行肺活量测定,并从所有支气管扩张剂后的值得出肺功能的变化。采用氦稀释法(Morgan Medical, Kent, UK)和一氧化碳单呼吸法测定肺容量。使用英国胸科协会/呼吸技师和生理学家协会呼吸功能指南的公式计算预测值15.
健康状况
SGRQ被用作疾病特异性工具,得分高表示健康状况较差,且临床重要总分变化大于4分16.也使用了SF36(低评分表明健康状况更差),尽管还没有验证临床显著变化的阈值。每次访问的数据都被记录下来,而不参考以前的答案。
变化超过3年
对每个人在这段时间内进行的四项测量结果进行线性回归,计算3年肺功能测试的变化,然后转换为每年的变化。执行了类似的计算以获取健康状态变化的值。
统计分析
参数数据显示为平均值±se和非参数数据作为中位数(四分位范围;位差)。在某些情况下,非参数数据也用平均值±表示se与其他组公布的数据进行比较。两个时间点的重复测量采用Wilcoxon符号秩检验进行比较。亚组比较两组采用Mann-Whitney u检验,三组和四组采用jonckheer - terpstra检验。连续变量之间的相关性采用Pearson系数,频率比较采用卡方检验。使用二元逻辑回归检验急性加重的独立预测因素,使用逐步线性回归确定与肺功能参数和健康状况变化相关的独立因素。差异有统计学意义(p<0.05)。
结果
基线特征
265例PiZ患者中,167例(63%)为男性,210例(79%)为指数病例。总共有187名患者(72%)是戒烟者,17名患者(6%)在第一年继续吸烟。110例(42%)患者诊断为慢性支气管炎。在最初的12个月期间,146名患者持续使用吸入性类固醇。13名患者在这12个月期间改变了类固醇治疗,并从与此治疗影响相关的分析中删除。整个组的基线特征、肺功能数据和健康状况得分如表所示 1.⇓.
从259名患者中获得了肺功能数据,其中6名不愿接受检测。测量范围从正常到严重的气流阻塞和明显受损的气体传输。健康状况评分在基线上也显示出很大的差异。
急性加重
在研究的第一年,142名受试者(54%)发生了病情加重,47名受试者(18%)频繁(≥3)发作。一名患者在12个月内描述了30次恶化,被排除在分析之外。整个组的中位加重数为1 (IQR 0-2)或平均1.2(±0.1),而经历≥1次加重的患者中位加重数为2 (IQR 1 - 3)或平均2.5±0.2。今年有89名患者经历了1型加重,44名患者经历了2型加重,2名患者同时经历了1型和2型加重,7名患者经历了3型加重。
全年都会出现病情恶化,但在冬季更为频繁,32%的发作发生在12月和1月(图。 1.⇓).
发作的长度从2天到>35天不等,每次发作的中位长度为14天(IQR 7-21)(图2)⇓).
恶化和基线特征
急性加重以慢性支气管炎患者多见(1.7±0.2)相对1.2±0.2,卡方:p < 0.001)。指数患者比非指数患者更有可能出现病情加重(1.6±0.2)相对0.8±0.2,Chi平方:P = 0.016)。恶化与年龄,性别或体重指数(BMI)之间没有任何关系。然而,在吸烟的包装YRS的数量和加重的数量(r = 0.12; p = 0.03)之间看到了弱相关性。
全球慢性阻塞性肺疾病倡议(GOLD)标准定义的气流阻塞较严重的患者17,18,有更频繁的恶化(Jonckheere-Terpstra:p = 0.002),尽管中值没有改变。此外,在整个12个月内持续使用吸入类固醇的患者比持续不使用类固醇的患者有更多的恶化(卡方检验:p = 支气管扩张剂可逆性组(卡方检验:p = 0.042).
表1显示了基线特征、肺功能数据和健康状况评分的单变量比较⇑.
使用所有患者的人口统计学数据、肺功能和吸烟史进行二元logistic回归。慢性支气管炎的存在、支气管扩张剂可逆性和空气滞留增加(通过残余体积(RV)/总肺容量(TLC)测量)都是加重的独立预测因素(估计r2= 0.13)。对于加重患者,BMI、女性、年龄增加和1秒用力呼气量(FEV)降低1)都是1型恶化的预测因子(估计r2= 0.17)。
病情恶化、肺功能和健康状况
病情恶化次数与SGRQ总分(r = 0.41;p<0.001;图3⇓)SF36身体评分(r = -0.33;p<0.001)。严重气流阻塞(黄金标准)患者的SGRQ健康状况评分和SF36物理成分评分更差(均p<0.001;图4)⇓).
第12个月SGRQ总分的线性回归显示FEV较低1加重次数、年龄增长、吸烟史增加和慢性支气管炎的存在都是与SGRQ总分变差相关的独立因素,共占总分变化率的54%。
第12个月的肺功能数据和健康状况评分如表2所示⇓.
研究对象为期3年
该亚组的基线特征如表所示 1.⇑. 总的来说,59名患者(68%)为男性,67名(77%)为指数病例,65名(75%)为戒烟者,其余为从不吸烟者。
肺功能进展与健康状况变化
FEV1显示显著下降(p<0.001),中位数变化为-41 毫升·年−1(IQR−96 -−15),平均变化57±7.5 mL·yr−1. RV测量和空气捕集(通过RV/TLC比率测量)显示在3年期间显著增加(p<0.001),而气体传输测量显示显著下降(p<0.001)。在基线和第3年获得的数据汇总在表中 3.⇓.
在3年期间,SGRQ总分、活动和影响得分或SF36得分没有显著变化。然而,SGRQ症状评分在这段时间内有显著改善(p = 0.003),中位数变化为- 2.0单位·年−1(差−6.2—-1.6;表3⇑).症状评分的改善是从基线值66.4(37.5-84.3)开始的;第1年64.7 (41.1-81.8);第2年为61.8 (40.4-81.8);第3年为61.4(37.9-74.3)。
恶化超过3 年
所有患者报告的平均恶化次数在第一年为1.0±0.2,第二年为1.3±0.2,第三年为1.2±0.2。在过去3年中,病情恶化的患者比例保持一致 yrs和第一年恶化的患者在第二年更可能继续恶化(p = 0.04)和第3年(p<0.001)。至少有50.6%的患者在第一年、第二年和第三年发生过一次病情恶化,分别为75.9%和80.5%。频繁恶化(≥在第一年,12.6%的患者出现每年3次发作),第二年为19.0%,第三年为13.8%。
肺功能的改变和健康状况的改变
在3个月内,病情恶化的存在和频率 yrs与FEV的绝对下降有关1或FEV1衰落表达为%预测。此外,恶化对FEV的下降没有影响1根据基线气流阻塞(GOLD标准)对患者进行分组。然而,急性加重的频率与一氧化碳肺气体转移的下降之间有显著的相关性(TL,有限公司)表示为% pred (r =−0.19;p = 0.037)。
那些不经常或没有发作的患者SGRQ症状评分改善更大(p = 0.029;图5⇓).当根据基线气流阻塞(黄金标准)对患者进行分组时,两组之间的健康状况变化无显著差异。
然而,恶化的SGRQ活动分数与FEV的下降有关1(r =−0.24;P = 0.015),肺活量下降(r =−0.23;p = 0.017)。最后,虽然总得分没有变化,但SGRQ总得分的变化与通过RV/TLC比率测量的空气捕获增加之间也存在显著相关(r = 0.20;p = 0.037)。
肺功能变化的线性回归
线性回归显示,支气管扩张剂可逆性和基线时较低的BMI均与FEV的较大下降独立相关1(% pred)加起来占总变异性下降的14%。恶化次数的增加是与更大的下降有关的唯一独立因素TL,有限公司(% pred),但只占这一下降变化的5%。
讨论
目前的研究首次记录了AATD急性加重的性质、频率、季节变化和发病率。已经证明,AATD患者和三分之一的恶化患者通常会出现恶化≥每年3集(占总组的18%)。整个组的平均加重次数与一般非AATD COPD患者相似2.恶化的存在和频率每年都保持一致,虽然全年都有恶化,但近三分之一的恶化发生在12月和1月。这些患者的症状中位数持续时间为14天,尽管这主要是基于患者的回忆,但与早期AATD患者通过日记卡前瞻性确定的持续时间相似19,并且大于使用类似文件在通常COPD中看到的7天20.综合起来,这些数据表明AATD本身并不易加重病情,但可能会影响病情的缓解。
当目前的研究在1996年开始时,对病情加重的定义还没有达成共识,随后在2000年同意对患者的常规药物进行改变21因此,这些数据并没有被正式收集。然而,当采用这种更严格的定义时,总体频率与COPD中所见的频率类似,这表明数据同样有效。目前的作者也承认,当患者被问及他们在前一年恶化的细节时,可能存在回忆偏差。然而,该数据与作者在更有限的研究中获得的数据是一致的,在该研究中,数据是通过日记卡和初级保健记录检查验证的19目前作者认为目前的结果代表了AATD恶化的数量和性质。
该研究中包括的患者是所有的非吸烟者或出吸烟者,因此这种数据无法推断给患有继续吸烟的AATD患者。所使用的人口是未选择的AATD患者组,因此,患者展示了一系列来自正常的肺功能,严重受损。
慢性粘液分泌过多已被证明与通常COPD加重的可能性增加有关22而在AATD10.在目前的研究中,42%的患者患有慢性支气管炎,这些患者病情加重的频率增加,证实了以前的发现10.
尽管在单因素分析中指标患者比非指标患者有更多的病情加重,但在多因素分析中指标状态与病情加重并不独立相关。指数患者有较高的吸烟史和较低的FEV基线1气流阻塞越严重的患者病情加重越频繁,这可能是指数状态的初始关联。此外,空气滞留的增加(RV测量)也被证明与病情加重有关。原因尚不清楚,但增加的空气陷阱会增加呼吸的工作,可能,因此,导致对轻微的病理生理变化的更大的认识,这将进一步增加这一工作,并反映在增加呼吸困难的意识。另一种情况是,恶化本身可能会损害小气道,导致空气滞留的增加。目前尚不清楚这是因果关系,但已观测到FEV之间的关系1通常慢性阻塞性肺病的下降和加重频率23更支持对这些患者的直接影响。然而,目前尚不清楚为什么FEV的变化没有反映出这一点1在AATD。
支气管扩张剂可逆性也与病情恶化有关,这可能反映了在此类发作期间气道功能可逆性成分的变化。在目前的研究中,由于患者与中心的距离,没有研究病情恶化对肺活量测定和可逆性的直接影响,但其他研究有e显示呼吸困难症状与峰值流量测量值暂时降低之间存在一定的相关性20..
在使用吸入类固醇的患者中,病情加重也更为频繁。然而,目前的研究并不是一项介入性研究,这一观察结果可能反映了频繁发作或肺功能较低的患者更常使用吸入类固醇的做法。
显示出现恶化对健康状况分数的影响,支持在通常的COPD中由其他组获得的数据2,24.对于SGRQ症状评分,这反映了两个组成问题询问“胸痛发作次数和时间”的事实。然而,频繁发作患者的健康状况恶化也反映在SGRQ的其他个体成分和总得分以及SF36的成分中。这种关联并不仅仅是因为肺功能的差异,因为通过回归分析发现,病情加重对健康状况评分有额外的独立影响。此外,还有其他因素,如年龄的增加、慢性支气管炎、吸烟史的增加以及FEV的减少1这些因素对健康状况评分均有独立影响,而不考虑是否会加重。这证实了这些问卷所衡量的生活质量,除了生理损伤外,还受到许多因素的影响,通过使用几种不同的治疗策略,健康状况的改善措施是可能实现的。强化治疗可以减少病情恶化6因此,可能是AATD患者的一个重要治疗目标。
在上一个工作期间5,作者群体记录了SGRQ症状评分的改善,少数患者在2年代以上的专业诊所进行审查。目前的研究表明,这种改进是进步的,并且在更长的时间内持续的患者持续,并反映了患者可识别的变化。每年<3患者的患者患者的改善更大。
更重要的是,尽管肺功能(平均FEV)发生了重大变化,但总体健康状况并未下降1下降171 超过3英里 年)。米拉维特斯等.25在一组非AATD COPD患者中,尽管活动恶化,但SGRQ症状评分也有所改善,尽管这并非如当前研究所示的渐进性改善。普通COPD的其他数据显示,随着时间的推移,健康状况有所下降,SGRQ总分在3年内增加9.6分 FEV是什么时候1跌至177毫升,尽管在吸入类固醇中发生6.0点的较小变化,具有平均fev的患者1减少150 毫升26,27.因为患者的FEV也有类似的下降1与上述研究相比,预计SGRQ也应至少改变这一数值。最近Stolk等.28在22例AATD患者的SGRQ评分在30个月内恶化,平均变化为6.5个单位(−2.9–17.5).尽管有证据表明肺功能和活动性恶化,但当前队列的整体健康状况没有显著变化,这可能反映了英国每年都有患者就诊的专科诊所尚未明确的益处。在过去的20年中,这些患者的吸入类固醇治疗没有显著改变研究期间,尽管其他治疗措施,如使用长效β-激动剂、改变感染治疗策略和改善患者教育可能在维持3年期间的健康状况方面发挥了作用。
可以证实,随着时间的推移,这些患者的肺生理测量结果会恶化。本研究中肺活量值的下降与整个组或亚组中根据气流阻塞情况恶化的频率无关。这与Donaldson的研究结果相反等.23在通常的慢性阻塞性肺病。然而,其他工作人员提出,只有吸烟者易受FEV恶化的影响1衰退29本研究为期3年的患者均为戒烟者或非吸烟者。也有可能恶化对FEV的有害影响不那么明显1在AATD患者中比在常规COPD患者中,由于在稳定状态下持续炎症增加。FEV1然而,如前所述,下降与基线时更大的支气管扩张剂可逆性有关3.,5,这可能是由于气道炎症的增加导致了气道的高反应性和随后的气道结构变化。
的下降TL,有限公司与恶化的数量有关。促进肺气肿和降低的AATD的致病机制与增加的中性粒细胞弹性蛋白负荷以及由于低α而降低的保护有关。1抗胰蛋白酶水平。在急性加重期,特别是在AATD时,弹性酶刺激增加19,但这只是化脓性恶化的一个特征。在本研究中,大多数恶化被归类为1型,根据定义,包括脓性痰作为特征。因此,弹性酶活性的增加应该出现在大多数这些发作,并可能导致组织破坏,从而减少气体转移。然而,应该指出的是,这种情况与下降无关TL,有限公司/V一个.的TL,有限公司不仅反映了肺泡气体交换,还反映了区域气体分布,这将受到小型气道损伤的影响。恶化更可能与气道中的感染和炎症有关而不是在肺泡中。因此,这种剧集可能对小型气道具有更多的影响,并且任何后续结构变化会导致通风的分布改变,从而减少TL,有限公司但不是TL,有限公司/V一个.
α1-抗胰蛋白酶增强治疗可减轻α型患者肺功能的下降1-抗胰蛋白酶缺乏症,正如文彻所建议的那样等.30..利伯曼6是否假设增强治疗也可能降低α1-抗胰蛋白酶缺乏症患者对治疗效果的意见。因此,需要进行前瞻性的对照研究来进一步研究这些假设,未来的抗蛋白酶替代试验应将加重作为重要的结果衡量指标。如果强化治疗可以减少病情加重,目前的数据表明,它也应该影响生活质量和肺功能的下降,尽管不一定是一秒内用力呼气量的下降。目前的研究为设计、推动和实施此类试验提供了坚实的基础。
致谢
作者要感谢H.Wilkins和D.Griffiths在数据收集方面的帮助以及呼吸生理学家团队进行肺功能测试。
- 收到了2004年6月21日。
- 接受2005年2月22日。
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