摘要
本研究的目的是报告HIV相关多中心Castleman病(MCD)肺部表现患者的临床、放射学和支气管肺泡灌洗(BAL)结果。
这是对12例经组织学证实的MCD患者的回顾性研究。
临床表现为呼吸困难(9/12)、咳嗽(n = 10) ,双侧裂纹(n = 10) 合并高热、不适、外周淋巴结病(n = 12) 和肝脾肿大(n = 10) .两名患者出现急性呼吸窘迫综合征。胸片和计算机断层扫描显示网状(n = 7) 和/或结节状(n = 7) 间质型,伴纵隔淋巴结病(n = 9) 双侧胸腔积液(n = 3) 所有病例的纤维内镜检查均正常。BAL分析显示细胞增多(n = 6) 和/或淋巴细胞增多症(n = 6) ,并且在2/2的病例中检测到人类疱疹病毒-8 DNA。病原体的特异性染色和培养均为阴性。所有患者均服用足叶乙甙和/或长春花碱,并在2-4天后有所改善。复发率高(12例患者中有50例发病)。6例患者发展为非霍奇金淋巴瘤,5例死亡。
总之,hiv相关的多中心Castleman病的肺部表现是一种急性网状结节间质性肺炎,伴有严重的全身症状和周围淋巴结病。在支气管肺泡灌洗液中,细胞无特异性,可检测到人疱疹病毒-8 DNA。由于发病和消退迅速,复发频繁和非霍奇金淋巴瘤的高发生率,临床过程是特定的。
多中心Castleman病(MCD)是一种独特的疾病,组织学上以显著的淋巴增生和受累淋巴组织的滤泡样结构为特征1. 描述了三种组织学类型:透明血管型、浆细胞型和混合型2.本地化的形式通常表现为纵隔肿块,并通过手术切除治愈。MCD是HIV阴性的老年患者观察2,但在HIV感染者中更为常见3..MCD的主要表现为全身症状(即。高热、乏力、体重减轻),并伴有全身淋巴结肿大和肝脾肿大。HIV感染患者的MCD的临床过程是特别的,因为症状在24-48小时内有规律的起落,导致作者使用术语“MCD发作”3.,4.在MCD的诊断,艾滋病毒感染者的免疫抑制的程度差异很大。近日,3例已期间活性抗逆转录病毒疗法有致免疫重建相报5.长春花碱或依托泊苷已用于MCD治疗2,3..单克隆抗体(抗白细胞介素(IL)-6受体,抗cd20),干扰素-α,维甲酸和更昔洛韦已在一些病例中使用6- - - - - -10.痛苦的脾肿大或周围细胞减少可能需要脾切除术3..向淋巴瘤发展是常见的,预后差11.自1996年以来,与HIV感染相关的MCD已被证实与人类疱疹病毒(HHV)-8感染有关。在MCD患者的淋巴结和外周血单个核细胞(PBMC)中发现HHV-8 DNA序列12.此外,在PBMC HHV-8的病毒载量在MCD攻击增加13,14.
在一些hiv相关MCD的病例中,有肺部症状的报道,但未加以描述,并且在MCD发作时发现了肺浸润3.,4.胸部临床和放射学数据以前从未详细说明。纤维支气管镜检查和支气管肺泡灌洗(BAL)的结果在少数患者中可用,且大部分正常4.本研究的目的是分析以下几点:1)hiv相关MCD的临床和影像学特征;2)平衡结果;3)使用的治疗方案;4) MCD的肺部表现与HHV-8感染之间的联系。
方法
患者
回顾性分析12例hiv相关MCD合并肺部表现的患者(10男2女)的完整临床文件、影像学结果和病毒学资料。患者来自于一项从1990年1月至2003年9月在巴黎三家医院随访的66例hiv相关MCD患者的前瞻性队列,年龄33-57岁(平均44.0岁)。其中5例患者以前发表过,但没有详细的肺气学资料3.,11.
4例患者来自西非或中非(5、8、10、12号患者),8例患者为白种人。6名患者是男性同性恋者,6名是通过异性性交感染艾滋病毒的。没有人是静脉注射吸毒者。之前对艾滋病毒感染的了解时间为6个月至16年(平均5.4年;范围:5.1)。1例患者在开始抗逆转录病毒治疗后处于免疫重建阶段(第7例患者)。
外周血CD4+细胞计数范围为1-340个细胞·mm−3对于未切除脾脏的患者(平均253个细胞·mm)−3;范围:239;表1⇓).HIV病毒载量范围从无法检测到5.7 log copies·mm−3(平均:4.0日志拷贝·毫米−3;范围:2.2)。所有患者均接受了抗逆转录病毒治疗,其中9例患者在MCD诊断时接受了蛋白酶抑制剂为基础的高活性抗逆转录病毒治疗>3个月。
3名患者为吸烟者(第4、6和7号患者),3名患者此前曾出现肺部感染;胸膜结核(5例和7例)和侵袭性肺曲菌病(6例)。其他4名患者既往有非肺性艾滋病相关感染(沙门氏菌病、巨细胞病毒视网膜炎、等孢子虫病和鸟型分支杆菌分别为2、4、8、12号患者)。7例患者患有皮肤卡波西肉瘤(患者1、3、6、8、9、10、12),1例患者因免疫性血小板减少症行脾切除术(患者6)。
组织病理学
所有患者均根据Keller对周围淋巴结活检分析的分类确定MCD诊断2.三名患者表现为浆细胞型MCD,九名患者表现为混合型。未观察到卡波西肉瘤或HIV相关淋巴增生。
放射学
胸片和计算机断层扫描(CT)扫描,由A.谢乐,这对患者的文件审查的知识。
纤维支气管镜和BAL
局部利多卡因麻醉后进行纤维支气管镜检查。在放射学受损的肺区域的一段支气管进行BAL。经支气管镜灌注0.9%生理盐水,最小100 mL,最大200 mL,手动软注射器抽吸恢复。混合灌洗液样本进行细菌、分枝杆菌、细胞学、真菌和病毒学研究。专用银渍卡氏肺孢子虫进行。
结果
肺表现
10例MCD首次发作时出现肺部症状。2例(2例和8例)在MCD第二次和第四次发作时出现肺部表现。所有患者在出现肺部症状的同时伴有严重的全身表现:高热、乏力、全身淋巴结肿大和肝脾肿大。所有患者均在24-72小时内迅速出现呼吸道症状。患者出现呼吸困难(n = 9),咳嗽(n = 10)和咳痰(n = 4),无咯血(表1)⇑).所有患者均为高热(>38°C)。体格检查发现10例患者有双侧吸气性噼啪。室内呼吸时动脉血气分析显示低氧血症9例(动脉血氧压<11.30 kPa),低碳酸血症9例(二氧化碳动脉血压<5.05 kPa)。2例患者(4号和12号)出现成人呼吸窘迫综合征,入院重症监护病房。
胸片显示所有患者双侧弥漫性浸润,呈间质和腺泡状,5例纵隔肿大提示纵隔淋巴结病变。3例患者表现为轻度双侧胸膜炎,伴有间质浸润(图。 1a⇓).9例患者胸部CT表现为弥漫性双侧间质性肺炎伴支气管血管增厚(n = 6)、间隔增厚(n = 7)和胸膜下结节(n = 7;表2⇓;无花果。 2⇓).一名患者的CT扫描(患者编号:。 11) 显示磨玻璃衰减图像。未见肺实变、支气管扩张或囊肿。纵隔淋巴结8例(主要直径:10-30) 嗯)。3例患者出现双侧胸腔积液。
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/26/1/118/F1.medium.gif)
编号病人胸片。11表现为a)多中心Castleman病加重伴发热、脾肿大和全身淋巴结肿大时纵隔肿大和间质浸润;b)化疗8天后浸润改善。
第1号病人胸部计算机断层扫描。表现为间质性肺炎伴小叶中心结节,支气管血管周围增厚,间隔增厚和胸膜下结节,多中心Castleman病伴发热,周围淋巴结肿大,呼吸困难和双侧裂纹。动脉气体分析结果显示,动脉血氧张力为6.91 kPa,动脉血二氧化碳张力为4.65 kPa。
所有患者均行纤维支气管镜检查。纤维支气管镜检查正常,无卡波西肉瘤病变。11例患者行BAL治疗(表2)⇑).液体分析显示肺泡高细胞(>20万细胞·mL)−1)肺泡淋巴细胞增多症(>50000淋巴细胞·mL)5例−1)在七起案件中。Perl的染色显示在两种情况下含铁量>20%。细菌、分枝杆菌、真菌和病毒的特异性染色和培养均为阴性。
1名患者(患者编号:。 12) 接受支气管活检,显示正常支气管组织无淋巴或浆细胞浸润。
在1例(患者8)中,胸腔积液分析显示非出血性渗出(蛋白水平:24) 克·升−1),电池单体130个·mm−3,主要由巨噬细胞组成。细胞学检查显示大的非恶性淋巴细胞,免疫组化分析显示无单克隆。
肺外症状
所有患者均表现为周围淋巴结肿大,10例合并肝肿大,10例合并脾肿大。这些症状以相似的特征在每次MCD发作时起起伏伏,持续5-15天。
每次MCD发作均有1例患者(第9例患者)出现噬血细胞综合征。诊断依据是严重贫血,血清铁蛋白水平很高,血清甘油三酯水平升高。
HHV-8分析
HHV-8血清学试验除一名患者外均呈阳性(患者编号:。 5). 在所有12例PBMC中检测到HHV-8 DNA序列(表1) 1.⇑).HHV-8 DNA病毒载量范围从不可检测值到5,261,194拷贝·150,000 PBMC−1.在MCD攻击期间观察到最高的病毒载量。1(图。3⇓)在12名患者中的2名患者(患者编号1和6;38224和124份·150000个细胞)的BAL液中搜索并检测到HHV-8 DNA拷贝−1分别)。这些病毒载量低于在PBMC中观察到的。
1号患者发热(––––)、c反应蛋白(CRP)血浆水平(键长不等)、CD4+细胞计数(- - - - -)、外周血单个核细胞(PBMCs)人疱疹病毒(HHV)-8病毒载量(–––––)。临床hiv相关的多中心Castleman病发作,以发热为代表,与PBMCs中高CRP血浆水平和高HHV-8病毒载量相对应。免疫重建与HIV抗逆转录病毒治疗是正确的。
随访和治疗
MCD的临床过程
MCD诊断的平均随访期为41个月(极端值:4-108个月;表1) 3.⇓).一线治疗包括单一化疗药物。这是依托泊苷,长春碱或环磷酰胺(11例患者),高剂量i、 五,。甲基强的松龙(4名患者)或抗CD20单克隆抗体(1名患者)。复发率高(12名患者中50例MCD发作),间隔3周至64个月。二线治疗包括足叶乙甙(17次发作)、长春花碱(n = 12) ,类固醇(n = 2) ,环磷酰胺(n = 3) ,阿霉素(n = 3) 抗CD20单克隆抗体(n = 4).
在50 MCD攻击患者表现为以下几点:发热(全部50例);周淋巴结病(45例);间质浸润(36例);纵隔增宽(18例);双侧胸膜炎(11例)。Fever, malaise, peripheral lymphadenopathy, pulmonary symptoms, chest radiograph infiltrates and mediastinal widening settled within 24 h to 10 days in all patients (fig. 1b⇑).
值得注意的是,在17次发作中,全身表现和肺部症状在没有细胞毒性化疗或类固醇的情况下自行消失。在这些病例中,与接受治疗的患者相比,临床发作持续时间稍长(3-10天)。
脾切除术
六例患者行脾切除血细胞减少(5箱子)和/或困苦(两宗)。脾的组织学检查显示MCD病变四种情况下,弥漫性浆细胞浸润在最后一种情况下一个和非特异性纤维化病变。无论是淋巴瘤也不传染病建议。
Haemophagocytic综合症
MCD诊断后5年,No。5例伴MCD发作并发噬血细胞综合征。骨髓分析证实为噬血细胞综合征。
恶性肿瘤的发展
6例患者发生非霍奇金淋巴瘤:原发性胸腔积液淋巴瘤(7、9号患者3例胸腔积液,No. 7、9号患者多浆膜炎。其中HHV-8病毒载量>9.106本·150000个细胞−1)、髓质浆母细胞淋巴瘤(2、3号)、心脏大b细胞淋巴瘤(6号)。无患者发生肺淋巴瘤累及。患者接受细胞毒性化疗方案(6、7、9、10号患者采用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松),抗cd20单克隆抗体(2号患者),环磷酰胺/阿霉素方案(3号患者)。4名患者死于淋巴瘤进展。3例MCD患者(no . 2,4和7)发生卡波西肉瘤,2例皮肤受累,1例心包扩展。卡波西肉瘤的临床病程与MCD恶化或淋巴瘤的发生无关。值得注意的是,包括之前诊断为卡波西肉瘤的患者在内,12名患者中有8人在随访结束时患上了卡波西肉瘤。
艾滋病毒感染
所有患者均接受高效抗逆转录病毒治疗。九名患者在随访结束时检测不到血浆HIV病毒载量。最近平均CD4 +细胞计数为554个·毫米−3(极端:24 - 1002;表3⇑).6例患者行脾切除术。只有1例患者(第4例)在5年后出现机会性感染(巨细胞病毒视网膜炎)。病人没有。2例HIV病毒载量高(约5 log copies·mm)−3),脾切除术后CD4+细胞计数保持在~ 700·mm−3因为患者没有遵守治疗。患者没有发生机会性感染。尽管患者号接受了高效抗逆转录病毒治疗,但CD4+细胞数量没有增加。 12
生存
在41个月的随访期间,12例患者中有5例死亡(图4)⇓).尽管进行了化疗,但4名患者在较短的平均生存时间(2.5个月)后死于淋巴瘤进展。其中2人死于骨髓浆母细胞淋巴瘤,1人死于原发性积液淋巴瘤,1人死于心脏大b细胞淋巴瘤。病人没有。尽管使用了抗生素和最好的支持治疗,12人还是死于细菌性败血症。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/26/1/118/F4.medium.gif)
12例HIV相关多中心Castleman病(MCD)肺部表现患者的Kaplan-Meier生存概率。
讨论
从66例hiv相关性MCD患者队列中,共纳入12例有肺部MCD表现的hiv感染患者。最常见的肺部表现是急性热性间质性肺炎,它:(1)同时发生全身性主诉(高热、体重减轻和不适);2)在短时间内盛衰;3)发病时外周血和BAL液中HHV-8 DNA水平高。由于非霍奇金淋巴瘤的发病率高(12例患者中有6例)和死亡率高(12例患者中有5例死亡),临床过程是特别的。
既往报道的hiv相关MCD病例
据此前报道,从MCD患HIV感染患者的放射浸润抱怨呼吸困难3.,4,16. 在其中一份报告中,5名患者接受了纤维支气管镜检查,所有病例均为正常。据报告,BAL液细胞学检查正常,在一名患者中发现HHV-8 DNA。没有可用的放射数据4.间质性肺炎已被报告为MCD的12例患者肺部功能17.然而,在这项研究中没有临床数据或HIV血清学状态可用。在这些患者中,12例中有7例经开放肺活检或经支气管肺活检组织学诊断为淋巴间质性肺炎。
非hiv感染患者的MCD
在这些患者中观察到的间质性肺炎明显不同于HIV阴性MCD患者通常的胸部表现。后者表现为弥漫性大淋巴结病,累及多个纵隔室,胸片上很少出现网状结节状阴影18- - - - - -20..
鉴别诊断
患者所描述的肺炎很可能是由于MCD,因为它与所有患者的MCD全身性症状同时发展。然而,由于在本研究中没有分析肺组织样本,淋巴样间质性肺炎可能是间质性肺炎的一个原因。这种假设可能被排除,因为hiv感染患者的淋巴样间质性肺炎是一种非常缓慢、进行性和不发热的疾病,与患者的急性间质性肺炎形成鲜明对比21.
在hiv感染的患者中,大多数急性间质性肺炎主要是感染性起源卡氏肺囊虫肺炎在这里,目前的作者已经排除了这种诊断BAL,这是几乎100%的敏感性诊断卡氏肺囊虫肺炎的艾滋病毒感染者22.另一个反对当前患者感染性肺炎的论据是临床过程,因为在随访期间没有患者发生感染性肺炎,没有特定的抗感染治疗。
两名患者发生了噬血细胞综合征:一名发生在每次MCD发作时,另一名发生在MCD 5年进化后。最近的一项研究描述了3例MCD伴呼吸窘迫综合征发作期间的噬血细胞综合征16.这些肺部表现与MCD无关,因为它们可能发生在无MCD的hiv感染患者的噬血细胞综合征期间23.
在目前的患者中经常发现向非霍奇金淋巴瘤的演变,12例中有6例(包括3例与HHV-8感染有关的原发性渗出性淋巴瘤)24).的HHV-8相关的淋巴瘤的发生是HIV感染期间MCD的一个众所周知的并发症,发生在箱子〜25%3.,11.HHV-8在淋巴细胞增殖结果中的触发作用已被诱发25在本研究中,除观察到的间质性肺炎可反映出肺部淋巴瘤前状态外,没有患者发生肺部非霍奇金淋巴瘤。
病理生理学
hiv相关MCD肺表现的病理生理学可能依赖于免疫病毒学事实。HHV-8作为疱疹病毒家族的一员,在感染细胞中有两种复制方式:溶解复制和潜伏复制。HHV-8潜伏感染CD19+ b细胞、内皮细胞、成纤维细胞和巨噬细胞26,27在非HIV感染患者原发性肺动脉高压的慢性丛状病变中描述了HHV-8对肺组织的趋向性28,以及hiv相关复发性胸腔积液29.研究表明,在MCD恶化期间,HHV-8在外周血中重新激活,而不累及肺部13目前的作者报告了类似的数据。在HIV和HHV-8合并感染期间,肺间质室发现的细胞(即。成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞),可能与CD19+B外周细胞类似25,长期由HHV-8感染。HHV-8激活这些细胞中(即。在MCD恶化期间,可导致间质室炎症。在肺血管内皮细胞中同样的激活可以改变内皮屏障,导致血管渗漏。此外,还可能提供细胞因子的作用。在MCD恶化期间,会出现系统性的促炎细胞因子过度分泌,如IL-6和IL-1014.此外,HHV-8编码多种人类细胞因子同源物,如IL-6、细胞周期蛋白D和巨噬细胞炎症蛋白-130..细胞因子的这种生产过剩可能导致非特异性毛细管渗漏综合征,如在危重病人进行了研究31.
治疗
治疗HIV相关MCD的主要方法是化疗。长春花碱和足叶乙甙是最常用的药物。抗CD20单克隆抗体目前正在评估中。在本研究中,依托泊苷似乎是最有效的治疗方法,因为它已用于17例MCD发作,16例症状在几天内消失。MCD发作后,7名患者接受依托泊苷序贯治疗。依托泊苷在所有病例中均能预防MCD的发作,在三个病例中依托泊苷可以停用而不会复发。关于这些数据,建议依托泊苷用于伴有肺部症状的HIV相关MCD的急慢性治疗似乎是合理的。
生存
五出的12例患者在随访期间死亡。这个死亡率比HIV感染患者MCD观察到更好的诊断之前高效抗逆转录病毒疗法3.,相当于最近发表的小系列文章中观察到的结果4,8.少数已发表的病例并不将MCD患者的生存与肺部表现的发生联系起来。
结论
为了本作者的知识,这是第一次研究12例报告HIV相关MCD与肺部表现。主肺动脉损伤是一个快速进展间质性肺炎,这与肺外MCD症状同意,即。发热、乏力、周围淋巴结肿大、肝脾肿大。可发生急性呼吸窘迫综合征。胸部CT扫描可见严重的弥漫性,BAL液体细胞正常。这些不明确的数据不能断言诊断。然而,这些MCD“攻击”与外周负荷和BAL中HHV-8病毒载量的增加有关。细胞毒性化疗后症状明显减轻。依托泊苷似乎是最有效的治疗药物,尽管目前还没有MCD治疗指南。全身和肺部症状如果不治疗也会消失得更慢。然而,由于向侵袭性非霍奇金淋巴瘤发展的高频率,预后较差。
总之,临床医生应该意识到,患有多中心Castleman病的HIV感染患者的间质性肺炎可能是非感染性的。本研究作者建议应进行支气管肺泡灌洗以排除机会性感染。类似的反复发作伴有高热、不适,p先前已知的多中心Castleman病患者的外周淋巴结病和肝脾肿大可能允许临床医生毫不拖延地开始化疗。
- 收到了2004年11月14日。
- 接受2005年3月8日。
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