目前,人类细支气管肺泡癌(BAC)是一种定义不断演进的疾病。BAC的临床概念需要重新评估,并仔细关注2004年世界卫生组织(WHO)的标准1由于主要的临床意义。在2000年之前出版的系列文献中,即。在世卫组织定义BAC之前,并没有发现BAC与其他非小细胞肺癌(NSCLC)相比具有特定的生存优势和临床行为。相反,现有数据表明,孤立性外周小BAC患者仅占2-6%的NSCLC疾病,且5年生存率为100%,其特征为纯鳞状生长模式,无间质血管或胸膜侵犯。根据日本人的观察,这种生存优势可能扩展到微创BAC2.
事实上,大多数肺腺癌,包括那些BAC成分占主导地位的肺腺癌,都是侵袭性的,由BAC(非侵袭性)与浸润性组织学模式(如腺泡、乳头状或实性生长)混合而成。这些混合亚型腺癌的高优势证明,在2004年世卫组织分类中,这一类别将移至亚型列表的顶部1.含有BAC成分的混合型腺癌有几种病理和影像学上的生长表现,包括孤立性周围结节、多发结节和大叶实变,均可为单侧或双侧。当BAC或混合腺癌表现为弥漫性实质浸润模式(多中心结节和大叶实变)时,其宏观和影像学表现与肺炎型腺癌相似。虽然以前被称为假肺炎BAC,但这些肿瘤大多数是腺癌混合亚型,具有BAC腺泡、乳头状和实体型的全谱3..孤立性小周围肺腺癌与这些假肺多中心和弥漫性实变类型在病理、放射学和临床意义上有明显差异。后一种肿瘤的研究更有问题,因为它们通常是不可切除的,诊断只能通过部分活检甚至细胞学标本来建立。它们也代表了一个分期问题,因为腺癌- bac进入T4病变(IIIB期),如果扩散涉及一个叶,和M1疾病(分类为IV期疾病),当肿瘤涉及单独的叶。最近的研究表明,尽管目前的肿瘤/淋巴结/转移分类分期过长,但这些肿瘤可能适合手术切除和延长生存期,并且缺乏远端胸外转移4.
为了增加对BAC的旧定义和当前定义的混淆,术语细支气管肺泡经常用于实验病理学和动物模型,并且已经认识到,大多数在组织学上模仿纯人类BAC的动物腺癌模型实际上是极其罕见的。人类伪肺炎BAC在形态上与绵羊感染β-逆转录病毒Jaagsiekte绵羊逆转录病毒(JSRV)的一种传染性肺癌惊人地相似。5,6正如Suau在文章中讨论的那样et al。7在本期的欧洲呼吸杂志.
绵羊肺腺癌(OPA)发生于表达JSRV衣壳蛋白和甲状腺转录因子-1的II型肺泡肺细胞,电镜下可见细胞质中多层状体,分泌表面活性剂A和C。一个明显的,但仍未回答的问题是,在人的BAC和BAC混合型腺癌中是否存在病毒因子。这并不排除OPA作为一种优秀的BAC近亲繁殖动物模型的重要兴趣,其中JSRV宿主细胞相互作用和肿瘤发生的分子机制被研究,其最高优先目标是:1)研究腺癌发病机制中的事件顺序;2)确定参与OPA发生肿瘤的癌基因和抑癌基因的信号通路;3)建立人类腺癌病毒病因学的替代方案。在本期节目中,苏奥et al。7通过研究端粒酶活性作为实现该模型中肿瘤永生化和持续生长的方法来实现这一目标。端粒是由TTAGGG重复序列和相关蛋白组成的核蛋白复合物,其功能是保护和维持端粒DNA,从而保护染色体末端免受核外降解、端到端融合、染色体重排和端粒缩短的影响。由于端粒缩短是细胞复制性衰老的生物钟,因此端粒酶激活被认为是肿瘤细胞逃脱细胞衰老并获得持续增殖能力的必要条件。端粒维持蛋白包括TRF1、TRF2、RAP-1和POT-1,它们对于催化组分人端粒酶逆转录酶(hTERT)在端粒延长中的活性至关重要。端粒酶调控的其他机制包括翻译后修饰,如蛋白激酶C和Akt蛋白激酶b对hTERT的磷酸化。独立地,ras -丝裂原细胞外激酶-丝裂原激活蛋白(MAP)激酶和磷脂酰肌醇3激酶- Akt - mtor通路的作用已完全参与jsrv诱导的啮齿动物成纤维细胞和上皮细胞系的转化8.Akt是一种参与重要致癌过程的激酶,具有增加细胞存活、细胞增殖和组织侵袭的能力。有证据表明PI3K-Akt参与了病毒包膜蛋白(JSRV的衣壳肽)诱导的信号通路。在JSRV跨膜蛋白的细胞质尾部存在一个磷脂酰肌醇3-激酶对接位点,诱导Akt磷酸化,这已被证明是NIH包膜诱导细胞转化所必需的3.T3.JSRV。
Suauet al。7证明细胞永生化发生在OPA肺肿瘤中通过高水平的端粒酶活性,在所有的OPA肿瘤中检测到,而且在端粒酶阳性肿瘤衍生的细胞培养中也检测到,而在对照肺和正常肺II型肺细胞中没有发现端粒酶活性。Suauet al。7通过端粒酶激活的可能替代途径,解释端粒酶在端粒酶阳性肿瘤细胞培养物中三分之一缺乏活性,以及它们通过污染活化的淋巴细胞或浸润肿瘤的其他炎症细胞而存在于肿瘤中。这表明了目前的研究的局限性,这将避免了一个原位端粒酶hTERT表达的演示。
hTERT在腺癌中表达和活性的免疫组化研究原位通过端粒酶重复扩增协议(TRAP)测定端粒酶活性(逆转录酶hTERT活性的酶促测定),以及原位杂交(评估mRNA hTERT表达水平)显示端粒酶表达根据肺肿瘤的组织学类型有显著差异9,腺癌显示最低水平的端粒酶活性(特别是在细支气管肺泡组分中)。10- - - - - -12.相反,基底细胞癌和侵袭型NSCLC和小细胞肺癌(SCLC)显示端粒酶持续高水平表达。也有报道称,在45%的鳞状细胞癌和42%的腺癌中,hTERT可以优先定位于核结构,而在其他类型的肿瘤中,包括SCLC和基底样癌,hTERT则是弥漫性核定位。核仁次定位与I期NSCLC较短的生存期相关9.这似乎对应于在复制和修复DNA断裂的s期,hTERT从它的端粒靶标处隔离13,14.相反,在SV40转染的细胞中,hTERT在端粒序列合成发生的核质室中释放14.在原地与其他致癌病毒模型相比,hTERT表达的亚细胞定位在OPA模型中很重要,以评估hTERT表达是纯核质性的,还是在核仁中呈现一个停靠点,以保护细胞免受高遗传不稳定性和异常DNA修复的影响。事实上,端粒延长应该与DNA修复过程保持分离,以防止高遗传不稳定性和不合时宜的死亡危机。
JSRV引起的转化是否由端粒酶激活引起的证据仍有待提供。研究的重点由苏奥提出et al。7是一个原位用于端粒长度评估的杂交技术,以假设与人类腺癌相比,该模型中的端粒DNA维持,以及htert靶向治疗以防止永生和持续生长的机会。Akt磷酸化所反映的Akt活化与hTERT磷酸化之间的关系仍不明确。Suauet al。7用TRAP法测定了hTERT的活性水平(被炎症细胞污染),但在这种情况下没有显示hTERT的磷酸化。
综上所述,该动物模型的主要优势在于其组织病理学与人类模型非常相似,但该模型的局限性在于未能以II型Clara细胞的不典型肺泡增生形式表现出细支气管肺泡癌典型的浸润前病变。还有人质疑,被JSRV感染的绵羊是否在腺癌和非典型肺泡增生发生之前就出现了这种情况,这可能是事实,因为肿瘤属于肺细胞II Clara细胞类型,Ras条件突变小鼠模型也是这样发展的。该模型在确定参与OPA和腺癌发生的致癌肿瘤信号通路方面的另一个优势在于MAP激酶/Akt通路的激活,这似乎是一般腺癌发生通路中必须的:Ras突变发生在20%的人类腺癌中;25%的表皮生长因子受体发生突变,特别是在含有BAC成分的人群中;Her2突变占3%。
大量的序列测序在丝裂原活化蛋白激酶通路上游寻找这三个突变15已经证明50%的腺癌不存在这些突变,而且每个病例只有一个突变,即。突变是相互排斥的。Jaagsiekte绵羊逆转录病毒在动物模型中是通过磷酸化激活Akt的另一种方式,并预测在该模型中不存在表皮生长因子受体和Ras突变,尽管Akt的组成性激活和磷酸化在Suau的研究中没有得到证实et al。7.实际上,在这些培养条件下,Akt的磷酸化水平与正常细胞的磷酸化水平相同。Akt磷酸化水平不依赖于表皮生长因子的刺激,且对其无反应,这确实是腺癌模型中丝裂原活化蛋白激酶通路受损的典型表现。
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