摘要
本研究在2002年1月至12月的首次报告中评估了23价肺炎球菌多糖疫苗预防老年人肺炎和死亡的有效性。
开展了一项前瞻性队列研究,包括所有≥65岁的个体,他们被分配到西班牙塔拉戈纳8个初级保健中心之一(n = 11,241)。主要结局为社区获得性肺炎(住院或门诊)和肺炎死亡。所有肺炎均通过检查临床记录进行验证。通过多变量Cox比例风险模型评估肺炎球菌疫苗接种与各结局风险之间的相关性,并根据年龄、性别、流感疫苗接种状况、共病和免疫状况进行调整。
肺炎球菌疫苗接种不改变肺炎住院风险(危险比(HR): 0.80;95%置信区间(CI: 0.50-1.28)或整体肺炎(HR: 0.86;95% CI: 0.56-1.31),但疫苗与肺炎死亡风险的显著降低相关(HR: 0.28;95% ci: 0.09-0.83)。
综上所述,这些结果提示肺炎球菌多糖疫苗可能不能有效降低肺炎的发病率,但可能能够减轻感染的严重程度。这些发现支持肺炎球菌多糖疫苗在预防老年人肺炎引起的死亡方面的有效性,为建议老年人系统接种疫苗提供了新的论据。
23价多糖肺炎球菌疫苗(PPV)自1983年以来一直可用,目前建议用于老年人和高危人群1,2。然而,尽管有大量的研究,其在预防肺炎球菌感染和其他临床相关医疗结果方面的疗效尚不清楚。
几项观察性试验已显示对预防肺炎球菌菌血症有保护作用3.,4,有些还没有显示出这种效果5,6而其他国家则报告住院或患全面肺炎的风险几乎没有增加7,8。
一项仅限于较发达国家研究的荟萃分析显示,该药物对预防肺炎球菌菌血症有保护作用,但未发现对老年受试者或高危人群的肺炎有显著保护作用9。最近的Cochrane综述10结论是,虽然多糖肺炎球菌疫苗似乎不能降低成人(有或没有慢性疾病)或老年人的肺炎或死亡发生率,但来自非随机研究的证据表明,多糖疫苗可以有效降低成年人和年龄≥55岁具有免疫功能的老年人中更特异性结局(侵袭性肺炎球菌疾病)的发生率。
关于该疫苗的最新研究尚未澄清关于该疫苗有效性的争议。在一项包括47000名65岁患者的大型回顾性队列研究中,Jacksonet al。8发现预防肺炎球菌菌血症的有效性为56%。他们还观察到,在接种疫苗的受试者中,因肺炎住院的风险增加了14%,原因不明。以下两项病例对照研究报告了相互矛盾的结果。贝宁et al。11在纳瓦霍成年人(肺炎球菌感染高发人群)中未发现PPV对肺炎球菌侵袭性疾病有显著保护作用。相比之下,多明格斯et al。12发现在65岁的西班牙人中预防侵袭性疾病的有效性为72%。
尽管有这些不确定的结果,建议在高危人群和普通老年人中使用23价PPV,因为疫苗在这两个群体中预防肺炎球菌菌血症的有效性已得到证明。有足够的证据证明广泛使用是合理的1,2,13。
在目前的作者看来,23价PPV是否能降低与肺炎球菌感染相关的不同风险尚不清楚。因此,需要基于临床数据的长期前瞻性研究,以确定PPV在不同人群中预防侵袭性疾病、肺炎和死亡等相关事件的真正疗效。
在加泰罗尼亚(西班牙),1999年引入了对65岁以下(有或没有危险因素)的所有老年受试者免费接种肺炎球菌疫苗的系统建议2。本研究计划于2002年1月1日开始,为期3年14。2002年1月1日至12月31日首次报告评估了23价PPV在预防>岁65岁人群肺炎和死亡方面的有效性。
方法
进行了一项前瞻性队列研究,对象为年龄为>岁65岁的社区居民,被分配到加泰罗尼亚塔拉戈纳的8个初级保健中心(PCC)之一(n = 11,241)。对所有队列成员进行跟踪,直到:PCC停止注册;死亡或发生任何事件;或者直到后续调查结束。
在这份早期报告中,分析了调查前12个月(2002年1月1日至12月31日)的主要终点。本研究使用该机构的一般疫苗接种数据库(从1998年开始)和8个参与的pcc的电子患者记录数据库(其中包含免疫登记)来确定肺炎球菌和流感疫苗。
主要结局为社区获得性肺炎(CAP;住院或门诊),肺炎死亡和任何原因的死亡。根据《国际疾病分类第九修订版》(ICD-9: 480至487.0),在出院代码的入院数据库中确定了肺炎住院病例。所有病例都是通过检查医疗记录确认的。如果医生在复查病历时确认该诊断是正确的,并且不是再入院、院内肺炎或任何其他诊断,则考虑CAP。门诊肺炎被定义为在PCC数据库中注册了ICD-9代码的初级保健或紧急访问(未住院)。在所有病例中,使用与住院肺炎相同的标准审查医疗记录以验证诊断。在所有病例中,胸片上的浸润是验证诊断的必要条件。
是否存在任何共病(慢性心脏病、糖尿病、慢性肺病、高血压、肥胖、吸烟),通过回顾每个PCC数据库和临床记录中改革的ICD-9代码来确定。免疫损害是由以下任何一种疾病定义的复合变量:癌症(实体器官或血液肿瘤学病变);慢性重症肾病(肾病综合征、肾功能衰竭、透析或移植);慢性严重肝病(肝硬化);解剖性或功能性脾萎;艾滋病;长期皮质类固醇治疗(20毫克·天−1强的松)或其他免疫抑制药物8,12。
每个事件的发生率以人-年计算,考虑到在分母中,研究期间的总人-时间只是贡献给每个人的人-时间的总和。多变量Cox比例风险模型(具有时变协变量)用于评估在研究期间接受肺炎球菌疫苗与首次预后时间之间的相关性。肺炎球菌疫苗接种状况是一个随时间变化的协变量,人们被认为在接种疫苗14天后接种了疫苗。其他协变量在研究开始时定义。
评估了比例风险假设,将时间相互作用的协变量添加到模型中,并在可能的情况下绘制从主效应模型中获得的缩放和平滑的Schoenfeld残差。目前的作者还检查了自变量之间的混杂因素、相互作用和多重共线性。
多变量Cox模型从单变量分析中25%水平的所有显著变量开始,以及其他被判断为临床重要性的变量。
结果
对11,241名队列成员进行了总共11025人-年的观察,其中5005人(46.3%)遵循23价PPV。在研究开始前,共有4986名受试者接种了疫苗,而4314名(87%)在前2年内接种了23价ppv。在进入研究前未接种23价ppv的6255名受试者中,720名(11%)在12个月的研究期间接种了疫苗。这720名受试者为分析贡献了708.5人-年(未接种组为527.6人-年,接种组为180.9人-年)。队列成员的基线特征见表1⇓。
在12个月的随访中,117名受试者(22名门诊患者和95名住院患者)观察到CAP。队列成员中有385人死于各种原因(18人死于肺炎)。因此,总体肺炎的发病率(每1000人-年)为10.62例(8.62例因肺炎住院,2.01例门诊肺炎),任何原因导致的死亡率为每1000人34.92例。
117例肺炎中89例(76.1%)进行了病原学研究。链球菌引起的肺炎发现12例(血培养9例,痰培养3例),发现其他病原25例。在流感季节(1月1日至5月15日)观察到50例肺炎(每年每1000名居民12.1例),在该年其余时间观察到67例肺炎(每1000名居民9.7例)。
最初的双变量分析显示,接种疫苗的受试者中住院和总体肺炎的粗率较高,但也显示接种疫苗的受试者中死亡率较低。
肺炎引起的死亡率占全部肺炎的15.4%(未接种疫苗的死亡率为20.3%,接种疫苗的死亡率为10.4%;p = 0.134)。在18例肺炎死亡病例中,有7例发生在流感季节(其中2例接种了23价PPV和流感疫苗,2例接种了流感疫苗但未接种PPV, 3例未接种任何一种疫苗)。
总共,在未接种疫苗的受试者中观察到6例肺炎球菌菌血症,在接种疫苗的受试者中观察到3例(危险比(HR): 0.63;95%可信区间(CI): 0.12-2.79。
在多变量分析中,肺炎球菌疫苗接种没有显著改变CAP的风险。肺炎球菌疫苗接种显示住院风险有轻微的、不显著的降低(HR: 0.81;95% CI: 0.51-1.30)和整体肺炎(HR: 0.85;95% ci: 0.56-1.31)。然而,接受23价PPV与肺炎死亡的显著降低相关(HR: 0.28;95% CI: 0.09-0.80)和任何原因死亡(HR: 0.67;95% ci: 0.54-0.83)。
每个事件的不同结果值如表2所示⇓。预测变量未发现多重共线性。在每个模型中观察到所有预测变量的危害比例。流感疫苗被发现是住院和整体肺炎的一个混杂变量。除混杂因素外,所有预测因素在5%水平上均有统计学意义。
讨论
目前的作者进行了一项长期的前瞻性研究,以评估23价PPV在老年人中的争议性有效性。虽然它不是随机的,但在多变量分析中,大规模的队列,以及主要混杂因素的调整,形成了充分的基础,以评估肺炎球菌疫苗接种对老年人群的潜在健康影响。
在目前的研究中,接种疫苗组和未接种疫苗组在除性别外的所有基线特征上均有显著差异。与未接种疫苗的受试者相比,接种疫苗的受试者年龄较大,有更多的共病。尽管目前的作者根据这些因素调整了分析,但由于这个原因,疫苗的效果可能被低估了。接种疫苗组的流感疫苗接种率高于未接种疫苗组,这是一个混杂因素。Cox模型还包括对流感疫苗状态的调整。接种这种疫苗还证明了减少肺炎住院和死亡的有效性15,在分析中必须考虑到这一点。
在这项首次研究中,作者未能证明PPV在预防住院或整体肺炎方面有显著作用。然而,这项工作的主要贡献是,在居住在社区的老年人中,发现了23价PPV对肺炎引起的死亡的显著保护作用。
发现23价PPV对减少肺炎(19%)或全面肺炎(15%)的住院率有轻微但不显著的影响。
虽然未发现总体肺炎风险显著降低,但不能排除疫苗对肺炎球菌性肺炎(伴有或不伴有菌血症)具有一定效果的可能性。肺炎球菌性肺炎发病率较低。因此,尽管23价PPV似乎降低了肺炎球菌菌血症的风险(接种疫苗的n = 3,未接种疫苗的n = 6),但目前的研究对检测这种可能的保护作用的能力非常有限。
接种疫苗与无菌血症的肺炎球菌性肺炎之间的关系不能直接评估,因为在大多数CAP病例中没有确定病原16。然而,假设肺炎链球菌什么是引起CAP的最常见原因16目前的研究结果表明,23价PPV对非细菌性肺炎球菌性肺炎没有明显的保护作用。
PPV在老年人和高危人群中的有效性存在争议。23价PPV的推荐是基于几项临床试验(即。1980年以前的试验)和一些观察性研究,这些研究发现了对菌血症和侵袭性疾病的保护作用10。几项荟萃分析评估了这一问题,尽管结果不确定,但普遍观察到PPV可有效预防<55岁高危人群的菌血症和可能的肺炎球菌性肺炎。然而,根据一些荟萃分析,23价PPV的有效性尚未在老年受试者或高危人群中得到证实9,17–20.。
Cochrane综述10评估疫苗预防菌血症或侵袭性肺炎球菌疾病的有效性为53%(41-63%),但该综述也得出结论,该疫苗在预防肺炎(- 15-20%)或死亡(- 9-12%)方面没有证明有显著效果。在最近发表的元分析中,Melegaro和Edmunds20.结论是,PPV在普通老年人群中对侵袭性肺炎球菌疾病提供65%的保护,在高危老年人中有20%的中等效果。他们还得出结论,该疫苗对普通老年人群的肺炎几乎没有或完全无效(−20-16%)。
几项研究表明,接种PPV疫苗的年轻人和制度化的老年人因肺炎死亡的风险降低21,22但到目前为止,尚未证明对高危患者或未住院的老年人肺炎死亡率的影响9,17–20.。1998年,Ortqvist在一项随机临床试验中对690名年龄为> - 50岁的高危(既往肺炎)患者进行了研究et al。23在接种23价PPV疫苗的受试者中,由肺炎球菌疾病引起的死亡率无显著降低31%。在1999年发表的一项回顾性队列研究中,尼科尔et al。24观察到,在1,898名慢性阻塞性肺疾病患者中,肺炎球菌疫苗接种减少了47%的住院率和29%(9-44%)的死亡率。最近,在斯德哥尔摩(瑞典)Christenson的一项非随机大规模干预中,包括25万名年龄为>65岁的人et al。25观察到流感和肺炎球菌疫苗在降低35%(22-44%)由肺炎引起的死亡率方面的叠加效应,但这一效果在仅接受23价PPV的患者中不显著。
目前的发现与这些研究报告的数据和以前的荟萃分析相一致。他们可以提供一个有效的解释,为什么在以前的研究中发现了关于这种疫苗的矛盾结果。大多数荟萃分析未发现PPV对老年人非侵入性疾病或整体肺炎有显著的保护作用。在许多老年受试者中,PPV可能不能避免肺炎球菌感染。然而,PPV可以通过防止血液的入侵和菌血症的发生率来降低肺炎球菌感染的严重程度(如几项观察性研究所报道的),并可能降低死亡率(如目前的研究所发现的)。
总体死亡人数显著减少。一些死亡可能是由另一种肺炎球菌感染引起的,目前的研究没有考虑到这一点(如。脑膜炎)或肺炎后的并发症。然而,在多变量分析中可能存在的未调整的选择偏差不能被拒绝。
总之,本文作者强调,本研究应被视为一项中期分析,因为问题仍未得到解答。准确估计高风险人群和低风险人群的保护水平是很重要的,因为这两个群体是当前关于是否将疫苗接种计划扩展到所有老年人群的辩论的中心13,20.。
致谢
作者要感谢J. Fort, M. Piqueras, J. Grifoll, A. Garcia, A. Ansa, P. Mollonedo, J. l . Pinyol和Tarragona-Valls(西班牙)初级保健中心的所有家庭医生,他们在本文的制作过程中提供了不可估计的帮助。
- 收到了2005年3月15日
- 接受2005年8月14日
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