文摘
这个随机,双盲,与这些相应平行的组织,1年研究的影响相比tiotropium 18µg每天一次(n = 500)和安慰剂(n = 510)在急性加重,相关卫生资源利用(HRU)和气流限制在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
均值±sd急性加重的数量在过去的一年是2.14±1.40,平均每周早上呼气流量(PEF)峰值为259.6±96.1 L·分钟−1意味着在一秒用力呼气量(FEV1)是1.37±0.45 L。Tiotropium显著延迟时间首先恶化∼100天,减少病人经历不止一个恶化的比例17%,和急性加重的数量降低了35%,恶化天37%与安慰剂。Tiotropium也减少了HRU与表示的安慰剂,伴随呼吸系统药物的使用,显著减少抗生素口服类固醇和计划外医生接触的数量。平均每周与tiotropium清晨PEF明显改善与安慰剂的第一周,直到研究结束。在研究结束时,tiotropium显著提高槽(pre-dose) FEV1、用力肺活量、肺活量和吸气量缓慢与安慰剂。
总之,tiotropium减少急性加重和相关卫生资源使用和改进的气流在慢性阻塞性肺疾病患者1年以上。
急性加重的慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种发病率和死亡率的主要原因1。引起或由多种因素引起的,包括细菌、病毒和空气污染2的特点是急性恶化症状,增加气道炎症和呼吸功能的恶化1。病人的负担,加重添加额外的药物和/或住院治疗慢性阻塞性肺病的财务成本3。此外,频繁的发作与健康相关的生活质量受损(HRQL)和肺功能下降更快4- - - - - -6。干预措施,减少发作的严重程度和频率和相关医疗资源利用率(HRU)产生重大影响病人的HRQL和治疗的费用。
生理变化(如。减少最大呼气流量(PEF)和在一秒用力呼气量(FEV1)立即恶化之前通常小而不是有用的在预测急性加重1,4。然而,提高知识的这些生理变化的时间进程和持续时间在恶化可能促进适当的管理和及时的护理在社区,从而避免住院。
多项研究表明,维护长效支气管扩张剂治疗(抗胆碱能类和β2受体激动剂)可能对急性加重提供保护作用7。Tiotropium是每日一抗胆碱能改善FEV支气管扩张剂,已被证明1、用力肺活量(FVC)、肺容积,呼吸困难,HRQL和锻炼能力8- - - - - -12。它也可以减少发作的发病率和延迟时间恶化而ipratropium或安慰剂8- - - - - -10。然而,在这些研究中,加重收集不良事件。不同的方法,目前的作者选择征求恶化明确的数据协议,使用分级定义,包括症状和治疗干预的元素,并允许复杂的区分各种清规戒律的发作。
最近的一项前瞻性设计试验表明,tiotropium减少严重COPD患者急性加重13。然而,这个审判是限制在一个以男性为主的样本研究severe-to-very严重的慢性阻塞性肺病和随访期只有6个月。此外,各种清规戒律的发作没有分化。
从之前的试验结果也表明tiotropium HRU与安慰剂,ipratropium相比,减少住院的病人的数量的减少,天在医院,不定期到卫生保健提供者和伴随的药物使用8- - - - - -10,13- - - - - -16。然而,它是有价值的评估的影响支气管扩张剂HRU结果直接在单一的医疗环境,而不是根据跨国试验的数据。
这个分析的目的是调查的影响tiotropium发作的发病率,HRU和气流限制在COPD患者在法国。PEF和加剧也检查之间的关系。
方法
研究设计
这是一个1年,多中心,双盲,与这些相应平行的组织研究比较tiotropium和安慰剂的效果恶化和HRU有关,和气流限制。试验(研究方案数0205.214,勃林格殷格翰集团交办,兰斯、法国)在法国在177年中心执行。机构审查委员会(拉西Consultatif倒拉保护des人在刚果,友谊医院科钦,巴黎,法国)批准了研究协议和所有参与者给写,知情同意。
病人
男性和女性患者年龄≥40岁的临床诊断慢性阻塞性肺病(pre-bronchodilator FEV1预测和FEV 30 - 65%1/缓慢的肺活量(SVC)≤70% pred)17都有资格列入研究。参与者还被要求有吸烟史≥10 pack-yrs去年和一个或多个发作(报告病人的医疗文件),但不是在6周内进入研究之前。排除标准:历史的哮喘、过敏性鼻炎、异位性;最近的下呼吸道感染或任何恶化(前6周内);定期使用白天氧疗法;口服皮质类固醇使用不稳定剂量6周进入研究之前或者每天超过相当于10毫克剂量强的松。此外,这些重大疾病除了慢性阻塞性肺病患者将参与研究的病人因为风险,或一种疾病,会影响研究结果,没有登记。
研究协议
抓捕非法访问检查,符合条件的患者随机1:1,tiotropium 18µg接受每天一次或安慰剂,交付通过的HandiHaler®(勃林格殷格翰集团、殷格翰集团莱茵、德国)48周。这项研究得出的结论与后续周期2周。病人被允许短效β2受体激动剂,根据需要,对急性症状缓解。同时使用吸入激素(ICS)和口服类固醇(< 10毫克的剂量强的松每日或同等)被允许如果剂量稳定≥6周之前学习条目。治疗慢性阻塞性肺病急性加重试验过程中,研究人员被允许管理需要的任何额外的药物(包括抗胆碱能类和长效β2受体激动剂)。在治疗期间,患者不允许使用口服或吸入长效β2受体激动剂、吸入抗胆碱能类(除了研究药物)或茶碱。
详细信息在慢性阻塞性肺病急性加重,住院由于慢性阻塞性肺病恶化,伴随药物和非正常接触医生收集在随机(第一天)后6、12、24、36和48周的治疗。HRU COPD相关数据收集在一个单独的页面的病例报告的形式。一个恶化被定义为至少一个临床的发病描述符(恶化的呼吸困难,咳嗽或吐痰;出现脓性痰;发烧(> 38°C);出现新的胸片异常)持续≥2天,并要求一个新的处方或增加剂量的β2受体激动剂、抗生素、皮质类固醇或支气管扩张剂。一个恶化的严重程度定义为严重,中度或轻度。严重恶化被列为恶化需要住院治疗或恶化加上一个或多个下列标准:FEV1从基线和/或PEF下降> 30%连续≥2天;氧气分压(P啊,一个2)下降≥10毫米汞柱从基线或者(≥1.33 kPa)P啊,一个2滴≤60毫米汞柱(≤7.98 kPa);二氧化碳分压(P,有限公司2)增加≥5毫米汞柱从基线或者(≥0.66 kPa)P,有限公司2增加≥45毫米汞柱(5.98 kPa)。(FEV1,PEF和动脉血液气体监测患者住院严重恶化或如果由调查员认为必要。)适度的恶化是归类为至少三个临床描述符包括严重恶化。轻微恶化分为一个或两个临床描述符。
为了比较更直接的这项研究的结果与先前的恶化试验事后进行了分析,使用一种更为普遍的分类基于HRU恶化严重程度和治疗使用。严重的恶化是归类为一个需要住院治疗。一个温和的恶化被定义为一个需要治疗全身性类固醇和/或抗生素。所有剩余的事件归类为轻度发作。
每个病人吸入之前执行每日早上脉动电场测量的研究药物和记录中最高的三个数据图形化日记卡。他们也记录了泡芙的“需”救援药物用于他们的日记和呼吸道条件使用数值刻度毕业(0:贫穷;10:优秀)。患者要求立即联系研究者如果他们经历过负面的变化状况,和适当的治疗是规定如果调查员认为病人是恶化。
肺活量的测试在每个诊所进行了访问。FEV1、FVC、SVC和吸气量(IC)记录给药前30分钟。所有肺活量的测试进行了一式三份和最高的测量被用于后续的分析。
不良事件监测整个治疗期间。
统计分析
协方差分析与治疗用于PEF和肺活量的端点,与基线数据作为协变量。为PEF,测量的方法治疗前一周期间被用作基线数据。intent-to-treat (ITT), last-observation-carried-forward (LOCF)方法用于肺活量的终点分析,除了当患者停止由于慢性阻塞性肺病恶化,当最有利的数据之前中止被发扬光大。所有随机患者基线和后处理数据了至少一个胶囊的研究药物包括主数据集。ITT公司,PEF的估算方法进行分析,利用线性插值估计丢失的测量。然而,如果数据没有上可用相邻周,LOCF法,如果患者停止由于慢性阻塞性肺病恶化,最有利的数据之前中止被发扬光大。
百分比的一个或多个COPD恶化或住院患者因慢性阻塞性肺病恶化在1年研究期间使用确切概率法进行分析。慢性阻塞性肺病急性加重,恶化天,住院,医院,医生访问、电话、口服类固醇使用Wilcoxon-Mann-Whitney课程和抗生素课程进行分析测试。口服类固醇和抗生素课程的持续时间也使用Wilcoxon-Mann-Whitney测试分析。的时候第一次使用生存率较COPD恶化进行了分析。病人需要额外的百分比呼吸道药物使用卡方检验分析了在恶化。统计显著性被认为是p < 0.05。总结数据表示为±,,除非另有说明。之前计算每组描述性统计,定量描述符的事件是除以每个病人的治疗风险敞口(表示为每人年事件通过应用倍增系数为365.25)。
样本容量足够还计算出每组459例15 L·敏检测的差异−1平均每周早上PEF基于一个sd70 L·敏−1。以确保足够的安全风险,样本量1000病人选择每组(500例)。
结果
共有1010名患者从177年中心在法国是随机和治疗,与500年接收tiotropium和510年接受安慰剂。更多的病人tiotropium组完成了试验比安慰剂组(76.6%与71.2%)。两治疗组在基线匹配(表1⇓)。均值±sd急性加重的数量在过去的一年是2.14±1.40。根据协议,所有的病人有恶化前一年(60.7%的患者有两个或两个以上的急性加重),16.9%的患者被送往医院。
急性加重
经历一个或多个患者的比例在1年治疗期间恶化tiotropium组显著低于安慰剂组(减少17%;p < 0.01)(图1⇓)。tiotropium患者有慢性阻塞性肺病急性加重明显减少(减少35%;减少(p < 0.001)和恶化天37%;p < 0.001)比接受安慰剂(图1 b⇓和c⇓)。此外,tiotropium显著延迟时间首先COPD恶化∼100天与安慰剂比较(p < 0.001;图2⇓)。
![图1 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/3/547/F1.medium.gif)
a)的患者比例超过1年治疗时期恶化。意味着b)慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重和c)恶化。意味着调整治疗。▒:tiotropium, n = 497;□:安慰剂,n = 506。* *:p < 0.01;* * *:p < 0.001;#:p < 0.0001与安慰剂)。
kaplan meier剩余exacerbation-free的概率的估计。- - -:tiotropium, n = 497;- - - - - - -:安慰剂,n = 506。时间先恶化:p < 0.001与使用生存率较安慰剂(计算)。
严重发作被观察到在只有104例(其中85完成了住院标准和19岁的动脉血液气体标准)。中度和重度急性加重的敏感性分析。Tiotropium减少病人经历一个或多个严重恶化的比例(30%;p < 0.0001),减少的数量严重发作(36%;p < 0.0001)和严重恶化天(34%;与安慰剂比较,p < 0.0001)(图。1⇑)。
的事后分析,使用一种更为普遍的发作分类,显示类似的结果(表2⇓)。Tiotropium减少病人经历一个或多个严重恶化的比例(20%,p < 0.001)和减少严重发作(35%,与安慰剂比较,p < 0.001)。
与安慰剂相比,tiotropium减少了发作的次数,无论慢性阻塞性肺病严重程度(基于FEV1% pred)在基线(表3⇓)。Tiotropium也提供了一个数值减少发作,无论ICS使用在审判期间和恶化的历史(基于前一年发作)在基线,与安慰剂比较(表3所示⇓)。tiotropium没有达到统计学意义的改善患者没有得到ICS在审判期间或罕见的急性加重患者的前一年。这项研究没有足够的动力来检测这些亚种群之间的差异。然而,子群的严重急性加重患者没有得到ICS试验过程中,安慰剂和tiotropium团体之间的差异接近统计意义(p = 0.06;表3⇓)。
医疗资源利用率
这项研究没有动力检测减少住院治疗上由于慢性阻塞性肺病急性加重。然而,与安慰剂相比,tiotropium导致数值少人住院,医院天引起的慢性阻塞性肺病,但组之间的差异没有统计学意义(表4所示⇓)。tiotropium患者明显减少计划外的医生访问和电话比接受安慰剂(p < 0.05为;表4⇓)。没有主要区别在药物用于管理急性加重。然而,少tiotropium组的病人需要额外的呼吸系统药物在恶化比安慰剂组(p < 0.0001;表4⇓)。此外,tiotropium要求明显减少,患者和短,课程的口服类固醇(p < 0.01)和抗生素(均p < 0.001)治疗慢性阻塞性肺病急性加重比接受安慰剂(表4所示⇓)。
清晨PEF和呼吸状况得分进行分析前15天,8周后,恶化了。基线PEF被定义为平均每天清晨PEF 28−−14开始之前第一个恶化。清晨PEF拒绝迅速∼3 - 4天之前的报道开始恶化tiotropium和安慰剂组(图3⇓)。pre-exacerbation PEF∼达成4周后两组的恶化的开始。基线呼吸状况得分被定义为平均每日得分从-28年到-14年开始之前第一个恶化。同样,呼吸状况得分下降迅速恶化前一周两组(图3 b⇓)。然而,相比PEF pre-exacerbation呼吸得分值没有达到条件,即使在8周。
![图3 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/3/547/F3.medium.gif)
意味着变化从基线)最大呼气流量(PEF)和b)的呼吸状况得分,2周后8周后恶化。数据来自所有病人恶化。- - -:tiotropium;- - - - - - - - - - - -:安慰剂;···············:恶化的开始。
最大呼气流量和肺量测定法
每周上午PEF明显高于tiotropium组与安慰剂组相比从星期1到研究结束的所有每周间隔(p < 0.0001)。团体之间的平均差1年研究期间25 L·分钟−1。
治疗期间,年底tiotropium槽FEV的改善10.12±0.02 L (p < 0.0001), FVC 0.17±0.03 L (p < 0.0001), SVC 0.17±0.03 L (p < 0.0001)和IC 0.14±0.04 L(与安慰剂比较,p < 0.001)。
使用救援医疗
病人接受tiotropium自行每周大约五少吸入的救援药物相比,那些在各个时间点上均接受安慰剂组(p < 0.01)。
呼吸状况得分
患者呼吸状况得分较高的接收tiotropium比那些接受安慰剂为50的52周(p < 0.05)。
不良事件
比例的患者出现不良事件的1年研究类似的tiotropium(46.4%),安慰剂组(45.1%)。比例的患者出现不良事件导致中止tiotropium和安慰剂组为3.0%和3.5%,分别。唯一一致报告,不良事件可能与tiotropium是口干,也更频繁地与tiotropium比与安慰剂组(4.0%)(1.4%)。口干导致一位病人接受tiotropium停药并在两个病人接受安慰剂。
讨论
维持治疗在慢性阻塞性肺病的目标包括症状的缓解和减少急性加重的数量18。加重,特别是导致住院,是主要的成本动因在慢性阻塞性肺病和频繁的发作与健康状况受损和肺功能下降更快4- - - - - -6。这1年的研究发现,维持治疗,每日一次tiotropium 18µg减少急性加重和HRU有关,与安慰剂比较,和改进的气流限制。这个研究是在一个卫生保健系统,进行任何潜在的偏见由于结合来自不同系统的数据是可以避免的。令人惊讶的是,女性相对较少被包含在这个试验(13%);然而,这可能是一个法国的现象类似男:男女比例是观察在最近的随机对照试验19在“现实世界”的研究慢性阻塞性肺病患者在法国20.。
预防和更有效的治疗慢性阻塞性肺病加重病人的理想的结果,随着经济和社会负担加重是极高的。在这项研究中,tiotropium第一恶化显著延迟时间,减少患者的比例出现恶化和减少急性加重和恶化的天数与安慰剂相比。参加临床试验的患者可能会经历更少的发作比平时任何恶化病情可能更早发现和治疗。然而,恶化的速度可比在安慰剂组与前一年试验条目,在审判期间(分别为2.12和2.41事件/年)。
以前的观测从长期研究表明,tiotropium显著减少急性加重和延迟时间的数量第一次恶化,与安慰剂比较或ipratropium8- - - - - -10。而在这些研究发作前捕获为不良事件,本研究使用分级系统请求恶化数据区分事件的严重性。急性加重的总体发病率在这个审判是与这些以前的研究相比(2.0高与0.8 - -1.3每人每年发作)8- - - - - -10。这可能是因为只有前一年至少有一个恶化的患者都有资格报名。随着前一年发作预测数量的恶化的频率6,参与试验这个病人可能是更容易发作比先前的研究。
另一个潜在的原因发现是恶化的定义中使用本研究从早些时候发表在出版物有所不同,因为症状恶化的最小时间≥2天而不是≥3天,一些额外的临床描述符(即。出现脓性痰、发热和外观的新胸片异常)被用来描述急性加重。使用更长的时间框架的理由是为了避免简单的波动在底层被报道为加重疾病。然而,慢性阻塞性肺病急性加重的共识定义(出版后米斯特拉尔(序de影响de Spiriva®苏尔les麻烦Respiratoires Aigus长terme)试验正在进行中),病人的呼吸道和系统性症状通常应该从稳定状态恶化,除了正常的日常变化21。此外,共识文档推荐评估系统的临床描述符(即。体温升高,提高了脉冲/心率和精神状态)以及呼吸系统受损的恶化时疑似病例21。更宽松的定义的恶化是本研究中用于捕获轻度发作。尽管如此,相对减少急性加重的数量在所有严重性组相似,是严重恶化的子群。
为了比较更直接的这项研究的结果与先前的恶化试验事后进行了分析,使用一种更为普遍的分类基于HRU恶化严重程度和治疗使用。使用这个分类,tiotropium显著降低患者经历严重恶化的比例和数量的严重恶化与安慰剂相比。
Tiotropium也减少了发作的次数,无论慢性阻塞性肺病严重程度(基于FEV1在基线。此外,tiotropium降低了患者的发作频繁发作的前一年,在那些接受ICS审判。tiotropium没有达到统计学意义的改善患者罕见的急性加重在前一年和那些没有收到ICS试验过程中,但研究不充分的发现这些差异。然而,结果表明,治疗tiotropium那么严重慢性阻塞性肺病患者的甚至是有益的(FEV1pred > 50%),以及更严重的疾病(FEV患者1≤50% pred和/或频繁发作)。此外,观察到的好处可能是独立于伴随ICS使用,如严重急性加重患者的子群不接收ICS试验过程中,治疗组之间的差异p < 0.10,表明支持tiotropium趋势。
tiotropium减少急性加重的机制仍有待确定。Tiotropium可能有直接抗炎效应22。另外,减少发作可能解释说,在某种程度上,持续bronchodilation和随之减少肺恶性通货膨胀提供维护tiotropium治疗。气流限制(COPD)的最突出的生理障碍会导致恶性通货膨胀,呼气时间不足足够的肺清空。很快这使病人感觉呼吸困难的呼吸率增加时,例如,在运动或恶化。在这项研究中,治疗tiotropium导致PEF显著改善,FEV1、FVC、SVC和IC与安慰剂比较。这些发现证实了以前的观测提供的大规模研究表明tiotropium显著改善气流和肺容积参数8- - - - - -12。目前提出的持续减少恶性通货膨胀(显著减少集成电路所显示的那样)可能会在更长时间内让病人承受侮辱之前经历无法忍受呼吸困难(主要症状恶化23)。换句话说,而病人可能以前认为急性恶化病情恶化,校准后的操作肺容积tiotropium治疗,症状成为更好的容忍。
提高知识的时间进程和持续时间期间的生理变化恶化会促进适当的管理和及时的治疗。在这项研究中,PEF拒绝∼3 - 4天前的恶化和不恢复pre-exacerbation水平∼4周两组。本周呼吸状况得分也拒绝迅速恶化前,但并没有回到基线值后8周。在最近的一项研究的协议24,PEF是有限的使用下降预测COPD急性加重,因为它发生在下降的症状(呼吸状况得分)。3-4-day延迟下降的开始PEF和正式开始恶化(如定义的调查员)所需的时间可能会对病人的病情恶化,足以联系自己的医生。发现PEF(以及感知呼吸条件)要花几周时间才能恢复到基线水平可能会影响COPD患者的管理,不完全恢复的症状和肺功能恶化后可能导致肺功能逐渐下降,症状描述慢性阻塞性肺病1。因此,它可能是有价值的监测患者发病后数周甚至轻微恶化,直到复苏。
减少发作的频率或时间恶化可能会减少HRU,反过来,应该减少慢性阻塞性肺病的成本管理。在目前的研究中,tiotropium显著降低HRU,明显降低显示的使用伴随呼吸系统药物、抗生素和口服类固醇,以及计划外医生接触的数量。本研究的入选标准是这样HRU主要关注门诊治疗。然而,患者tiotropium数值少人住院,医院天与接受安慰剂。尽管组之间的差异没有统计学意义,结果与之前的研究结果相一致,这表明tiotropium显著延迟时间相比ipratropium第一次住院9,降低了两人住院,住院天数与安慰剂相比8,9。住院是一大因素是慢性阻塞性肺病的成本,增加tiotropium常规治疗治疗可能减少这种疾病的经济负担(不含药物的采购成本)14。减少医生访问和使用伴随药物也是经济效益。
总之,这项研究发现,与安慰剂相比,管理tiotropium 18µg曾经为48周每日发作的频率下降,随之而来的好处在医疗资源利用率和改善气流限制。观察治疗的有益作用tiotropium不管吸入皮质类固醇使用试验过程中,慢性阻塞性肺疾病严重程度和恶化历史基线。
确认
作者欣然承认从PAREXEL MMS提供医学写作服务。
那么一开始就米斯特拉尔(序de Spiriva®苏尔les麻烦Respiratoires Aigus长terme)研究小组由下列人员位于法国。阿布维尔:o . Leleu;再次:g . Esculpavit;Aix Les贝恩:o·德尚;白色的:卡,j j。f . Malaquin Innocenti;安博瓦兹:b . Lemmens;亚眠:诉Dinnoo;昂热:p . Moneger l . Savary r . Thuilier;安纳西:y玛丽亚;Annonay:p . Gaillot;昂蒂布:J-M。l . Lerousseau Chavaillon;Aubagne,马赛:g·托马斯,d . Chollet;Aubergenville:p . Chaumier, c . Guelaud;欧什:j。Bersia;欧塞尔:m . Piffoux;Avrille:n . Tolstuchow;Barbezieux:r·莫尼耶;Beausoleil:f . Bonnaud贝尔福:d . El Baz, b . Richaud-Thiriez;贝济耶:g·杜兰,j]。Dussol, j。Severac m . Terol;博比尼:f·吉拉德,d . Valeyre h . Nunes;木香Guillaume:肯尼迪。穆尔,a . Cuvelier;波尔多:J-M。Dupis,即Hamy Marthan, p . Henrion j . Vergeret;布伦Billancourt:肯尼迪。Foult;布尔日:f,多米尼邦泰j。Dassonneville, g .亚当·g . Desrivot a . Levy m . Mornet;Bourgoin-Jallieu:肯尼迪。Bessonnat, j . Brunel-Crova;Bry苏尔马恩:a .示威游行;卡昂a: p . Guillais Guillo罗汉;Caluire:g .用法语,m .可乐;期间:美国Beaujot;卡尔:p .空空的。Carre, r . Perisse;Carpentras:m . Dedieu;沙龙餐厅苏尔Saone:欧雅里;Chambery:g . Gaudilliere;沙特鲁:o . Chauvin-Veron;Chauny:l .伯纳乌;Chevilly拉街:m . Angebault j]。Homasson;Cholet:n . Grunchec d . Krai p Masson-Maury;克莱蒙特费兰德:d . Caillaud;科尔:m·夏勒;Cornebarrieu:p, p . Mourlanette Debove;Courbevoie:诉戴维,c中,Debin;多尔:g . Sfeir;杜埃a: f . Pagnier, p . De Tauriac Kaluzy;敦刻尔克b: c . Deroubaix梅林,g . Trochu;Eaubonne:美国Remili p . Dournovo;埃佩尔奈:大肠Bongrain, m . Carbonnelle;Ermont:m . Monchatre;格拉斯:p . Dugue m . Gomez-Figueredo mc。b . Fouquert-Gau Dumon;格勒诺布尔:j . Girey-Rannaud m . Kuentz-Rousseaux田庄,l·查韦斯b·哈姆·d·里歌德交谈,p·萨特;伪装:美国Kuissu;Hagondange:J-M。Zordan;Henain博蒙特:e·弗尔涅,r . Roboubi;Langon:g法;拉罗谢尔:c . Gendreau;La罗氏苏尔你:o . Maurisset;La证人:m·丹尼斯·d·博兹;Le Cannet:c . Tabutin;Le Chesnay:r . Azarian c . Camus-Cartraud肯尼迪p Kasparian带领的团队。Le Calvez p Petitpretz;勒芒:f - s·吉拉尔。金融服务,即西蒙,f . Goupil Pottier m;Le Plessis)罗宾逊:p . Herve;Libourne:b . Le Brozec y Plantard;里尔:a - b。Tonnel, a . Scherperel t·佩雷斯Tillie-Leblond, c . Deswarte-Antonius j j。拉菲特,c . Croxo e . Dansin p . Delecluse p .雷蒙;里摩日:g·米歇尔,p . Bourras b . Wendling f . Bonnaud f·文森特,b . Melloni a . Vergnenegre b .为f都兰;Lomme:a .结束;Longjumeau:a . Kabbani p . Assouline g . Oliviero;洛里昂:j y。Rigault;买下:c . Paillarguelo;吕内维尔:f . Chiny;里昂:j。吉林,a . Agresti p . Nesme m·日尔曼·Hyvernat a . Penet j y。贝耳,r . Ferrenq-Dubost;马赛:h . Pegliasco d . Charpin m . Gouitaa;Martigues:h . Jullian;Maxeville:肯尼迪。Bic, g . Issartel l .男人味儿;梅茨:p . Zuck g . Peiffer m . Boukhana;米约:f . Tronc;蒙达顿:c .阿提加斯,m .哒;一个是:b·丹尼斯,f . Tirouvanziam;厚床单:诉罗伯特·c·贝尔坦公司;蒙德Marsan:b . Etcheverry;孟费?:西里尔•毛雷尔,j·皮克牌;Montigny Les梅茨:d·穆勒;Montivilliers:空空的。多米尼克•Guyonnaud j . Quieffin;蒙彼利埃:p . Chanez l . Meziane r . Clavel p . Michel Coulet;莫林:p . Duband;第十:c . Appere Caby, m . Saillour;南特:惠普。Audouin, s Boutet Madrange, d, j y。Jasnot;主人:a . m . Benosmane Fraisse f . Trigui;纳韦尔:d·赫尔曼·b·莫尼耶;不错的:a . Bettendorf佩兰,b . Blaive c .鼠尾草属的f . Lemoigne妮可,r . Tamisier f . Macone l . Limouse b . Pigearias b Bugnas;尼姆:h .咽门的o . Benezet j . Dupouy m . Yacono m . Taulelle;Niort:d . Dutartre;国立Le Rotrou:p形铆钉;嘈杂的Le交会:r . Kamte Yowou;Ollioules:p . Greillier b . Terol c . Pacchioni j j。Roujon, p . Salletaz J-L。Vialla;奥尔良a: j . Durieu鲈鱼;Pamiers:j . Dakhil;巴黎:d . Dusser l . Tecucianu n . Dufeu t . Bui-Quang m . Aubier l . Hafi f . Gagnadoux,马丁。Debin g . Huchon a Mounejdi, j。Pujet, t . Baleyte Desfemmes;Perigueux:j y。f . Raad Delhoume;佩皮尼昂:b . Lirsac m . Verdier c Sevette;皮埃尔Benite:f .美食者,帕切科y s Najda r·哈弗s . Jerome;普瓦捷:f·卡隆,j。莫里斯;朗布依埃:y Jerzy朔尔茨;响了杜传单:m·阿瓦德,c . Aron;兰斯:jb,。Jouet f . Masure f . Passemard;Remiremont Cedex:a . Kheir z . Bavelele;雷恩:p . Delaval c . Belleguic b . Desrues g . Le Garff h·莉娜;罗马人在Isere:p·吉尔;鲁昂:g . Nouvet,马靴,jb,。Auliac, b . Melen, p .丹尼斯;圣丹尼斯日留尼汪:f . Paganin M-F。Angelini;圣:p . Bellvert;圣琼德鲁兹:j . Saint-Pie;圣马丁布伦:便士。Maignan;圣皮埃尔:c . Arvin-Berod, p . Poubeau;圣昆廷监狱:h . Kafe t·方丹,p . Rohart;沙龙·德·普罗旺斯:b . Hugues;索米尔白葡萄酒:托马斯b;Selesta:美国Taieb;的汤:a·里歌德交谈;Soissons:a . Ittah d Proisy;圣奥宾Les Elbeuf:·大卫·c·文森特;圣Brieuc:p . Bihet;圣丹尼斯:d . Penaud;圣死:大肠马朗戈尼;圣艾蒂安:d . Mounier;Ste Feyre:美国Jeandeau;圣劳伦Du Var:g .雷内·波伊尔;圣Nazaire:x D 'arco, j·加尼叶,e·米肖德a Berthier;塔布:a . Prud’homme, j . Courdeau-Laborie J-A。Silvani;Tergnier:m . Monsigny;Thionville:a . Beraud y Bassegoda j . Duc d耳环,a Plaindoux;Toul:必备。文森特;图卢兹:c . Aldegheri c . Raspaud d . Giamarchi c . Hermant m . Krempf h . Perelroizen p·伯纳德•;旅游:j]。Maffre;特鲁瓦:j]。Hurdebourcq;薄纱:J-L。浮标;Vandoeuvre:x Feintrenie, b . Mouget J-M。Polu;溜冰:美国Hourie;凡尔登:j。角;Villefranche苏尔Saone:l . Falchero;维伦纽夫在很多:a . Razafimdramboa;Voiron:mh。Laussedat。
- 收到了2005年5月30日。
- 接受2005年12月6日。
- ©人期刊有限公司