支气管扩张剂仍然是慢性阻塞性肺疾病(COPD)管理的主要药物,并推荐用于该疾病所有阶段的有症状患者的治疗1.多年来,这些药物的研究集中在一秒用力呼气量(FEV)的变化上1)或者,偶尔,强迫生气或慢的能力缓慢,相信这些稳健和可重复的终点是症状学变化的合法孕代,这是患者和临床医生相似的真正兴趣。在20世纪90年代,这种舒适的假设是挑战,当您明确的情况下,在锻炼能力和呼吸困难的个人改善与这些肺活量索引的幅度的变化不密切相关2.这种刺激了对COPD运动性能和呼吸困难的决定因素的研究,为什么血液测量术在预测对症改善方面有很少的帮助。已经确定了一系列机制并最近审查过3..本金中的主要是在COPD患者运动期间呼气肺卷(EELV)的变化。当健康受试者运动时,eELV减少有助于将操作肺量保持在压力量关系的陡峭部分。COPD患者潮流呼气流量限制必须允许eelv上升4或者试图克服初始肺容量的血流限制,这是一种限制运动能力的不令人满意的策略5.大多数患有更严重的疾病的患者采用前一种方法,使他们能够锻炼更长时间,但随着eELV呼吸呼吸困难的成本,随着eELV接近肺部总能力6.
一些研究已经根据这种改进的机械性理解来检查运动表现。对较短效抗胆碱能药物异丙托品的研究证实,肺活量变化的程度与运动表现的任何改善无关7,但锻炼时吸气量的增加确实能确定哪些人可以锻炼更长时间。噻托溴铵和沙美特罗的进一步数据6,8研究表明,这些支气管扩张剂药物降低了静息性EELV,从而在胸腔内创造了更多的“空间”,以适应运动产生的体积变化。在运动过程中的任何时候,使用支气管扩张剂后的呼吸困难程度都有所减轻,尽管在运动结束时,当吸气储备容量接近500 mL时,出现自述呼吸困难迅速增加。这反映了当EELV接近肺活量时发生的大量神经机械分离。沙美特罗的数据表明,该药物的主要作用是延迟达到这一点所需的时间6,尽管已经有人提出了其他更微妙的机制9.
因此,肺容积的变化解释了为什么支气管扩张剂能使人呼吸减少,以及为什么平均FEV的微小变化1,以COPD患者组(而非个体)的平均变化来衡量,可以带来重要的临床益处。然而,这种类型的详细机制研究过于复杂,无法回答我们关于如何以及何时使用支气管扩张剂药物的所有问题,而且在许多情况下,我们仍然依赖于检测肺功能的微小变化来指导临床实践。当我们确定药物的作用时间以及联合用药是否比单独用药更好时,尤其如此。
尽管个别支气管扩张剂的药理学差异一直是一个备受讨论的话题,但最有用的实际进展是延长它们的作用时间。尽管不同毒蕈碱受体亚型的解离时间不同,噻托溴铵以类似于短效抗胆碱能药物的方式改善COPD患者的运动能力7,8.但是,可以采取脱喉q.d。≥24 h(包括过夜)肺活量测定有改善10.这种持续的行动维持了气道通畅,这是我们之前认为COPD患者所需要的11.这是最可能的原因,这是优越的临床性能的药物相比,其短效的同行12.
虽然噻托吡钠是一种非常有效的抗胆碱能药,但是当前给药方案不太可能在剂量 - 反应关系的平坦部分上13,剂量为18μgq.d。选择代表临床疗效和全身吸收和毒性风险之间的合理折衷。事实上,大剂量联合抗胆碱能和β-激动剂仍然可以显著改善肺功能和肺容量,而不管呼气流量限制的存在14.这一直是COPD中广泛使用的常规短效联合药物的基础15.不可避免的是,临床医生也想知道是否有任何好处联合长效吸入药物以及在这个问题欧洲呼吸杂志,一项有用的研究报告开始解决这个复杂的问题16.
在本期中,范诺德等.16tiotropium相比q.d。,长效吸入β-激动剂霉菌蛋白醇b.i.d。和噻托溴铵的联合用药q.d。和formoterolq.d。在71例稳定COPD患者中的随机安慰剂控制的交叉试验(平均fev1预计37%)。患者在其血液测量术结束时每次治疗6周,在其后的24小时内记录17次,以识别每种药物后肺功能的早期和更持续变化。已经进行了常规峰值流量录制并注意到使用救援药物使用,但其他测量诸如吸气能力之类的测量没有添加到已经苛刻的方案中。
有几点清晰地显现出来。入组的患者与先前噻托溴铵研究中报道的患者非常相似12,17- - - - - -19并且,如预期的,平均低谷FEV有显著改善1约100毫升。这与其他研究具有可比性,显著高于福莫特罗(b.i.d)。在两种药物一起服用后的前12小时,肺活量有进一步显著改善。如前所述10,尽管吸入性噻托溴铵治疗,但肺功能的日变化仍持续存在,而且没有证据表明上午剂量福莫特罗在下半天有任何残留效应。呼气流量峰值也有类似变化,联合用药耐受性良好。与单独治疗组相比,联合治疗组治疗期间“抢救”沙丁胺醇的日间使用量更少,但这是本研究中唯一重要的临床比较指标。
目前数据很有趣,但虽然主要限于血管成果,并且代表了一种临床目的的不寻常的给药制度。该研究的交叉设计是具有相当大的优势,与这些药物持续给药后的详细时间课程数据是相当大的。当药物合并时,有明确的证据表明额外的益处,随着蛋白质效果磨损而损失。目前有很大的发展兴趣q.d。噻托溴铵与同样长效的β受体激动剂相结合的吸入疗法。Formoterolq.d。不符合这个要求,但是b.i.d。在对相关临床终点进行评估的研究中,治疗似乎值得探索。
慢性阻塞性肺疾病的特征是气流阻塞的持续增加,最好通过在24小时内改善肺功能来解决,尤其是在患者清醒和最活跃的时期。来自van Noord的新数据等.16建议,为了实现这一目标,我们可以做的比目前的更多。在此设置中,适度的改进螺旋测量速度往往表示更大的功能重要变化。未来的挑战将是通过组合这些药物课程所产生的临床效益来享有额外的费用,并为已经复杂的治疗制度添加另一个吸入器的额外费用和潜在的不便。
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