抽象的
呼出的一氧化氮(Eno)似乎与慢性阻塞性肺病(COPD)中观察到的气道炎症有关。本作者研究了加剧,季节,温度和污染对eno的影响。
在79名门诊COPD患者的急性加重期和季节性测量eNO(平均一秒用力呼气量= 42%)。分析了加重症状、生理和环境参数的影响。
稳定的烯型水平随动脉氧张力呈正相关。发现中位水平在吸烟者(5.3 ppb)中低于前或非闻名者(6.8 ppb)。10月至12月(6.9 PPB)的水平高于4月至6月(4.6 PPB)。在38例患者(7.4 ppb)中,在38例患者(7.4ppb)中,水平也比在稳定条件下(5.4 ppb),与吸烟的影响无关。eno的兴奋剂在加剧中较大,与冷,喉咙痛或呼吸困难结合冷。
总之,在寒冷的天气和秋天,呼出的一氧化氮水平较高,这可能与每年这个时候病毒感染的流行程度增加有关。在较严重的慢性阻塞性肺疾病中,该水平较低。呼出的一氧化氮水平在发作时升高,特别是在有感冒的情况下。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)以进行性气流阻塞为特征1以及与气道炎症增加相关的频繁恶化2.COPD的加重导致这些患者的生活质量恶化3.和更严重的copd4.目前还没有普遍接受的检测COPD加重发作的方法,加重的诊断依赖于对症状的主观评估3.- - - - - -5.
有越来越多的证据表明COPD的恶化在发病机制中是炎症6.研究表明,与有症状的感冒相关的恶化伴随着更严重的气道炎症2与非鼻病毒炎症相比,鼻病毒感染导致较低气道炎症的上升幅度更大7.口服呼出一氧化氮(eNO)已被证明是哮喘炎症的标志,也具有促炎和抗炎作用8.也有人认为eNO是COPD中某些类型的气道炎症的标志9.然而,在COPD恶化中的先前研究受到小样本尺寸的限制。虽然已经表明,与COPD恶化住院的患者患有较高水平的eno,而不是几个月重复10目前还没有关于COPD急性加重期间eNO变化的前瞻性社区研究,也没有任何关于呼吸道感染症状的存在与COPD急性加重期间eNO之间关系的数据。目前的作者假设eNO可能与COPD加重时气道炎症的增加有关,特别是在有感冒的情况下。因此,我们对一组COPD患者进行了为期12个月的前瞻性随访,每天监测症状的变化,并在门诊部定期测量eNO。本研究的新颖之处在于,在COPD加重时测定了eNO的变化,并评估了可能影响这一变化的因素。空气污染物水平、季节和每日室外温度被纳入该分析的辅助因素。
患者和方法
研究对象
本研究中包含的受试者是来自伦敦胸部医院(英国伦敦)的门诊诊所的志愿者,并成为从东伦敦COPD研究的数据上来分析的主题2,4,11.所有患者的诊断COPD符合先前发表的纳入标准2,12在没有口服糖皮质激素的情况下恢复稳定4周。这项研究获得了东伦敦和城市卫生局伦理委员会(两个英国)的伦理许可。所有98例试图参与研究的患者的特征见表1⇓.
学习规划
目前的研究是一项潜在的队列研究,检查稳定的COPD和加剧期间患者的eno水平。通过基线肺功算和血气评估和测量COPD严重程度的影响。评估各种症状,季节性,温度和空气污染物对eNO水平的影响。
方法
测量和跟踪
在招聘中,基线测量记录为:1)高度;2)重量;3)强制呼气量一秒钟(FEV1);强迫肺活量(FVC)和用药后呼气峰值流量(PEF)通过滚动密封钻仪(传感器军人Corp,Yorba Linda,CA,USA);5)可逆性至400μg吸入的沙丁胺醇;6)动脉大小的耳叶血液,其已经准确地用于代替动脉血液,在临床实践中13.吸烟习惯和吸入和口服类固醇的使用细节也被注意到。患者使用Mini-Wright峰值流量计(Clement Clarke International Ltd, Harlow, UK)记录早上的PEF,以及过去24小时内他们的慢性(稳定)症状的增加情况。患者每3个月就诊一次。他们也在病情恶化时被发现。
急性加重
呼吸道症状分为“主要”症状(呼吸困难、痰脓增多、痰量增加)或“轻微”症状(喘息、喉咙痛、咳嗽和普通感冒症状,其中鼻塞和/或流鼻涕)。病情加重定义为任何两种症状连续出现≥2天,其中至少一种必须是如上所述的主要症状3..第一天计入了加剧的发作日期。在48小时内被观察到患者,并在发生任何治疗之前进行取样,这与抗生素10天的抗生素和/或口腔类固醇过程中。
测量eNO
采用化学发光分析仪(lr2000型;罗根研究公司,罗切斯特,英国)。患者必须在吸烟后≥1小时才能进行eNO测量。每隔2分钟进行3次读数,选择最佳曲线进行最终分析。适当的呼气操作被定义为持续≥6 s并生成足以测量eNO平台的eNO曲线14.呼气流速保持在〜5 l·min−1电阻为5cm H2o使用生物反馈发光二极管。通过分析仪的反应室的取样率为250mL·min−1,与以前的工作保持一致15.分析仪和方法符合美国胸部社会/欧洲呼吸协会的建议188bet官网地址14.eNO是在稳定的条件下测量的,至少4周后才会恶化。如果在恶化开始前无法获得“稳定”的读数,则在恢复4周后获取读数进行比较。
污染物和温度数据
臭氧的水平(o3.),二氧化氮和颗粒物质,50%切断空气动力直径为10μm(PM10)从伦敦市中心的布卢姆斯伯里监测站获得通过AEA技术网站(AEA技术,Netcen,Abingdon,英国)。户外温度被认为是在希思罗机场(英国伦敦的日常每日读数的平均值和最低日常读数;从英国气象办公室获得)。
分析
数据以平均值±表示sd或中位数(四分位数范围;IQR)和统计分析采用参数(未配对t检验和方差分析)或非参数(Wilcoxon配对符号秩检验、Mann-Whitney两样本检验、几个相关样本的Friedman检验和Spearman的秩相关)检验。
为了确定季节和污染物对稳定COPD的效果,使用Stata-5软件中的横截面时间序列回归命令将回归模型装配到数据。
结果
稳定条件下影响eNO的因素
总共有98名患者最初进行了筛查,但19名患者未能进行足够的基线呼气。在79例能够进行适当呼气的患者中,中位(IQR)稳定eNO为5.9(3.9-7.3)。那些不能进行手术的患者年龄更大(平均±)sd年龄:71.0±6.5 YRS)比可以执行程序的人(65.8±8.1yrs; p = 0.005)。他们也被发现有中位数fev1(0.84 L)和FVC(1.73L)值低于可以执行该程序的人(FEV1:1.10;FVC: 2.66;图1⇓)。在稳定的条件下,每位患者采取几次读数以评估变异性。所有受试者,吸烟者和非吸烟者的受试者内部变异系数分别为13.1,11.1和11.5%。
Box-whisker图显示稳定情况下,正常慢性阻塞性肺疾病患者肺活量测定的中位数(四分位范围)差异(a, n = 79;B, n = 79)执行适当的打击和那些没有(a, n = 19;B, n = 19)。a) 1秒用力呼气量(FEV)的差异1):1.10(0.80-1.40)相对0.84 (0.58 - -1.10);p = 0.003。b)强迫肺活量差异:2.66 (2.05-3.42)相对1.73 (1.43 - -2.32);P <0.001。
稳定的eno与动脉氧张力正相关(P啊,一个2;rho.= 0.234, p = 0.042)与二氧化碳动脉张力呈负相关(P,有限公司2;rho.=−0.333,p = 0.003;图2⇓)。这种关系在亚组分析中没有达到统计学意义,观察当前和非闻名者,除了关系P,有限公司2和非吸烟者的eNO (rho.=−0.314,p = 0.026)。当前吸烟者的中位(IQR) eNO水平(5.30 (3.79-6.68)ppb)低于不吸烟者(6.80 (5.27-9.08)ppb;p = 0.001, Mann-Whitney检验)。而eNO与吸烟年数和包年无相关性。在这些计算中,我们采用了全年的平均水平来校正季节变化的影响。eNO水平与FEV无关1在能够进行充分呼气的那些患者中,FVC或恶化频率。那些在吸入的类固醇上的患者没有从吸入类固醇上的那些没有显着不同的eno,但只有8名没有吸入类固醇的患者,因此很难从中得出任何结论。吸入类固醇剂量与当前吸烟者或在烟草中的eno之间没有关系(两种情况下P> 0.10)。有13名患者使用吸入的长效β-激动剂。这些患者与不使用长效β-激动剂的人之间没有差异。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/26/6/1009/F2.medium.gif)
图表显示了以前/不吸烟者和现在吸烟者呼出一氧化氮(eNO)水平的差异。▪,:P,有限公司2;□和 - - - - :P啊,一个2.p = 0.004。
14名受试者的eNO水平,他们在一年中在稳定条件下取样四次(图3)⇓), 10 ~ 12月最高(6.85 (4.90 ~ 7.60)ppb), 4 ~ 6月最低(4.60 (3.45 ~ 6.48)ppb;p = 0.005, Friedman检验)。平均百分比变化为52.7%。其余的患者在一年中没有所有季节的读数,因此被排除在外。缺乏完整数据的原因包括不能在所有的季节进行充分的呼气和不能参加所有的随访预约。呼气读数前4周内有加重的患者被排除在外,以避免加重的急性影响,而不是在去年加重的慢性影响。四个季节均获得数据的受试者平均植被覆盖度(3.03 L)较高P啊,一个2(9.49 KPA)比季节性数据不完整的那些(2.48L; P = 0.041; 8.82 KPA; P = 0.019)。因此,部分地反映它们略微提高的能力,以保持呼气长度足以全年产生令人满意的eno曲线。eno水平与先前的加剧频率无关。eno水平也升高了温度下降的季节(P <0.001)。环境没有,o3.和下午10在目前的分析中被证明对eNO的水平没有影响。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/26/6/1009/F3.medium.gif)
1年以上慢性阻塞性肺疾病患者呼出一氧化氮(eNO)的中位(四分位数范围)水平在10月至12月期间最高(n = 14)。p = 0.005。
Eno在急性加剧
38名患者的67例急性加重中可获得稳定和加重的配对读数。eNO水平在恶化时显著高于稳定时(p<0.001;图4⇓)。Exacerbation的eno水平与喉咙痛的存在相关(rho.= 0.271, p = 0.023)。急性加重时eNO的变化与当前吸烟状态或既往吸烟史无关。在稳定条件下,前一年的加剧频率与平均eNO没有关系。
![图4 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/26/6/1009/F4.medium.gif)
箱子晶须在稳定的慢性阻塞性肺疾病(5.40(4.00-6.70))和加剧(7.40(4.80-9.60))中显示出呼出的一氧化氮(ENO)水平。P <0.001。
ENO在COPD Exacterbation下更改了1.90(-0.40-4.00)PPB(百分比变化38.6(-5.6-85))。表2.⇓显示这种变化在那些与感冒,喉咙痛或呼吸困难和感冒的症状相关的恶化中明显更高。图5⇓显示出这些变化的大小,无论是否感冒或喉咙痛。
a)在有(n = 29)或没有感冒(n = 38)时,急性加重时呼出一氧化氮(eNO)的变化。p = 0.012。b)有(n = 13)或无(n = 54)咽痛时eNO的变化。p = 0.022。
讨论
这是第一次研究在稳定的条件下和加剧的大量患者中潜行从下呼吸道中的较低患者的瘦松道生产的研究。目前的结果表明,吸烟者浓度较低,与稳定COPD中的烟草吸烟者相比,益智队在10月份,11月和12月的月份最高。在COPD加剧期间eno增加,并且在症状感冒期间这种增加的幅度更大。
吸烟者的稳定eNO比不吸烟者低。这在哮喘患者和健康对照组中都有记录16.它被认为是多种因素的结果,包括香烟烟雾中高浓度NO对NO合酶的下调和烟雾对产生NO的细胞的直接破坏17.然而,eno和ena禁止吸烟之间没有找到任何关系。
FEV之间也没有任何关系1,fvc和eno。由于只有15%的患者有足够的变化,可能没有足够的变化来找到显着的效果1%预测>60%。FEV和FEV之间的关系一直是相互矛盾的1和伊诺。一些研究显示了正相关关系18,而其他人已经显示出负相关19.然而,由于疾病和吸烟状态不稳定的因素差异,这些研究难以解释。本作者发现,eno的水平正被呈正相关P啊,一个2与P,有限公司2,暗示在更缺氧和更严重的COPD患者中没有生产。这是与Clini的研究结果保持一致等.18虽然在另一项研究中没有看到这种在不严重的非莫富患者中的不同eno分析仪中没有看到这一点20..目前的结果与较严重的COPD患者存在气道上皮细胞破坏的理论相一致。这些被认为是NO产生的部位21,因此,这导致较低的eNO水平。血气和eNO之间的关系仅在当前吸烟者(n = 28)中消失,可能是因为这些患者中eNO水平较低。在戒烟者中,eNO与P,有限公司2仍然存在,虽然在eno和eno之间P啊,一个2不再达到统计学意义,可能是因为较少数量的患者(n = 51)。
79例患者中,71例使用吸入类固醇。患者吸入糖皮质激素剂量与eNO无相关性。据Ferreira的一项研究报道,吸入类固醇已被证明可以降低COPD中eNO的水平等.22.这可能是因为该研究中COPD的严重程度不像当前研究中观察到的患者那么严重。Ferreira研究中eNO的中位水平等.22在使用了不同的分析仪后,也显著增加了26.2 ppb,在使用了倍氯米松1周后下降了10.6 ppb。因此,在本研究中看到的较低的eNO水平(被认为是由于更严重的疾病)可能掩盖了吸入类固醇剂量变化可能观察到的任何变化。
在目前的研究中,ENO在目前的5.40至7.40ppb中显着上升,独立于吸烟。这增加了38.6%。这种变化在感冒,喉咙痛和感冒的存在下更大,具有恶化的呼吸短促。先前已经表明,在COPD恶化期间,这些症状与病毒检测相关23.这提供了进一步的证据表明较低的气道病毒感染导致气道炎症反应增加,如COPD的加剧所示。目前的作者之前表明,通过从下气道采样痰液可以直接鉴定鼻病毒RNA7.诱导型NO合酶的诱导受转录因子的调控,最重要的是核因子-κβ (NF-κβ)24.病毒感染可能诱导上皮细胞Nf-κB25,从而增加eNO。先前的研究也表明,上呼吸道感染会导致eNO增加26.呼气的方法对抗5cm H的阻力2O以前已被证明足以防止样品被鼻NO污染14.由于测量的是下气道NO,这一观察结果支持了以下假设,即下气道直接感染可能是eNO在加剧时上升的机制。
这是第一个观察COPD患者在全年季节性变化期间eNO水平变化的研究。数据表明,最高的eNO出现在10 - 12月。作者中心先前的研究表明,气温下降与肺功能恶化有关27,这可能是由于在这个季节下呼吸道病毒或细菌感染增加引起的。已经发现,在稳定的慢性阻塞性肺病患者的鼻吸液中可检测到呼吸道病毒16-23%7,23.这种感染可能实际上不会导致症状性加剧,但可能导致较低气道的炎症增加和NF-κB的激活,导致生产的增加增加24.因此,在本研究中,未发现以往的发作频率与稳定状态下的eNO水平之间的关系。然而,在季节性分析中仅包括14例患者,在这种情况下,需要更大的数量来检测先前加重频率的影响。鼻病毒感染的发病率已被证明在秋季达到高峰,在春季爆发较小的疫情28因此,作者在10月到12月期间发现了一个升高的eNO。然而,根据局部病毒感染模式,冬季后期可能会发现eNO水平升高。
污染物也可能在冬季看到的气道炎症增加中具有作用,尽管之前的研究没有表现出任何确凿的证据。本研究发现了空气污染物对稳定eno水平的影响。虽然建议在在线测量作为关系时,避免使用环境的污染29在美国,许多工作者也观察到,环境NO水平对eNO平台没有影响30.,31因此,没有发现这样的影响也就不足为奇了。在使用在线采样时,环境NO的影响似乎不那么重要,测量曲线的高原不同于离线采样的情况。
总计,98例患者中有19例无法进行足够的eNO记录。大量患者无法进行充分的呼气,说明了该技术在评估非常严重COPD患者气道状况方面的局限性。那些无法进行这项测试的人年龄更大,肺功能明显比那些能够在必要的时间内以所需的力量呼气的人差。他们无法维持足够长的呼吸时间来达到eNO曲线的平台期,也无法充分控制他们的呼气来维持正确的口腔压力。两组之间的吸烟史和药物治疗没有差异。这表明,可能是年龄相关的肺功能恶化,导致执行呼气操作困难。由此可见,目前用于在线测量eNO的设备并不适合部分最严重的COPD患者。这一技术难题排除了一些最严重疾病的患者。然而,值得一提的是,尽管呼气流速为5 L·min−1,侧臂采样流速为250ml·s−1用于在线NO分析,就像以前一些工人使用的那样15,最近的研究表明呼气流量为0.05升速度−1(3 L·min−1),很有可能这个较低的呼气速率使一些病人能够达到充分的呼气14.
总之,本研究显示慢性阻塞性肺疾病加重时呼出一氧化氮增加,与吸烟无关,证实了炎症在此类发作中的作用。在有症状的感冒中,在病情恶化时呼出的一氧化氮的增加更大。此外,深秋至冬季的亚临床病毒感染可能是导致气道炎症活动增加而没有症状加重的原因。然而,在加剧时呼出一氧化氮的增加幅度较小,以及呼出一氧化氮的大的季节变化,削弱了它作为加剧标志的作用。呼出一氧化氮在检测呼吸道病毒感染中的作用有待进一步研究。
致谢
作者希望感谢M. Roland援助数据收集和FH Muirhead慈善信托,为本研究中使用的一氧化氮分析仪提供资金。
- 已收到2005年4月19日。
- 接受2005年8月15日。
- ©ers Journals Ltd