摘要
伯克不过感染的囊性纤维化(CF)患者与显著发病率和死亡率,还没有确切的治疗是目前可用的。这份报告介绍了一种新的方法来治疗不过CF患者的感染,使用阿米洛利和妥布霉素气雾剂的组合。
4例具有典型临床症状的成人患者,经反复痰培养均为阳性不过。阿米洛奈和妥布霉素气雾剂每日三次,持续1-6个月,收集重复培养的痰液评估疗效。
4例患者中3例经联合治疗后根除不过从他们的痰培养至少2年,没有不良事件。
这种新颖的组合可能会提供一种新的治疗选择伯克不过感染。此外,将抗生素与离子转运剂相结合的策略可能对其他多重耐药生物的治疗产生影响。
Burkholderia(以前假单胞菌)菌是囊性纤维化(CF)肺疾病的重要病原体。不过CF患者的感染/定殖在30年前首次被发现,随后不久发现了严重的、进行性的、坏死性肺炎的“cepacia综合征”,导致败血症/呼吸衰竭死亡1。结果的范围如下不过从“cepacia综合征”到肺功能的加速下降,到没有明显的副作用,定殖各不相同;移植后,出现不过与更坏的结果相关,所以不过定殖通常被认为是移植的相对禁忌或绝对禁忌。
不过通常对许多抗生素具有耐药性,表现出固有和诱导耐药性,因此抗生素治疗通常是抑制性的,而不是治愈性的。因此,…的支柱不过管理在CF诊所仍然隔离和定植患者进行隔离,以防止细菌传播。然而,以往的在体外研究表明,钠通道阻滞剂阿米洛利可与妥布霉素协同作用不过隔离2。由于这一数据早于不同的基因组的测定不过复杂的是,目前还不清楚某些生物体的易感性是否与基因组之间的固有差异或同一生物体内的表型差异有关。
尽管两者都对阿米洛里德进行了模糊化3.,4和妥布霉素5已经在CF分开使用,还没有先前已报道的治疗的这一组合中。目前的研究,现在呈现出四大系列CF患者的不同genomovars不过谁复用雾化阿米洛利和妥布霉素治疗。
方法
所有患者均有典型的CF症状并确诊<18月龄,异常出汗的测试;所有人都用长期殖民统治铜绿假单胞菌。以下是三种阳性痰培养物不过将患者接洽采用联合治疗。Preservative free solutions of amiloride were produced under sterile conditions in the hospital pharmacy, with a standard single dose of 5 mLs of 1 mM solution dissolved in 0.45% saline given杰,其次为妥布霉素(80mg, 2ml)杰。第一剂量的临床监督下给予,虽然没有不良反应观察。在与阿米洛利治疗/妥布霉素记录没有不良反应,特别是没有支气管收缩,也不改变血清电解质。这种联合疗法的使用被批准Westmead医院的药品委员会(NSW,澳大利亚),所有患者的书面知情同意书。
结果
案例1
连续3次痰培养均为阳性不过复杂,这23-yr-old男性(ΔF508/ΔF508)在肺功能和临床状态稳定的情况下,开始使用阿米洛瑞/妥布霉素进行开放性治疗。不幸的是,当时还没有进行基因组测试。治疗1个月后,痰培养阴性不过在1、2、4和6个月时,肺功能/临床状态保持稳定。然而,在7个月时,培养物显示出进一步的稀疏生长不过因此又进行了6个月的治疗。治疗期间重复痰培养1、2、3、13、26周均为阴性。停止治疗后2年内的10个培养物仍为阴性不过复杂的,虽然铜绿假单胞菌仍然存在。
案例2
继连续三次痰培养阳性不过这21-yr-old男性(ΔF508/ΔF508),同样具有稳定的肺功能和临床状态,开始接受朦胧阿米洛瑞/妥布霉素治疗1个月。治疗结束时(1个月)痰培养为阴性,治疗后2年内5次重复痰培养均为阴性不过复杂的,虽然铜绿假单胞菌仍然存在。随后用标准方法对原始菌株进行基因组检测6- - - - - -8确认不过genomovar三世矩形A支A,现在指定伯克cenocepacia。
案例3
这21年生雄性(G551D /未知)已经相对保存肺功能(用力呼气量在一秒钟〜75%预计值),但肝功能差晚期肝硬化和脾肿大。继第一微薄的增长不过4和6周后,复合、重复培养显示出大量生长不过复杂,后来证明是伯克ambifaria(Genomovar VII).由于患者此时临床病情加重,住院患者给予标准静脉抗假性抗生素,开始阿米洛雷/妥布霉素治疗。治疗2、3、4周后,痰培养呈中、稀、不生长不过复杂的分别。阿米洛雷/妥布霉素治疗持续4个月。在随后的2年中,共有30份痰标本均为阴性b . ambifaria,as shown in figure 1⇓。从呼吸观点病人保持稳定,但是当他的肝功能衰竭的进展,他接受了肝脏移植手术;which was performed in 2004, just over 2 yrs since the last isolation ofb . ambifaria。肝移植手术后b . ambifaria到现在还没有被隔离,虽然铜绿假单胞菌仍然存在。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/26/2/305/F1.medium.gif)
时间进程伯克不过案例3的复杂文化。
:阿米洛奈/妥布霉素治疗期。
例4
这个26-yr-old女性(ΔF508/ΔF508)只增长了一点点不过演讲前18个月,进一步培养积极的文化氛围,演讲前3个月。一介绍,就有了适度的增长不过结果发现,和随后genomovar测试表明b . cenocepacia矩形在临床上,她在这个时候有轻微的恶化,胸片显示在左肺上叶有一小块塌陷的区域。静脉注射抗生素、黏液溶解剂、物理疗法和阿米洛瑞特/妥布霉素气雾剂均未能成功解决左肺上叶不张或治疗b . cenocepacia。尽管服用了3个月的阿米洛奈和妥布霉素b . cenocepacia继续隔离,患者在临床上保持稳定。
讨论
依云化阿米洛奈和妥布霉素治疗后,痰培养为阴性不过在四例CF患者中有三例接受了复合治疗。这表明,延长阿米洛雷特/妥布霉素气雾剂治疗可能抑制或潜在根除不过复杂的,至少在某些情况下。然而,需要解决一些重要的问题。首先,殖民化和消灭的定义不同意。阳性痰培养的数量需要考虑患者殖,和随后的负痰培养的数量需要进行分类的生物体作为根除是尚未确定。直到有共识,自然史不过定植/感染以下起始分离将是难以确定。In a large retrospective study of approximately 450 CF patients in British Columbia (Canada) over 17 yrs不过从62例患者中分离得到复合物9。将定殖定义为一个阳性痰培养,将根除定义为三个连续的阴性培养,46个感染了genomovar III的人中有9个被认为是“短暂的”。琼斯最近等。10执行曼彻斯特成人囊性纤维化中心(英国)的回顾性分析。用一个积极的文化殖民和至少12个月消灭在三对连续的负面文化的定义,他们报告的感染/定植频繁(〜50%),自然分辨率,类鼻疽multivorans(genomovar II)没有具体的治疗。当时只有自发分辨率的罕见病例b . cenocepacia(吉诺莫瓦III型),但无感染病例b . ambifaria报道10。在目前的研究中,使用了稍微严格的定义;至少1个月≥3个痰培养阳性的定殖,至少3个月≥5个痰培养阴性的根除。使用这些定义,在目前的研究中,4个病人中的3个根除了不过复杂,但值得注意的是,在这个试点研究中没有对照组,因此可能会认为感染/定植可以自行解决。
可能本研究的阴性痰培养物代表的是抑制,而不是真正的根除,只有在未来几年内进一步重复痰标本才能确认根除。Lipuma等。11已经说明了9个双月痰培养为阴性的情况下不过在24个月前形成积极的文化。在本研究中,病例1和2的多个痰培养物在治疗后至少2年仍为阴性。在病例3中,收集超过2年的30份痰培养物均为阴性,甚至在肝移植后免疫抑制的情况下b . ambifaria到现在还没有被隔离。最后,虽然不过本研究中复杂的分离株对妥布霉素和其他抗生素具有耐药性(单独测试)b . ambifaria尚不清楚。
的机制在活的有机体内阿米洛奈与妥布霉素的协同作用不过尚不清楚。Cohn的初步研究等。12证明了阿米洛内和妥布霉素之间的协同作用在体外,具有更大的作用,从一些阿米洛利类似物。近年来,不同的取代胺类化合物与妥布霉素发生协同作用不过隔离13。这说明阿米洛瑞的胺组在与妥布霉素的协同作用中起重要作用。科恩等。14也证明了在生长培养基中盐浓度过高会降低妥布霉素的抑菌作用不过在美国,阿米洛雷特的预处理阻止了这种效应。总的来说,很有可能阿米洛利,也许是通过它的胺基,直接改变了不过,干扰了保护细菌免受氨基糖苷类药物侵害的机制。有趣的是,CF痰液中铵离子浓度升高,而抗生素治疗后铵离子浓度下降15,虽然这是否参与阿米洛利和妥布霉素的协同作用是未知的。当前作者先前已经证明抗生素和离子转运之间的链路,作为一个不同的抗生素,甲氧苄啶,块上皮钠运输16但是,在用妥布霉素或硫/甲氧苄氨嘧啶组合杀灭细菌时,钠的转运是否参与其中还不清楚。单独使用阿米洛利的抑菌作用很小12,这是不太可能参与阿米洛利/妥布霉素协同作用在目前的研究中观察到。
另一种解释可能是阿米洛利改变气道离子运输,而不是细菌离子运输。这可能会引起气道表面液体的微妙变化,从而提高妥布霉素的杀菌效果或潜在的固有肺防御机制。据估计,随着星云的形成,阿米洛利的浓度约为0.1毫米3.,目前的研究可能已经改变了气道离子转运,因此需要进一步的研究来确定阿米洛雷与妥布霉素协同作用的可能机制在活的有机体内。这种新型治疗策略的对照试验也需要在更大的受试者群体中进行,尤其是那些患有慢性疾病的受试者伯克不过复杂的感染。
总之,本试验研究表明,阿米洛利/妥布霉素气雾剂可减少以下的初始隔离的慢性感染速率伯克不过从囊性纤维化气道复杂的,如果证实将有囊性纤维化护理重要的治疗后果。抗生素和离子通道剂的组合也可证明在其他多重耐药菌的治疗是有用的。
致谢
作者要感谢Westmead医院(Westmead, NSW, Australia)的药物委员会批准这种朦胧疗法的非标准使用,并感谢患者同意参与这项试验。
- 收到2004年10月30日。
- 接受5月3日,2005年。
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