摘要克ydF4y2Ba
特发性肺动脉高压(IPAH)的特征是克ydF4y2Ba原位克ydF4y2Ba血栓形成和血栓烷(Tx)A增加克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba合成;然而,有没有在IPAH抗血小板治疗的研究。当前研究的目的是确定阿司匹林(ASA)和氯吡格雷对血小板功能和患者IPAH类花生酸代谢的生化作用。克ydF4y2Ba
A randomised, double-blind, placebo-controlled crossover study of ASA 81 mg once daily and clopidogrel 75 mg once daily was performed. Plasma P-selectin levels and aggregometry were measured after exposure to adenosine diphosphate, arachidonic acid and collagen. Serum levels of TxB2个克ydF4y2Ba以及血栓素的尿代谢物克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba和前列腺素我克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba(分别为Tx-M和PGI-M)进行评估。克ydF4y2Ba
共纳入19例IPAH患者,其中9例接受持续静脉注射epoprostenol治疗。ASA和氯吡格雷分别显著降低血小板向花生四烯酸和二磷酸腺苷的聚集。ASA显著降低血清TxB克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba尿Tx-M水平和Tx-M/PGI-M比值,而氯吡格雷对二十碳烯酸水平无影响。两种药物均未显著降低血浆P-选择素水平。使用依前列烯醇不影响结果。克ydF4y2Ba
总之,阿司匹林和氯吡格雷可抑制血小板聚集,阿司匹林可在不影响前列腺素I的情况下减少血栓素代谢产物的产生克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba代谢物合成。阿斯匹林治疗特发性肺动脉高压的临床试验有待进一步研究。克ydF4y2Ba
特发性肺动脉高压(IPAH)以肺动脉压持续升高和肺血管阻力为特征,最终导致右心衰竭和死亡。病理结果包括内侧肥大、内膜纤维化和克ydF4y2Ba原位克ydF4y2Ba小肌肉性肺动脉血栓形成克ydF4y2Ba1个克ydF4y2Ba。血小板聚集是血栓形成的先决条件,在IPAH患者中增加,而血小板活性的程度与功能等级和生存率相关克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba三克ydF4y2Ba. IPAH中可溶性P-选择素水平升高,反映血小板活化克ydF4y2Ba4个克ydF4y2Ba。克ydF4y2Ba
IPAH还具有花生四烯酸(A A)代谢异常的特点,导致血栓素(Tx)A合成的改变克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba和前列腺素我克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba(PGI)克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba)克ydF4y2Ba5个克ydF4y2Ba。血栓素克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba是强效血管收缩剂和平滑肌丝裂原并促进血小板聚集吗克ydF4y2Ba6个克ydF4y2Ba. 以前,已经证明血栓素的主要尿代谢物克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba(11-脱氢 - TXB克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba与健康志愿者相比,IPAH患者(Tx-M)升高克ydF4y2Ba5个克ydF4y2Ba。尽管血小板血栓素的主要来源克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba在健康志愿者中克ydF4y2Ba7个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba八克ydF4y2BaIPAH的来源是未知的。由于已知的TxA的副作用克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba在肺血管系统方面,研究者曾尝试使用Tx合酶抑制剂治疗IPAH,然而,副作用和疗效的缺乏限制了这些研究克ydF4y2Ba9个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba10个克ydF4y2Ba. IPAH中Tx合成酶抑制剂的失效与其他以TxA增加为特征的心血管疾病中Tx合成酶抑制剂的失效相似克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba而血小板聚集,恰恰相反,是用抗血小板药物有效治疗的。克ydF4y2Ba
还已经表明,主要尿代谢物(2,3- DINOR-6-酮 - 前列腺素克ydF4y2Ba1α克ydF4y2Ba(PGI-M))PGI的克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba,一种抑制平滑肌增生和血小板聚集的血管扩张剂,在IPAH患者中减少克ydF4y2Ba5个克ydF4y2Ba. 合成PGI的给药克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba类似物已被证明在临床有效,证实二十烷类失衡有助于发病率和死亡率的风险在IPAH克ydF4y2Ba11个克ydF4y2Ba–克ydF4y2Ba13个克ydF4y2Ba. 一种口服制剂,具有良好的安全性,可减少血栓素克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba不降低PGI的血小板生成和聚集克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba因此,水平可以为IPAH患者提供显著的益处。克ydF4y2Ba
阿司匹林(ASA)抑制血小板聚集,失活环氧化酶(COX),这是TxA的第一步克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba和PGI克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba编队。这种对COX的不可逆抑制通常会消除血小板Tx的进一步生成(因为血小板不能产生新的COX)。因此,低剂量ASA可将Tx-M降至基线值和血清TxB的20%以下克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba小于基线值的5%,对全身PGI影响最小克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba一代克ydF4y2Ba7个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba八克ydF4y2Ba. 氯吡格雷通过阻止二磷酸腺苷(ADP)的血小板结合抑制血小板聚集。氯吡格雷能降低血栓素克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba通过抑制ADP诱导的血小板活化和二次AA的释放和代谢,它不会直接影响COX-1或二十碳烯酸的产生。虽然血小板抑制在全身性血管疾病中是有效的克ydF4y2Ba14个克ydF4y2Ba–克ydF4y2Ba16个克ydF4y2Ba在IPAH中,ASA或氯吡格雷的特异性抗血小板治疗尚未得到评价。克ydF4y2Ba
本研究的目的是确定ASA和氯吡格雷治疗IPAH患者的生化效果。目前的作者假设ASA和氯吡格雷都能抑制克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba血小板聚集降低血浆P-选择素水平。还假设血小板是TxA的主要来源克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba因此,在IPAH和低剂量ASA患者中,可以降低TxA克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba不影响PGI的生产克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba合成。克ydF4y2Ba
方法和材料克ydF4y2Ba
研究对象克ydF4y2Ba
患者来自范德比尔特大学医学中心(美国田纳西州纳什维尔)和纽约长老会医院(美国纽约州纽约)的肺动脉高压中心。纳入标准:1)诊断为IPAH;2)年龄≥18岁;3)纽约心脏协会(NYHA)功能性I、II或III级;及4)临床稳定性(克ydF4y2Ba即克ydF4y2Ba入院前1个月内无肺动脉高压医疗方案改变)。排除有下列情况之一的患者:1)其他形式的肺动脉高压;2)ASA或氯吡格雷的禁忌症;3)血小板减少(定义为血小板计数≤75000··克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba);4)有颅内出血或慢性血栓栓塞疾病史;5)肾功能衰竭;或6)试验期间无法或不愿避免使用非甾体抗炎药、ASA或华法林。研究方案由各机构(田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心;美国纽约哥伦比亚大学)的当地机构审查委员会批准。克ydF4y2Ba
研究设计克ydF4y2Ba
This study was a double-blind, placebo-controlled, three-period crossover study comparing ASA 81 mg once daily with placebo and clopidogrel 75 mg once daily with placebo. After informed consent, patients were instructed to stop warfarin 2 weeks before the baseline evaluation and to refrain from nonsteroidal medications and cigarette use for the duration of the trial. The research pharmacy assembled numbered packages of three bottles (labelled with period 1, 2 or 3) containing placebo, ASA, or clopidogrel in capsules, which were identical in colour and taste. Sequence allocation was balanced with respect to treatment with continuous intravenous epoprostenol and centre. All investigators, subjects and laboratory personnel were blinded to the treatment sequence.
患者在基线检查时和用药2周后进行评估;用药2周后进行冲洗。患者在清晨(∼08:00 h)进行评估,并在夜间禁食。患者保留研究药物使用的日记,并记录研究期间服用的任何新药物。每次就诊时,都要进行药丸计数,并对日记进行回顾,以评估依从性。血液动力学数据是在参与研究之前从最近的右心导管插入术中收集的。克ydF4y2Ba
主要结果如下:1)血小板聚集测定;2)血清血栓素B克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba水平,2)尿Tx-M浓度,3)尿PGI-M浓度,4)Tx-M/PGI-M比值,5)血浆P-选择素水平。次要结果包括症状和副作用。克ydF4y2Ba
方法克ydF4y2Ba
离体克ydF4y2Ba血小板聚集在基线以及响应于胶原(4微克每种药物期间(2,6和10周)之后·毫升评估克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba),ADP(3.3,5和10μg·mL的克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba),和AA(4、6、8和10μg·mL克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba)。用聚集计测定富血小板血浆中的聚集度。对于每个激动剂,记录添加激动剂后6分钟内达到的最大透光率。添加激动剂后的最大血小板聚集率可使大多数光透射(克ydF4y2Ba例如克ydF4y2Ba80%,而血小板聚集的抑制阻止了光的传播(克ydF4y2Ba例如克ydF4y2Ba20%。克ydF4y2Ba
研究参与者的血液被收集在含有EDTA钠的试管中,并在1000倍离心克ydF4y2Ba克克ydF4y2Ba10 min,收集后30 min内分离血浆。人类P-选择素免疫分析试剂盒(R&D Systems Inc.,Minneapolis,MN,USA)与制造商提供的协议一起使用。血清血栓素克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba如前所述,用稳定同位素稀释法和气相色谱/质谱法分析尿Tx-M和PGI-M水平克ydF4y2Ba9个克ydF4y2Ba。克ydF4y2Ba
分析克ydF4y2Ba
数据以平均值±表示克ydF4y2Ba标准差克ydF4y2Ba,中位数(四分位数范围)或频率(95%置信区间),除非另有说明。t检验、秩和检验和Fisher精确检验被视情况使用。线性混合效应模型用于评估ASA、氯吡格雷和安慰剂之间的差异。模型包括药物的固定效应、周期、序列、中心、依前列烯醇的使用和药物与依前列烯醇的相互作用。受试者人数作为一个随机效应。只有当两个治疗组之间的总体差异显著时,才对ASA、氯吡格雷和安慰剂进行配对比较。报告了完全调整模型的原始基线数据、最小二乘平均值和标准误差。对Tx-M/PGI-M比值进行了对数变换,该比值具有很强的偏态性;从多元模型中报告了反变换结果。克ydF4y2Ba
当受试者的对比结果为0.05和0.20时,8名受试者需要检测a - 1克ydF4y2Ba标准差克ydF4y2Ba终点不同。为了评估连续静脉注射依前列烯醇的药物效应,样本量增加到16。受试者人数进一步增加到20人,允许20%的辍学率。由于招募时间过长,在招募了19名患者后,试验结束。克ydF4y2Ba
一级分析是根据治疗意图进行的,包括所有患者;二级分析仅包括完成者。p值<0.05被认为是显著的。克ydF4y2Ba
结果克ydF4y2Ba
从2002年4月到2003年12月共登记了19名患者(表1克ydF4y2Ba⇓克ydF4y2Ba). 9例(47%)患者在20(16-35)ng·kg的中位(范围)剂量下静脉注射依前列烯醇克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba·最小值克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba9例(47%)口服波生坦。从最近的右心导管插入术到研究开始的平均时间为248(125-369)天。接受依前列烯醇治疗的患者的平均右心房和肺动脉压高于接受口服治疗的患者。与本实验室先前报告的对照组相比,基线Tx-M水平显著升高克ydF4y2Ba17岁克ydF4y2Ba。基线p -选择素水平与实验厂家公布的控制值相似。克ydF4y2Ba
基线特性克ydF4y2Ba
所有患者在指定的顺序接受研究治疗。遵守回避的非甾体抗炎药的准则是100%。四名病人退出了试验,三是由于恶化的肺动脉高压和一个症状是由于短暂性脑缺血发作。谁辍学患者没有显著不同于谁完成了研究在基线人口,血流动力学,血小板或花生酸变量方面(数据未显示)。克ydF4y2Ba
有明显的抑制克ydF4y2Ba离体克ydF4y2BaASA和氯吡格雷的血小板聚集。adp3.3和10°g·mL的结果克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba,AA 6和10μg·mL克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba,胶原如图1所示克ydF4y2Ba⇓克ydF4y2Ba其他激动剂剂量产生了类似的结果。与ASA和安慰剂相比,氯吡格雷能降低ADP诱导的血小板聚集。ASA和氯吡格雷均能降低a a诱导的血小板聚集,但ASA的作用明显大于氯吡格雷(p<0.001)。只有ASA能降低胶原诱导的血小板聚集。在接受或不接受依前列醇静脉治疗的患者中,药物效果相似(数据未显示)。克ydF4y2Ba
![图1-克ydF4y2Ba](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/3/578/F1.medium.gif)
a)二磷酸腺苷(ADP)3.3(ADP 3.3)和10μg·mL治疗血小板聚集的研究克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba(ADP 10),b)花生四烯酸(AA)6(AA 6)和10μg·mL克ydF4y2Ba-1个克ydF4y2Ba(AA 10)和c)胶原蛋白。□:安慰剂;░:阿司匹林;▒:氯吡格雷。**:p≤0.01;***:p<0.001。克ydF4y2Ba
ASA降低血清TxB克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba,尿Tx-M和尿Tx-M/PGI-M比值与氯吡格雷和安慰剂的比较(表 2克ydF4y2Ba⇓克ydF4y2Ba). 总的来说,ASA降低了血栓素B克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba近80%(p<0.001),尽管患者之间存在显著差异。ASA还使尿Tx-M比基线值降低78%(p<0.001;图2a克ydF4y2Ba⇓克ydF4y2Ba)但对尿PGI-M无影响。氯吡格雷对二十碳烯酸代谢产物无影响。ASA和氯吡格雷虽未达到统计学意义,但能适度降低血浆P-选择素水平,且可能存在序列效应(P<0.01)。接受依前列烯醇治疗的患者与未接受依前列烯醇治疗的患者之间ASA或氯吡格雷的疗效没有显著差异(图2克ydF4y2Ba⇓克ydF4y2Ba)。克ydF4y2Ba
![图2-克ydF4y2Ba](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/3/578/F2.medium.gif)
a) 尿11-脱氢血栓素B克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba代谢物(Tx-M)和b)和c)尿2,3-二诺-6-酮-前列腺素F克ydF4y2Ba1α克ydF4y2Ba药物施用通过用依前列醇分层后(PGI-M)(•)或无依前列醇(▪),用于具有完整数据的受试者。铬:肌酐。***:P≤0.001阿司匹林(ASA)克ydF4y2Ba与克ydF4y2Ba安慰剂(PBO)和ASA克ydF4y2Ba与克ydF4y2Ba氯吡格雷(CLO)。所有其他的比较都不显著。克ydF4y2Ba
二十碳烯酸代谢产物与给药后血浆P-选择素克ydF4y2Ba
试验中有几个小的方案偏差。三名患者总共漏服了七剂研究药物;没有一名患者在任何一个时期漏服超过两剂。一位病人在第二至第三次冲洗期间做了结肠息肉切除术。这个病人的清洗期延长了一周。一个病人没有保存她第一次晨尿样本,第二次,禁食,晨尿样本被收集分析。5名ADP患者评估、6名AA患者评估(3名患者)和2名胶原蛋白患者评估缺失或技术上不充分。有一个丢失的PGI-M值。克ydF4y2Ba
有研究药物对心功能分级或不良事件的影响之间没有显著差异。两名患者抱怨青紫,一个而接受安慰剂和一个在接受氯吡格雷治疗。痔疮出血的一个病人主诉和一个报道恶心,而服用氯吡格雷。目前还没有显著周期或结转的影响,比P-选择其他,如上所述。当只有谁完成了整个研究的患者进行了分析(15出谁招收了19的),结果与意向处理分析是一致的(数据未显示)。克ydF4y2Ba
讨论克ydF4y2Ba
这是第一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验,旨在评价IPAH患者抗血小板治疗的生化效应。小剂量ASA和氯吡格雷均降低克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba血小板聚集。ASA还降低了血清TxB克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba尿Tx-M水平与尿Tx-M水平无关,而尿PGI-M水平与尿Tx-M/PGI-M比值无显著性差异。ASA和氯吡格雷均未显著降低P-选择素水平,这在基线时是正常的。克ydF4y2Ba
ASA几乎完全抑制AA诱导的血小板聚集,而氯吡格雷的作用较小。相反,氯吡格雷对ADP诱导的聚集的影响比ASA大得多。胶原诱导的血小板聚集克ydF4y2Ba体内克ydF4y2Ba仅用ASA抑制聚集。而在某种程度上克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba研究反映克ydF4y2Ba体内克ydF4y2Ba这些数据证实了IPAH患者血小板对这些药物的正常抑制反应。克ydF4y2Ba
ASA在降低所有患者血清和尿液Tx代谢物方面是一致的。ASA使Tx-M的尿排泄量减少了安慰剂的80%,与健康志愿者和冠心病患者的减少相似克ydF4y2Ba7个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba八克ydF4y2Ba. 血小板是TxA的主要来源克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba在这些组中,血管、巨核细胞和其他来源对TxA的贡献克ydF4y2Ba2个克ydF4y2BaIPAH的生产目前还不清楚。而血栓素水平也有类似的下降克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba水平,健康志愿者的以前的研究报道血清TXB的94-100%抑制克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba与ASA克ydF4y2Ba八克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba18岁克ydF4y2Ba–克ydF4y2Ba20个克ydF4y2Ba. 血清血栓素B克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba反映最大血小板生成量,血小板ASA抵抗似乎是最有可能的解释。或者,其他细胞来源可以解释这些发现。克ydF4y2Ba
生化抗ASA是一种持续的血小板活化现象,尽管ASA给药,测量克ydF4y2Ba体内克ydF4y2Ba(TxB克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba)或克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba(血小板聚集测定法)检测。血栓素B降低较小(但仍有临床和统计学意义)克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba与ASA相比,ASA在其他患者群体和正常人中观察到的结果;然而,对血小板聚集测定有保留作用。ASA剂量不足不能解释这一发现,因为相似剂量的ASA(60-80 mg)会导致几乎完全的TxB克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba其他报告中的抑制克ydF4y2Ba八克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba19个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba21岁克ydF4y2Ba,而81毫克在大多数心血管适应症的推荐剂量范围内。克ydF4y2Ba
作者先前对IPAH中异常二十碳烯酸失衡的研究提出了另一种解释克ydF4y2Ba17岁克ydF4y2Ba。TxA的有核细胞来源克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba,如内皮细胞、巨噬细胞和单核细胞,在ASA给药后能再生COX,并可能解释残余TxB的原因克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba生产。这可以解释不完整的血栓素B克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba对抗ASA诱导的血小板拮抗作用的抑制作用克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba. ASA抵抗的其他潜在原因包括异丙基斯坦(反映氧化应激的脂质过氧化的非酶产物)的形成增加和去甲肾上腺素水平升高克ydF4y2Ba22个克ydF4y2Ba–克ydF4y2Ba24个克ydF4y2Ba. IPAH报告了两者的增产克ydF4y2Ba25个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba26个克ydF4y2Ba. 最后,血栓素B固有的变异性增加克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba与Tx-M相比,测量可以解释较少的抑制。无论如何,ASA抑制了大部分Tx的生产。作为酸克ydF4y2Ba2个克ydF4y2BaASA是一种强大的肺血管收缩剂和平滑肌丝裂原,长期抑制这种二十烷类物质可以防止IPAH的疾病进展,就像它在其他心血管疾病。克ydF4y2Ba
氯吡格雷对Tx-M几乎没有影响,尽管对ADP依赖性有明显的抑制作用克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba聚合。氯吡格雷治疗剂量对健康志愿者的影响克ydF4y2Ba离体克ydF4y2Ba血栓素克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba血栓素产生量显著下降克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba;这样做的相关性克ydF4y2Ba体内克ydF4y2Ba效果不明克ydF4y2Ba27个克ydF4y2Ba. 氯吡格雷不能降低血栓素克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba本研究中的代谢产物表明,抑制ADP诱导的聚集不足以改变血小板AA代谢。此外,氯吡格雷对胶原介导的聚集没有影响,这与抗血小板治疗对血小板功能的不同影响是一致的。克ydF4y2Ba
持续静脉注射环氧丙烷醇治疗并不是随机分配的,因此,从这些数据中很难得出该治疗对IPAH中血小板功能或其他生物标记物的影响的结论。根据临床适应症和其他治疗方法的可用性来确定Epoprostenol疗法。不出意料的是,接受epoprostenol治疗的患者往往病情更重,这可能导致接受epoprostenol治疗的患者和未接受的患者之间的比较出现偏差。然而,可以得出某些结论。尽管用环氧丙烷醇治疗,Tx-M水平还是升高了,这与最近的一项研究一致,在这项研究中,作者发现慢性环氧丙烷醇治疗对IPAH患者尿Tx-M没有影响克ydF4y2Ba26个克ydF4y2Ba. 结果还表明,无论用或不用依前列醇治疗,ASA和氯吡格雷的疗效相似。重要的是,与安慰剂和氯吡格雷相比,低剂量ASA对血小板聚集测定和Tx-M水平有显著影响,而与IPAH治疗无关。克ydF4y2Ba
与先前对多环芳烃患者的研究相比,本研究人群的血浆P-选择素水平没有升高克ydF4y2Ba4个克ydF4y2Ba,克ydF4y2Ba28个克ydF4y2Ba. 然而,较轻的血流动力学紊乱、先前对IPAH的长期治疗和选定研究人群的临床稳定性排除了与其他队列的比较。一个明显的序列效应(一个药物序列的平均P-选择素水平高于其他药物序列)也削弱了这个分析可能得出的结论。克ydF4y2Ba
这项研究有许多局限性。首先,交叉研究设计要求在试验期间假设疾病稳定。因此,不稳定和NYHA四级患者被排除在研究之外。即便如此,仍有几名患者进行了药物剂量调整,4名患者退出了研究,证实了IPAH的波动性,即使在明显稳定的患者中也是如此。然而,在研究期间没有发现生物标记物的系统性变化以及药物之间的周期性相互作用,这使得明显的偏差不太可能发生。“仅限完成者”的分析结果与意向治疗方法相同。其次,登记的患者数量很少,然而,功率计算是保守的,估计是稳健的。第三,血小板活化的其他标志物,克ydF4y2Ba例如克ydF4y2Ba未评估β-血小板球蛋白或血小板因子4,这可能提供了血小板在IPAH中作用的额外信息。第四,本研究没有涉及依前列醇对血小板功能的影响,这需要不同的研究设计。最后,没有对同时进行的健康对照进行研究,因此必须将ASA和氯吡格雷在IPAH中的作用与先前的研究结果进行比较,后者已经确定了这些药物在其他人群中的作用。克ydF4y2Ba
结论克ydF4y2Ba
阿司匹林和氯吡格雷抑制血小板聚集患者的特发性肺动脉高压。然而,只有阿司匹林显著抑制血栓克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba合成,虽然没有在以前的研究中完全看到。这些结果表明大多数循环血栓素A克ydF4y2Ba2个克ydF4y2Ba在特发性肺动脉高压患者中,血小板产生高血压,尽管有额外的细胞类型,克ydF4y2Ba例如克ydF4y2Ba巨噬细胞或单核细胞可能参与。本研究表明阿司匹林对特发性肺动脉高压患者有显著的抗血小板作用,并能恢复正常的二十碳酸平衡。今后的研究应着眼于长期阿司匹林治疗肺动脉高压的潜在临床效益和安全性。克ydF4y2Ba
致谢克ydF4y2Ba
作者感谢纽约长老会医院特殊凝血实验室的人员、哥伦比亚大学欧文临床研究中心和范德比尔特大学综合临床研究中心的护理和实验室工作人员以及波士顿大学的A.沃德·斯克里布纳。作者感谢N.W.Schluger,他为本研究提供了数据和安全监测。作者感谢Y.Wang,M.Elliott和E.Bagiella的统计帮助。克ydF4y2Ba
- 收到克ydF4y2Ba2005年8月17日。克ydF4y2Ba
- 认可的克ydF4y2Ba2005年的11月9日。克ydF4y2Ba
- 版权所有ERS期刊有限公司克ydF4y2Ba