摘要gydF4y2Ba
本研究的目的是描述香烟烟雾诱导气道炎症的小鼠模型,并将其与脂多糖(LPS)模型在PDE4抑制剂(西洛咪司特)、皮质类固醇(地塞米松)和巨噬细胞金属弹性酶(MMP)-12基因缺失方面的疗效进行比较。gydF4y2Ba
香烟烟雾暴露3天诱导气道中性粒细胞增多,与支气管肺泡灌洗液(BAL)中角化细胞来源的趋化因子(KC)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-2、MIP-1α和MMP-9水平升高相关。LPS暴露也可引起BAL中中性粒细胞数量的增加。对MMP-12-/-小鼠的研究表明,与吸烟模型相比,MMP-12在lps诱导的炎症中没有关键作用。西洛咪司特和地塞米松均以剂量依赖的方式阻断脂多糖诱导的中性粒细胞。西洛咪司特对烟草烟雾诱导的中性粒细胞和MIP-1α均有抑制作用,但仅为10 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba地塞米松是有效的。两种抗炎治疗对BAL中KC和MIP-2水平无影响。gydF4y2Ba
尽管在吸烟模型和LPS中炎症反应非常相似,但药理学调节和MMP-12基因缺失突出了所涉及机制的差异。此外,香烟烟雾模型似乎更能代表慢性阻塞性肺病患者的情况。gydF4y2Ba
总之,这些差异强调了使用急性吸烟暴露模型来研究慢性阻塞性肺病潜在新治疗方法的重要性。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种疾病状态,其特征是与肺部异常炎症反应相关的可逆性气流限制较差,最常见的原因是长期吸烟gydF4y2Ba1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba。慢性阻塞性肺病的病理生物学包括肺部的慢性炎症,这有助于疾病的特征,gydF4y2Ba即。gydF4y2Ba慢性支气管炎、肺气肿和肺功能进行性下降。炎症反应的特征是支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜中性粒细胞增多,以及促炎介质如白细胞介素(IL)-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α的增加gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
慢性阻塞性肺病的病理可能包括肺气肿的发展,其特征是肺泡间隔破坏,导致气隙增大,气体交换表面积损失和呼吸周期中肺有效收缩所需的弹性丧失gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。据认为,肺气肿的发展反映了细胞源性蛋白酶的相对过量,包括丝氨酸蛋白酶,如中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba后者会降解肺的结缔组织,而且抗蛋白水解防御功能相对缺乏。巨噬细胞金属弹性酶(MMP-12)和明胶酶B (MMP-9)主要由炎症细胞产生,属于Zn的mmp -家族gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba-相关和CagydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba端依赖蛋白酶gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,两者似乎在COPD的发病机制中起着主要作用,特别是在肺气肿中。MMP-12能降解不同底物,其中弹性蛋白是牙槽壁的主要成分。MMP-9能水解明胶和天然弹性蛋白。最近,有报道称COPD患者支气管肺泡灌洗液(BAL)中MMP-9和MMP-12水平升高gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。缺乏编码MMP-12 (MMP-12-/-)基因的敲除小鼠对香烟烟雾的炎症反应减弱,并在很大程度上抵抗肺气肿的发展gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
目前,只有少数几种治疗方法可用于COPD,疗效有限。这些药物包括支气管扩张剂,如抗胆碱能药。与哮喘不同,吸入性糖皮质激素在COPD治疗中的使用是有限的。据报道,病情加重的频率和生活质量均有显著改善gydF4y2Ba9gydF4y2Ba在美国,肺功能或症状评分均未显示临床获益。在大多数研究中gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba除了塔什金的研究gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba、痰中性粒细胞及痰介质等炎症指标(gydF4y2Ba如。gydF4y2BaIL-8和TNF-α)在糖皮质激素治疗后没有变化。这表明,至少在短期内,糖皮质激素在这组患者中几乎没有抗炎作用,因此,COPD的炎症过程对糖皮质激素具有耐药性。因此,需要新的抗炎药物来改善症状的控制,防止COPD的进展。gydF4y2Ba
这类药物可能包括磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,主要是选择性PDE4抑制剂,使环磷酸腺苷失活。事实上,PDE4是炎症细胞中主要表达的PDE同工酶。第二代特异性PDE4抑制剂,以西洛咪司特为例,已被证明具有抗炎作用gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba15gydF4y2Ba在COPD临床试验中,6周的治疗可以改善肺功能,如一秒钟的用力呼气量gydF4y2Ba16gydF4y2Ba。其他候选药物包括基质金属蛋白酶抑制剂gydF4y2Ba5gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
迄今为止,只有少数COPD动物模型被开发出来,可用于评估候选治疗化合物或确定新的靶点。本研究旨在建立小鼠吸烟诱导炎症的急性模型,这可以突出在COPD患者中观察到的炎症反应的一些关键特征。为了进一步验证模型,我们证实了MMP-12参与气道炎症的发生发展。此外,目前的作者研究了糖皮质激素(地塞米松)和PDE4抑制剂(西洛咪司特)的作用,这是COPD临床试验中使用的两类药物的代表。吸烟模型对西洛咪司特敏感,但对地塞米松的作用基本耐受,这反映了在临床试验中观察到的其他糖皮质激素,特别是泼尼松和氟替卡松gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,和cilomilast本身gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。通过将其与吸入性暴露于脂多糖(LPS)的肺中性粒细胞炎症的经典模型进行比较,进一步证实了其价值。在LPS模型中,西洛咪司特和地塞米松均有活性,MMP-12基因缺失无影响。gydF4y2Ba
材料与方法gydF4y2Ba
动物gydF4y2Ba
男性CgydF4y2Ba57gydF4y2Ba提单gydF4y2Ba6gydF4y2Ba/J小鼠,7周龄,购自法国CERJ (Le Genest Saint Isle, France),实验前隔离1周。MMP-12-/-小鼠从Charles River实验室(Wilmington, MA, USA)获得,由华盛顿大学医学院(St Louis, MO, USA)转移并在C上再衍生gydF4y2Ba57gydF4y2Ba提单gydF4y2Ba6gydF4y2Ba背景。CgydF4y2Ba57gydF4y2Ba提单gydF4y2Ba6gydF4y2Ba/J小鼠作为野生型对照(WT)小鼠。动物的处理是按照欧洲动物福利法制定的标准进行的。gydF4y2Ba
接触香烟烟雾gydF4y2Ba
小鼠每天一次或两次暴露在两支肯塔基1R3香烟的烟雾中,持续1、2或3天,或者暴露在实验室的空气中(对照组小鼠)。小鼠被放置在一个用一次性过滤器覆盖的有机玻璃室(Ingenia, Ivry, France)。烟是由香烟燃烧产生的,并通过机械呼吸机产生的恒定气流引入室内(7025;Ugo Basile, Comerio,意大利),流速为25 mL·mingydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
有限合伙人暴露gydF4y2Ba
小鼠被放置在有机玻璃室中,暴露在100µg·mL的环境中gydF4y2Ba−1gydF4y2BaLPS处理1小时或与载体(NaCl, 0.9%;对照小鼠),如前所述gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,使用小颗粒气溶胶发生器(spag2 6000系列;ICN制药公司,Irvine, CA, USA)。gydF4y2Ba
落下帷幕gydF4y2Ba
小鼠被麻醉gydF4y2Bai.p。gydF4y2Ba戊巴比妥钠注射液(60 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba) LPS刺激后16小时或最后一次吸烟暴露后。用6次0.3 mL PBS溶液清洗空气,保持在37°C。收集的样品分成两个部分。第一次(0.6 mL对应于前两次灌洗)用于介质测量,第二次用于细胞测定(0.9 mL)。第一部分离心(600×gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟),并保持在-80°C直到介质确定。然后将细胞颗粒重悬于0.6 mL PBS中,与第二部分混合并保持在4°C,直到细胞测定。gydF4y2Ba
细胞计数和测定gydF4y2Ba
BALF中总细胞计数使用粒子计数器(Z2 Coulter;贝克曼库尔特,迈阿密,佛罗里达州,美国)。对cytospin制剂进行差异细胞计数(cytospin 3;Thermo shan, Waltham, MA, USA)用May-Grünwald-Giemsa染色(Sigma chemical, St Louis, MO, USA)染色后。gydF4y2Ba
中介的测量gydF4y2Ba
采用ELISA试剂盒检测BALF中角质形成细胞来源的趋化因子(KC)、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-2和MIP-1α水平(Quantikine M Murine;研发系统,明尼阿波利斯,MN,美国)根据制造商的说明。用明胶酶谱法测定BALF中的MMP水平。gydF4y2Ba
小鼠给药gydF4y2Ba
地塞米松(0.5 ~ 10 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)或西洛咪司特(3-100 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)悬浮于甲基纤维素(MC) 0.5%(重量/体积)中,口服(20 mL·kg)gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)。对照组小鼠只注射0.5%的MC。治疗在LPS、烟雾或对照暴露前1小时进行。gydF4y2Ba
材料gydF4y2Ba
有限合伙人(从gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba,血清型055:B5)、Tris缓冲液、考马斯氏染色液、地塞米松21-磷酸、MC购自Sigma chemical。肯塔基1R3香烟(烟草健康研究)由肯塔基大学(列克星敦,肯塔基州,美国)提供。戊巴比妥钠来自赛诺菲Santé Animal (Libourne,法国)。PBS溶液来自Dulbecco (Gibco, Paisley, UK)。酶谱和明胶标准来自BioRad (Hercules, CA, USA)。Triton X-100来自ICN制药公司。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
比较采用方差分析。结果以均数±表示gydF4y2Ba扫描电镜gydF4y2Ba。各组间治疗效果分析采用双向方差分析。治疗相互作用的比较是通过Fisher精确试验实现的。对于每一项分析,p值<0.05被认为具有统计学意义。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
香烟烟雾暴露对气道炎症发展的影响gydF4y2Ba
CgydF4y2Ba57gydF4y2Ba提单gydF4y2Ba6gydF4y2Ba/J小鼠每天一次接触两支香烟后,仅连续吸烟3天,BALF中中性粒细胞的数量就会适度增加(图1agydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。相比之下,每天两次让小鼠接触两支香烟会在2天后引起BALF中显著的中性粒细胞流入,并在3天后进一步增加(图1b)gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。在后一种方案中,在烟雾暴露2天和3天后,嗜酸性粒细胞的数量也出现了中度但显著的增加,而巨噬细胞和淋巴细胞的数量没有变化。所有进一步的数据均采用3天模型。gydF4y2Ba
用ELISA法检测烟草烟雾暴露小鼠肺泡液中KC、MIP-1α和MIP-2含量从3±0.5增加到45±16 pg·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(p<0.01)为1±0.1 ~ 13±7 pg·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba(p<0.05); 0.5±0.5 ~ 17.7±4.7µg·mLgydF4y2Ba−1gydF4y2Ba分别(p < 0.01)。gydF4y2Ba
使用酶谱法,观察到130 kDa、96 kDa和88 kDa明胶酶活性对应的三条条带(图2agydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)与对照组小鼠相比,吸烟小鼠的BALF中在用10mm EDTA处理凝胶后,这些条带不存在(数据未显示),表明这些条带对应于金属蛋白酶。在96 kDa和88 kDa观察到的活性可能对应于MMP-9的前(潜伏)和活性形式。通过密度测定法对斑点强度的分析表明,与对照组(实验室空气暴露)小鼠相比,暴露于香烟烟雾的小鼠在3天后MMP-9的前体和活性形式显著增加(图2b)gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
香烟烟雾暴露对MMP-12-/-小鼠的影响gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba显示了暴露于香烟烟雾对MMP-12-/-和WT小鼠的影响。正如前面在CgydF4y2Ba57gydF4y2Ba提单gydF4y2Ba6gydF4y2Ba/J, WT小鼠暴露香烟烟雾(2支香烟,每天2次)2天和3天后,中性粒细胞增加。相比之下,在MMP-12-/-小鼠中,中性粒细胞流入在烟雾暴露2天和3天后都显著减少。嗜酸性粒细胞增多无明显减少。使用酶谱法,与WT小鼠相比,烟雾暴露后MMP-12-/-小鼠的MMP-9活性显著降低(图4gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。暴露在香烟烟雾中的MMP-12-/-小鼠中pro-MMP-9的相对强度似乎与暴露在实验室空气中的对照组小鼠相当。gydF4y2Ba
为了研究MMP-12的缺失是否会影响小鼠对涉及中性粒细胞内流的炎症刺激的一般反应能力,研究了用气溶胶暴露于LPS对WT和MMP-12-/-小鼠的影响。LPS暴露使WT和MMP-12-/-的中性粒细胞数量显著增加,但差异无统计学意义(3.43±1.47和4.25±0.91 cells×100,000·mL)gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba这表明MMP-12与吸烟引起的炎症有关。gydF4y2Ba
地塞米松、西洛咪司特对卷烟暴露所致肺部炎症的影响gydF4y2Ba
用2.5或5 mg·kg治疗小鼠gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba地塞米松没有显著降低暴露于香烟烟雾3天后小鼠BAL中中性粒细胞数量的增加(图5agydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。在最高剂量地塞米松(10 mg·kg)时,中性粒细胞流入仅出现中度但显著的减少gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)。然而,在所有测试浓度下,用地塞米松治疗可完全抑制嗜酸性粒细胞的流入(图5agydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。西洛咪司特(3,10或30 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)以剂量依赖的方式阻止了香烟烟雾暴露引起的中性粒细胞流入(图5bgydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。西洛咪司特(3和30 mg·kg)gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)也减少了嗜酸性粒细胞的流入。gydF4y2Ba
与对照组相比,暴露于香烟烟雾的小鼠在3天后的BALF中MIP1-α水平显著增加(图6gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。有趣的是,西洛咪司特(而不是地塞米松)能够以剂量依赖的方式阻止MIP1-α水平的升高(图6)gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba),而KC和MIP-2即使在最高剂量下也不受影响(数据未显示)。gydF4y2Ba
地塞米松和西洛咪司对LPS暴露中性粒细胞内流的影响gydF4y2Ba
为了比较地塞米松和西洛咪司特在吸烟模型和知名气道炎症模型中的潜在抗炎作用,两种治疗方法对C . BAL液中性粒细胞内流的效力gydF4y2Ba57gydF4y2Ba提单gydF4y2Ba6gydF4y2Ba/J小鼠暴露于LPS后进行研究(图7gydF4y2Ba⇓gydF4y2Ba)。与吸烟模型中的观察结果相反,LPS模型中的中性粒细胞对所有测试浓度的地塞米松(0.5、1、2.5和5 mg·kg)都敏感gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)以及西洛咪司特(10、30、60和100 mg·kg)gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba)。地塞米松剂量为0.5 mg·kg时,已有明显效果gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba最大抑制量为2.5 mg·kggydF4y2Ba−1gydF4y2Ba。Cilomilast减少LPS暴露后的中性粒细胞,其效果与香烟烟雾暴露实验相似。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
本研究报告了小鼠吸烟暴露急性模型的发展,其中2-3天后出现了明显的中性粒细胞。这种气道炎症对MMP-12基因缺失和PDE4抑制剂cilomilast敏感,但对糖皮质激素地塞米松基本不敏感。因此,它与传统的吸入LPS的中性粒细胞性肺炎症模型有明显不同,后者对西洛咪司特和地塞米松都敏感,但MMP-12缺失没有影响。gydF4y2Ba
吸烟是慢性支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病的普遍诱发因素。然而,肺暴露于香烟烟雾中导致COPD组织炎症过程和病理改变的机制尚不完全清楚。糖皮质激素通常用于COPD的治疗,特别是在加重的频率和严重程度方面表现出益处gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba。然而,大多数研究表明,很少有证据表明中性粒细胞或巨噬细胞具有显著的抗炎活性gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,虽然对组织肥大细胞有影响gydF4y2Ba21gydF4y2Ba。PDE4抑制剂的数据表明,抗炎活性仅限于组织中的CD8+和CD68+细胞gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
COPD新疗法的开发受到阻碍,部分原因是缺乏相关的动物模型,可用于增加目前对炎症机制的理解和新的候选药物的研究。虽然香烟烟雾是在人类COPD疾病中最相关的病理重现刺激,但诱导显著肺气肿变化所需的时间长度限制了这种肺气肿模型作为药理学筛选工具的有用性。作为一种替代方法,反映香烟烟雾的早期炎症反应的急性模型可能为选择候选机制和药物提供了第一步gydF4y2Ba21gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
因此,本研究拟建立小鼠吸烟所致急性炎症模型,探讨COPD的发生机制,并对候选药物进行试验。朗读的重点是BAL中的细胞流入、细胞因子水平和MMP活性,所有这些都已用于临床试验,并将吸烟模型与LPS吸入模型进行了比较。然而,对肺组织细胞、粘液/杯状细胞染色和一般组织病理学的影响尚未量化,并且不应该对该模型中的炎症状态进行一般性陈述。gydF4y2Ba
目前的研究表明,每天一次接触两支香烟基本上没有影响,但每天两次接触两支香烟的烟雾,持续3天,会引起BALF中中性粒细胞的大量涌入。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞增多。尽管在BAL中未观察到巨噬细胞的增加,但肺巨噬细胞的表型变化表明激活状态增强,这是进一步研究的主题(数据未显示)。炎症细胞募集与趋化因子MIP1-α、KC和MIP-2水平的升高有关,这些趋化因子参与了中性粒细胞和单核细胞的趋化和激活gydF4y2Ba22gydF4y2Ba。在BALF和痰中也有类似的细胞炎症模式的报道gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba诱导痰中IL-8水平升高gydF4y2Ba11gydF4y2Ba。IL-8是CXCR-1/2的人配体,在小鼠中相当于KC。gydF4y2Ba
MMP-9在肺气肿患者BALF中升高,提示MMP-9可能在该疾病的发病机制中起重要作用gydF4y2Ba25gydF4y2Ba。这些观察得到了罗素的支持和推广gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba他们发现,当受到IL-1β、内毒素或香烟烟雾条件介质刺激时,COPD患者的巨噬细胞比健康志愿者的巨噬细胞分泌更多的MMP-9。在目前的实验模型中,也发现MMP-9活性增加。这种活性的增加可能与巨噬细胞的激活和/或中性粒细胞的涌入有关,正如先前在涉及lps暴露小鼠的研究中所表明的那样gydF4y2Ba26gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
小鼠的香烟烟雾暴露与巨噬细胞中MMP-12的表达和肺气肿的发展有关gydF4y2Ba27gydF4y2Ba。此外,暴露在香烟烟雾中6个月的MMP-12-/-小鼠证明了MMP-12在细胞募集和肺气肿发展中的核心作用gydF4y2Ba8gydF4y2Ba。在急性烟雾暴露模型中,与对照小鼠相比,MMP-12-/-小鼠BALF、地氨酸和羟脯氨酸(分别为弹性蛋白和胶原蛋白分解的标记物)中的中性粒细胞流入大大减少gydF4y2Ba28gydF4y2Ba。在本研究中,使用作者开发的烟雾暴露方案证实了这一观察结果。有趣的是,还观察到BAL液中MMP-9活性的显著降低,这表明吸烟引起的MMP-9活性的增加几乎完全取决于MMP-12的表达。与吸烟模型中的观察结果相反,MMP-12-/-小鼠在暴露于LPS时出现了与WT小鼠相似的气道中性粒细胞。这表明了两个模型之间的明显差异,并且暴露于香烟烟雾后的早期炎症过程,尽管轮廓相似,但与lps诱导的炎症有不同的因果机制。gydF4y2Ba
一些临床试验已经在COPD患者中使用糖皮质激素和PDE4抑制剂。糖皮质激素的临床益处主要局限于对急性加重的影响,而在大多数研究中,未见对诱导痰中炎症细胞数量,特别是中性粒细胞数量,以及IL-8水平和MMP-9活性的影响gydF4y2Ba10gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba。gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba对COPD患者细胞的研究gydF4y2Ba6gydF4y2Ba提示COPD中的炎症反应可能至少部分地对糖皮质激素具有耐药性。关于抑制PDE4在人类中的作用的数据更有限,但临床试验报告了COPD患者在使用西洛咪司特治疗后肺功能的改善gydF4y2Ba16gydF4y2Ba在一项小型研究中,它在活组织检查中显示出了抗炎作用gydF4y2Ba15gydF4y2Ba。gydF4y2Ba体外gydF4y2Ba对西洛咪司特的研究表明其具有有效的抗炎作用gydF4y2Ba29gydF4y2Ba细胞因子表达。gydF4y2Ba
糖皮质激素,以及PDE4抑制剂,已被报道为有效的抗炎化合物gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在各种动物模型中gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba。为了建立吸烟模型在预测人类疾病疗效方面的重要性,目前的作者在实验模型中测试了这两类药物的代表,地塞米松和西洛咪司特,并将其与LPS模型进行了比较。两种模型中的中性粒细胞炎症对PDE4抑制剂cilomilast敏感,但LPS模型对糖皮质激素地塞米松治疗非常敏感,而吸烟模型中的中性粒细胞在浓度达到10 mg·kg时基本不敏感gydF4y2Ba−1gydF4y2Ba,这是小鼠的耐受上限。很难解释LPS和香烟烟雾诱导的炎症过程的差异。关于不同的常驻细胞和/或促炎介质的参与,可能会提出各种假设。实验gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba正在研究香烟烟雾凝结物或LPS诱导的细胞信号。gydF4y2Ba
吸烟后发现MIP-1α趋化因子增加,用西洛咪司特治疗后显著降低,而地塞米松治疗后则没有,这与中性粒细胞的数据一致,提示MIP-1α可能在吸烟诱导的中性粒细胞内流中起关键作用。gydF4y2Ba
糖皮质激素在吸烟模型中缺乏功效的一种假设表明,香烟烟雾产生的氧化应激抑制了糖皮质激素受体的抗炎活性gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。此外,已知糖皮质激素可延长中性粒细胞存活时间。需要进一步的工作来调查吸烟模型中类固醇不敏感的原因。值得注意的是,在模型中看到的相对温和的嗜酸性粒细胞性炎症确实对皮质类固醇治疗有反应,这表明中性粒细胞-而不是糖皮质激素特异性作用。对于严重哮喘患者的类固醇敏感性降低也提出了类似的假设gydF4y2Ba31gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
总之,目前的作者已经建立了一个急性吸烟小鼠模型,在该模型中观察到了COPD患者气道炎症的几个特征。本文作者报道,PDE4抑制剂西洛咪司特可减轻吸烟引起的炎症,但对糖皮质激素地塞米松基本无反应。因此,吸烟模型显示出与使用LPS的传统气道中性粒细胞模型的显著差异和潜在优势,这一点在MMP-12基因缺失反应的差异中得到了突出体现。gydF4y2Ba
因此,该模型可用于探索香烟烟雾诱导的炎症机制、新化合物的疗效以及发现慢性阻塞性肺疾病药物研发的潜在新靶点。gydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2005年7月1日gydF4y2Ba
- 接受gydF4y2Ba二六年二月十三日。gydF4y2Ba
- ©ERS期刊有限公司gydF4y2Ba
参考文献gydF4y2Ba
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