抽象
在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中,交感神经系统以及肾素-血管紧张素系统被激活,可能对骨骼肌产生不良的系统性影响。血管紧张素-1型受体阻滞剂抑制交感神经和肾素-血管紧张素系统,并可能改善这些系统被激活的患者的骨骼和呼吸肌力量。
血管紧张素受体阻滞剂的影响irbesartan鉴于60 / 4个月评估COPD患者和一秒钟用力呼气量< 50%的预测价值和没有明显的心血管疾病,就需要政府的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。
厄贝沙坦的耐受性良好,但并没有发挥的主要终点最大吸气压力显著的效果。肺功能结果没有影响,但总的肺活量减少。厄贝沙坦导致血细胞比容一个显著减少(46.4±3.6 43.9±4.3%与47.5±2.4用安慰剂48.7±3.0%)。
总之,慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸肌力不受血管紧张素受体阻断的影响。然而,厄贝沙坦引起的血细胞比容和总肺活量的变化增加了知名心血管药物对慢性阻塞性肺疾病患者产生意想不到的有益作用的可能性。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是死亡和伤残全世界的主要原因,而这种疾病的负担将继续在未来几十年增加1。治疗慢性阻塞性肺病可以改善肺功能,尽管它不太可能减缓疾病的稳步下降,甚至降低死亡率1,2。COPD的病理生理学并不局限于肺部。事实上,COPD已被鉴定为具有全身性或肌肉组分3.,4。
在慢性阻塞性肺病,交感神经系统,以及肾素 - 血管紧张素系统(RAS),被激活5- - - - - -7,有潜在的不利全身效应,对骨骼肌例如。血管紧张素II 1型受体(AT1阻滞剂抑制交感神经和肾素-血管紧张素系统8和提高生活的质量和寿命的患者心脏衰竭。该AT1受体阻断剂厄贝沙坦防止肌肉萎缩的发展权心脏衰竭大鼠模型9。此外,在左心衰患者中,血管紧张素转换酶(ACE)抑制治疗后最大吸气压力改善10。
在RAS的活化与继发性红细胞的低氧血症COPD患者的发展相关11,12。此外,在1受体在肺内高表达13并调节肺泡上皮细胞凋亡14和肺成纤维细胞生长15。因此,存在这样的可能性,在1受体阻滞剂影响慢性阻塞性肺病的血细胞比容和肺功能。AT的影响1COPD患者受体阻滞剂从未彻底调查。虽然心血管合并症的病人是慢性阻塞性肺病,因此心血管药物常见的有经常使用,大约有心血管药物在COPD患者的肺部和全身的影响只有稀疏数据16。
因此,一些证据指向了AT的潜在好处1受体阻滞剂在慢性阻塞性肺病。因此,随机对照AT的审判1为了进行发掘可能的临床益处受体阻滞,并为后续更大规模的研究提供试验数据。
方法
研究设计
本研究是一项随机安慰剂对照的双盲试验。Inclusion criteria were COPD patients on stable treatment (medication, supplemental oxygen and noninvasive ventilation) for ≥4 weeks with a forced expiratory volume in one second (FEV1) of <50% of the predicted value and an age of 30–80 yrs. Patients already treated with an ACE inhibitor or an AT1受体阻断剂被排除在外,因为是患者对这些药物的任何常规指示。Further exclusion criteria were known allergies to the study drug, chronic heart failure, untreated arterial hypertension, myocardial infarction within the last 6 months, dehydration, symptomatic hypotension, increased serum potassium levels and renal artery stenosis of >70%.
这项研究是由当地的伦理委员会(伦理学-Kommission,格奥尔格八月Universität大学,哥廷根,德国),并在该协议入学前所有患者均签署知情同意书。
研究协议
与当地四名胸科医生合作招募患者。基线访视时,进行体格检查,包括测量心脏频率和血压,同时测量肺活量数据、呼吸肌力、动脉血气水平、心电图、静息20分钟的动态心电图、股四头肌肌力、超声心动图和运动测试。如前所述,采集血样以评估血液学和肝肾功能,以及测量肾上腺素、去甲肾上腺素、醛固酮、肾素、内皮素-1、心房利钠肽、白细胞介素-10和瘦素的水平17。此外,患者还完成了两份健康状况问卷。然后,患者被分配150毫克·天−1伊贝沙坦或相同的安慰剂,每日一次,治疗随机分配密封信封。在给药前和给药后6小时分别测量血压。1个月后,研究药物的剂量增加到300mg·day−1控制血压。3个月后,患者再次接受检查,并进行了与基线检查相同的检查。通过计算第2次和第3次来访时剩余药片的数量来评估个体依从性。在第一次就诊后2个月和3个月,通过电话对患者进行访谈,了解其副作用、药物、补充氧和无创通气的变化。
肺功能测试
肺活量测定和肺容积评估体体积描记术(主实验室;Jaeger Hoechberg,德国)18。在剩余容积下,受试者在口腔能产生的最大静态吸气压力至少被测量了五次,并记录了最佳的试验19,20.。
心脏频率,运动测试和心电图
平均心脏频率从20分钟动态心电图迹线的。进行在功率自行车症状限制性运动试验21。负载增加15 W·3 min−1(Variobike 550;麦角灵,下劳埃尔,德国)。超声心动图是由一个经验丰富的调查员进行(W.柯尔柏)22。
统计分析
基于作者之前和已发表的数据10,在每组30例患者的双尾试验中,预期结果为主要终点、最大吸气压力差0.4 kPa,功率为80%,显著性水平<0.05,退出率为10%。基线参数的随机化成功通过独立样本的t检验、Mann-Whitney u检验或卡方检验进行评估,取决于数据的类型和分布。以时间为组内因素的重复测量方差分析(Repeated-measures ANOVA)和治疗交互时间(treatment interaction)分析治疗效果。如果执行ANOVA的要求没有被满足,非参数检验(Wilcoxon或McNemar)被代替。对于两个预先指定的次要终点(肺活量和血细胞比容),Bonferroni校正用于调整多次检测。采用双尾检验,p值<0.05接受显著性检验。
结果
主题
在225名筛选纳入研究的患者中,大多数被排除,因为他们要么已经接受ACE抑制剂,要么患有慢性心力衰竭(图1)⇓)。在60名患者中,51名患者使用了含吸入管的吸入器2拟交感神经药的药物。吸入抗胆碱能药或皮质类固醇是由34个28例分别使用。Oral medications included corticosteroids taken by 28 patients and theophylline taken by 42. Subject characteristics and baseline lung function test results were comparable between the two groups, although the treatment group was significantly shorter (table 1⇓)。两组的肌酐、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、胆红素、纤维蛋白原、肾上腺素和白细胞介素-10水平相似(数据未显示)。
![图。1-](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/5/972/F1.medium.gif)
筛查、登记、分配和随访患者。
10名患者至少在睡眠期间使用了无创通气。20例患者长期氧疗,时间约为15-18小时·天−1。17例患者是当前吸烟者。窦性心律在58和房颤两个发现。右束支传导阻滞被确诊15个例。既往病史,体格检查,心电图记录,实验室检查和药物,以及非药物治疗透露,目前基准组间无显著差异(数据未显示)。
肺功能测试
治疗4个月后,厄贝沙坦对主要终点、最大吸气压力没有显著影响(表2)⇓)。厄贝沙坦不影响肺容积结果,但总肺容量下降(表2)⇓)。经Bonferroni校正的次要结果变量总肺容量(% pred)的p值为0.025。有降低残余容积/总肺容量比值(p = 0.075(治疗交互时间的方差分析))和较高FEV的趋势1/肺活量比(p = 0.072(处理交互作用时间的方差分析))。肺活量、动脉氧和二氧化碳张力和体重保持不变。
血压,运动试验和心电图
服用厄贝沙坦后,早晨测得的收缩压显著降低(表3)⇓),而安慰剂组没有明显变化。处理交互因子的时间经方差分析无显著性差异。
厄贝沙坦对运动测试的最大工作量和其他参数没有显著影响(表3)⇑)。心电图也保持不变。心电图显示左心室舒张末期和收缩末期直径无明显变化,因此对射血分数无影响(表3)⇑)。安慰剂组右心室直径减小,而厄贝沙坦组没有。
事后功率计算显示,该研究在检测运动中最大摄氧量和四头肌力量的适度变化方面能力不足。
血细胞比容和体液效应
厄贝沙坦可显著降低血红蛋白水平和红细胞压积(图2)⇓;table 4⇓)。第二结果变量红细胞压积经Bonferroni校正后的p值为0.0005。基线红细胞压积与厄贝沙坦治疗后的降低程度无显著相关(r = 0.34;p = 0.09)。在接受厄贝沙坦治疗的患者中,红细胞压积没有低于30%。
![图2 -](http://www.qdcxjkg.com/content/erj/27/5/972/F2.medium.gif)
安慰剂效应和irbesartan血细胞压积在基线(□),随访4个月(▒)。NS:不显着。#:p = 0.003; ***: p<0.001.
厄贝沙坦不影响肾上腺素、去甲肾上腺素、内皮素-1、心房利钠肽、ACE活性、白细胞介素-10或瘦素水平。伊贝沙坦使血浆肾素浓度从38.0(范围3-500)上升到367.0 (48-500)mU·mL−1(P <0.001)。Since placebo did not affect this parameter (baseline 39 (9–500) mU·mL−1;44.0 (7-500) mU·mL−1;研究结束时,两组患者血浆肾素浓度差异有统计学意义(p<0.001)。在厄贝沙坦组(11.0(0.75-120.0范围)到5.0 (0.75-113.0)ng·dL中观察到醛固酮水平的下降−1;和安慰剂组(8.5 (0.75-120.0)~ 3.1 (0.75-25.0)ng·dL−1;P <0.05)。在研究开始和两组间血钾水平差异表现在4个月内无显著变化。Serum sodium concentrations increased in patients receiving placebo, whereas they remained constant in patients receiving irbesartan (table 4⇑)。
安全,副作用和生活质量
与bronchodilatators,糖皮质激素,补充氧气或无创通气治疗不显著通过研究药物后的影响。厄贝沙坦对肌酐,胆红素或纤维蛋白原水平没有显著影响。A significant rise in alanine aminotransferase levels was found (table 4⇑),而天冬氨酸转氨酶水平显示治疗相互作用无显著差异(ANOVA对时间)。
问卷评价的结果有关的副作用,两组之间没有差异。在第一次随访预约,共有19名患者抱怨的副作用,而在第二后续预约,只有六个患者报告这种影响。
通过问卷测量,两组患者的生活质量均较低(表5)⇓)。利用圣乔治呼吸问卷调查,安慰剂组得分显著高于(即。在总评分和亚量表评分“症状”和“活动”在基线时均低于厄贝沙坦组(p<0.01)。然而,在研究过程中,两组都没有发生显著变化。
讨论
虽然经常使用,但只有很少的证据表明心血管药物对COPD患者的肺和/或全身影响16。ACE抑制剂经常引起咳嗽,急性支气管痉挛是一种罕见但严重的不良反应16。对于阻滞剂,有一些证据表明COPD患者气道阻力增加16。利尿剂尚未在COPD患者中进行研究,但理论上存在碱中毒等风险16。
在本研究中,假设一类心血管药物的性质,AT1受体阻滞剂,对COPD患者有价值。结果发现,主要终点即最大吸气压力不受厄贝沙坦的影响1使用受体阻滞剂,尽管有证据表明,在给予的剂量下,它具有生物活性。然而,厄贝沙坦确实降低了红细胞压积,且耐受性良好。
骨骼肌功能和吸气压力
目前的研究原理来自于观察,在COPD中,交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS)被激活5- - - - - -7,25,并对两个系统之间的交互进行了良好的描述26,27。交感神经系统的激活与内皮功能受损、运动诱导的骨骼肌血管舒张减弱、1型(慢/耐力)肌纤维数量减少、心肌细胞损伤和凋亡、分解代谢/合成代谢失衡、肌肉消耗和脂肪分解有关28,29。
遗传学研究表明,在健康受试者中,ACE活性的增加和高血浆血管紧张素II水平可能介导了更大的强度增强通过肌肉肥大,而较低的血管紧张素水平可能介导增强耐力表现通过基质可用性、肌肉纤维类型和效率的变化(为了审查,见27)。ACE活性的降低逆转充血性心力衰竭患者外周血肌功能的下降27。在右心衰大鼠模型中,AT1受体阻滞剂厄贝沙坦可阻止凋亡依赖性肌肉萎缩的发展9。此外,在一项不加控制的研究中,在左心衰患者中,ACE抑制可改善最大吸气压力10。
因此,似乎有理由建议AT1受体阻滞剂可能影响COPD患者骨骼肌和呼吸肌功能的耐力表现。在目前的研究中,不可能证明任何改善最大吸气压力或最大四头肌力量。其他更好地反映膈肌或四头肌耐力性能的方法可能更适合检测研究药物的假设效果。然而,目前的数据表明,更多具体措施识别患者最大的激活需要同情和RAS之前这种干预可以严格测试,作为一个效果未见的合理数量的COPD患者可能被合理的认为是展示这个激活。
血细胞压积
血浆肾素活性和醛固酮浓度升高与COPD患者7,25。RAS的激活在继发性红细胞增多症患者中特别明显12和血管紧张素II增强红霉素刺激的红细胞增殖在体外11。因此,洛沙坦是AT1受体阻滞剂降低了低氧性COPD和继发性红细胞增多症患者的红细胞压积30.。这些发现现在被扩展,因为在目前的对照试验中报道了厄贝沙坦对无明显红细胞增多症的COPD患者的类似效果。在高基线红细胞压积的患者中有更大的红细胞压积下降的趋势。有趣的是,在1受体阻滞不影响慢性心力衰竭患者的红细胞压积,慢性心力衰竭患者也表现为RAS激活,但低氧血症(白天或间歇性夜间)不是一个重要的临床问题。
贫血是存在于一些慢性阻塞性肺病患者的恶病质,并可能由AT加重1受体的封锁。这可能会损害氧的输送,导致心输出量增加,从而损害右心功能,最终导致右心衰竭。然而,在本研究中未注意到红细胞压积<30%的贫血。相反,红细胞增多与心血管疾病,尤其是心肌梗死有关,与吸烟等其他危险因素无关31,32。因此,它是可以想象的,尽管是推测的1在一个小但明确的COPD患者亚组中,受体阻断通过减少红细胞增多减少心血管发病率。在任何情况下,在对COPD患者进行静脉切开术之前,都是AT1受体阻滞剂可以尝试。
肺功能
在本研究中,有对肺功能结果没有显著影响。然而,厄贝沙坦导致肺总容量的降低,而有偏向的增加在安慰剂组中的趋势。这一发现是难以解释,并且不应被过分强调,因为它不是主要终点,和意义由治疗相互作用时发现部分由于在安慰剂组中观察到的变化。
在支气管哮喘患者中,AT1受体阻断略微降低支气管高反应性乙酰甲胆碱33。在目前的COPD患者,对FEV无影响1或者气道阻力。
由于残余肺容量/肺活量比值呈下降趋势,并且由于FEV1,动脉氧张力和运动能力没有受损,肺活量的减少也不太可能是由于限制性肺病,例如肺部积液
事实上,最近的基因数据呈现由霍普金森等。34与AT的效果一致1对肺功能受体阻滞剂。在COPD患者的DD基因型,即。对于ACE基因的纯合缺失(导致受体水平上血管紧张素II活性显著增加),功能残差能力显著增高34。
血压,心频率和副作用
厄贝沙坦治疗后收缩压降为~ 6 mmHg,但与安慰剂相比不显著。这种对血压的微小影响与以前对因心力衰竭和血压正常而引起的RAS激活患者的研究是相似的35。
厄贝沙坦治疗后患者血浆肾素活性的增加是可以预期的,并可作为治疗依从性的间接衡量指标。在健康受试者和动脉高血压患者中,服用厄贝沙坦后,肾素和血管紧张素II水平升高,而醛固酮水平没有显著变化36,37。在目前的患者中,可以注意到血清钠浓度的降低,这可以解释为促进尿钠排泄AT1受体阻滞剂38在严重COPD患者钠排泄受损的情况下39。
在以前的肾疾病患者的大型研究中,研究药物的耐受性良好40。在本例中,副作用的发生率是相似的,与安慰剂。然而,谷丙转氨酶活性略有增加,尚未看到在在上次的大型研究的影响1受体的封锁。
限制
随机产生的厄贝沙坦组具有明显较低的基线血清钾水平和较低的身高,以及降低最大吸气压力的趋势。然而,使用的统计方法(处理交互作用随时间的方差分析)考虑了基线特征的差异。小样本量和不均匀的队列(关于年龄、性别、规模、药物治疗和呼吸支持)不允许严格排除AT的显著影响1受体封锁呼吸肌力或确切的力量计算。特别是年龄,对肌肉功能和疾病进展有深远的影响。
结论
总之,血管紧张素受体阻断不能改善呼吸肌力量或运动能力,但在III期和IV期慢性阻塞性肺疾病患者中耐受良好。厄贝沙坦治疗后红细胞压积的减少可能是不利的,也可能是有利的,这取决于红细胞压积的基线。这一点以及对肺活量的影响,也在之前的遗传数据中有所暗示,值得进行前瞻性研究。目前的数据表明,通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病共病的心血管药物可能有微妙和意想不到的效果。开发适当的方法来测试这些相互作用是未来研究的一个重要挑战。
- 收到2005年8月22日。
- 接受2006年1月11日。
- ©ERS Journals Ltd