文摘
目前的前瞻性多中心试验研究是否topotecan,起始剂量为1.25毫克·m2与单个剂量的调整,可以提高患者安全复发/难治性小细胞肺癌没有失去功效。
患者接受静脉注射topotecan天1 - 5,每21天,六个课程。在缺乏有关haematotoxicities topotecan增加到1.5 mg·m2和减少到1.0 mg·m2以防严重haematotoxicities。
170年招募病人,73.2%有四期疾病和63.4% platinum-containing预处理。病人总共收到了521门课程。在这些课程的72.6%,保持在1.25毫克剂量·m2;在9.1%的减少和增加18.3%。总体响应率为14.1%,包括一个完整的反应;28.8%有稳定的疾病。平均响应时间为13.6周,平均生存23.4个星期。临床益处是显而易见的敏感以及耐火材料的病人。Haematotoxicity 3或4年级明显降低与标准剂量的1.5 mg·m2。
总之,topotecan 1.25毫克的剂量·m2似乎是那么有效剂量的1.5 mg·m2,但降低毒性。由于复发性小细胞肺癌患者预后不良,他们尤其得益于良好的耐受性。
小细胞肺癌(SCLC)被认为是最敏感的实体肿瘤1。结合化疗,如铂/依托泊苷或环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷、客观反应率20 - 90%的观察,∼10个月的中位生存。然而,大部分患者会经历成功治疗后肿瘤复发2- - - - - -4。由豪氏威马二线治疗的预后分析et al。5从21日出版的第二阶段的研究,包括1749例患者显示响应率为20%。二线治疗反应最有可能取决于一线治疗反应和免费治疗间隔的长度。患者疾病进展的一线治疗后3个月内被归类为耐火材料。3个月后患者疾病进展>最后一线疗法的治疗,引起的客观反应,被列为敏感3。因为耐火病人有较小的机会回应任何药物敏感的患者相比,分层之间的敏感和难治性患者是必要的来描述测试方案的有效性。Topotecan (Hycamtin®;葛兰素史克、德国慕尼黑)是一个特定的拓扑异构酶抑制剂的核酶,干扰DNA复制和转录。抑制这种酶产生致命的DNA损伤6。Topotecan被报道为SCLC二线治疗是有效的7。在一个随机III期研究中,topotecan (1.5 mg·m2注射。天1 - 5,每21天)至少三种药物疗法一样有效的环磷酰胺1000 mg·m2阿霉素45 mg·m2和长春新碱2毫克(CAV)。topotecan手臂响应率为24.3%和18.3%的骑兵的手臂。生存中值为25周为骑兵topotecan和24.7周。目前的研究表明,topotecan在控制疾病相关症状具有显著的优势8。在三个研究中,共有264名可反复SCLC患者分层耐火(126例)或敏感(138名患者),根据他们的应对一线治疗。所有患者接受注射。topotecan·m - 1.5毫克2天1 - 5,每21天。功效是列于表1⇓9- - - - - -11。最常见的不良事件的1.5 mg·m2·天1在所有研究中性粒细胞减少3/4级方案。冯·帕维尔et al。12报道4级中性粒细胞减少的发生率67.3%的患者(32.5%的课程)在第二阶段的研究12的38.7%和70.2%(课程)的患者在他们的第三阶段的研究8。Ardizzoniet al。11报道4级中性粒细胞减少46.9%的课程。4级血小板减少症也显示在课程的8 - 11%11,12。感染与4级中性粒细胞减少发生在28%的患者和8.7%的课程topotecan臂的前一个比较三期临床试验,以及四个治疗相关的死亡(3.7%的患者)8。Ardizzoniet al。11观察感染6%的课程和一个治疗相关的死亡。Perez-Soleret al。13报道的发生率较低的血液学的毒性topotecan 1.25毫克的剂量服用时·m2注射。在小细胞肺癌患者中1 - 5耐火材料依托泊苷/铂。在28%的课程,观察到4级中性粒细胞减少,但是没有发作的粒细胞减少性发热和没有治疗相关的死亡13。
这项多中心II期临床试验的目的是评价疗效和安全性的前瞻性topotecan从起始剂量的1.25 mg·m2和按照毒性剂量调整。复发性或难治性SCLC患者分层据预处理platinum-containing或platinum-free预处理方案和他们的反应。
患者和方法
病人的资格
SCLC患者经病理和/或细胞学上记录,一线化疗后复发或进展,是合格的。进一步的入选标准是:循环水可衡量的疾病(最低病变的大小= 2×2厘米);男性或女性患者年龄在18 - 75岁;东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态≤2;书面知情同意根据当地机构伦理委员会要求;≥4000个细胞·µL白细胞计数1;≥100000·µL血小板计数1;血红蛋白浓度≥9.0 g·dL1;和肌酐清除率≥60毫升·分钟1。
排除标准包括:预处理与拓扑异构酶抑制剂;一个以上的预处理;怀孕或哺乳期女性;小细胞肺癌肿瘤以外的历史;严重的医疗条件;老年痴呆症;手术前两周内学习条目;和参与其他临床研究之前30天内学习条目。
本研究得到每个参与中心伦理委员会批准。
描述性统计方法被用来评估响应评价、剂量强度、时间进程和毒性数据。生存使用kaplan meier方法进行估计。
治疗
Topotecan管理为30分钟注射。注入的起始剂量·m - 1.25毫克2连续5天,每21天重复6周期。一个topotecan 0.25毫克剂量升级·m2是执行在第二周期在缺乏血液病学的毒性等级3或4。进一步升级为0.25毫克剂量·m2在缺乏血液病学的毒性等级3或4的决策权交给调查员。
topotecan剂量减少0.25 mg·m2是表现在以下几点:1)4级中性粒细胞减少持续7天或更长时间,或复杂,发热或感染;2)< 25000·µL血小板计数1,或中性粒细胞计数< 1500·µL细胞1< 100000·µL和血小板计数−1在22天;和3)的3或4级nonhaematological毒性(除了恶心、呕吐和脱发)。在任何情况下,最低topotecan剂量必须1.0 mg·m2·天1。不允许双方持续激烈是外交对峙剂量两国。
使用粒细胞集落刺激因子(g - csf)决策权交给调查员。治疗是基于响应时间评估后进行至少两个课程。在完全缓解的情况下,治疗持续了两个额外的课程。部分响应,或稳定的疾病,治疗直到疾病进展或严重毒性观察或6个周期的治疗计划。患者退出当前的研究的疾病进展或不完整的血液学的复苏计划2周后治疗或其他公认的原因。反应和毒性进行评估根据世界卫生组织和国家癌症Institute-Common毒性标准(修订后的版本,1994)14。
研究设计
本研究的目的是评估响应率、响应时间、毒性、剂量强度,平均复发的生存与topotecan SCLC治疗起始剂量的1.25 mg·m2·天1。患者根据预处理有或没有铂金分层,根据反应的预处理(敏感与耐火材料)。
根据给定的治疗,患者分组到一个“安全”,“生存”或“响应”的集体。当前研究的目标对应的组内进行分析。病人(n = 170)接受至少一个剂量的研究药物被安全分析评估。病人(n = 164)已收到至少一个的研究药物和没有任何严重的偏差(即。没有可衡量的疾病)进行评估为生存、人口数据,剂量强度和时间进程。客观反应进行评价(n = 120)的病人接受至少两门课程研究的药物,肿瘤和重新评估基线状态(响应集体)。41例,临床观察进行性疾病或死亡之前,第二个循环的反应结束后重新评估。临床进步的疾病,死亡或失踪响应数据被视为进步的疾病,根据最坏的情况下(意向处理)。
肿瘤反应是根据每个中心。中位数时间发展和生存根据kaplan meier产品极限计算方法。
结果
病人的特点
共有170名患者从44参与注册中心1998年2月至1999年6月。2002年12月在最后随访资料。有可能为安全分析评估所有患者。总共164名患者评估生存分析(两个病人没有完成一个完整的课程和四个病人没有循环水可测量的损伤)。肿瘤反应,本研究的主要终点,是评估在所有病人至少一个剂量的研究药物(n = 170;意向处理)。其中,37名患者接受不到两个课程和七个病人失访。总共有76.8%的患者进行了性能状态ECOG 0 - 1。大部分患者(73.2%)有远处转移性疾病,63.4%的患者接受了以铂为基础的主要疗法。总体主要治疗反应率为76.8%。 In total, 34.8% of patients were refractory, whereas 65.2% of patients were sensitive to prior therapy. The median time to progression after first-line therapy was 191 days (table 2⇓)。
剂量
总共有514 topotecan课程收到了164个病人。其中,22.6%的患者(n = 37)收到只有一个治疗,2.4% (n = 4)的患者接受了八个课程和52名患者(31.7%)接受了两个课程。第一周期为164名患者36例和第六周期。在58.2%的课程(n = 299),起始剂量是维护。topotecan剂量必须减少到1.0毫克·m2·天1在8.9% (n = 46)的课程。目标剂量的topotecan (1.5 mg·m−2·d−1)达到了32.9% (n = 169)的课程。第一道菜,topotecan注射作为起始剂量的1.25 mg·m2·天198.2%的患者(n = 161)。这个起始剂量保持在46.5%的病人(n = 59)课程两种。升级到1.5毫克剂量·m2·天1topotecan是在37.8%的病人(n = 48),而在15.7% (n = 20)减少到1.0毫克·m2·天1。协议偏差,根据剂量修改在第二周期,被发现在13.1%(无剂量升级至1.5 mg·m2)和17.0%(无剂量减少到1.0 mg·m2)的患者,分别。当病人后续课程的数量减少,病人收到升级剂量的百分比从46.7%上升(第三周期)到58.3%(第六周期)。同时,病人减少剂量的百分比减少从第三周期(13.3%)第六周期(8.3%),除了第五周期(14.0%)。患者的百分比在第三到第六周期接收起始剂量之间的30.2%(第五周期)和40.0%(第三周期)。中等剂量强度的管理周期是1.25毫克·m2·天1(表3⇓)。
功效
对治疗的反应
共有170名患者进行了评估,他们的反应(意图治疗)。整体响应与一个完整的响应率为14.1%和23(13.5%)部分反应。稳定的疾病在疾病和进步25.9%,60%的病人。患者没有响应率的差异之间或没有platinum-containing预处理,与总体响应率分别为12.7%和14.9。然而,病人耐火材料主要治疗取得较低的响应速度和较高的疾病稳定topotecan疗法。难治性患者的总体响应率为8.6%与17.1%在敏感和稳定的疾病的患者中观察到36.2和20.7%的患者,分别(表4所示⇓)。在所有反应的病人,响应的平均时间是7.2(范围2.9 - -14.7)周。platinum-containing患者之间没有显著差异,platinum-free预处理为8.1与分别为6.6周(p = 0.8952)。在难治性患者,响应时间大大延长为12.4周与6.4周(p = 0.0260)。如表5所示⇓,平均响应时间为13.6(3.0 - -47.9)周,没有明显不同的子组。中位数时间为所有患者进展为8.0(0.1 - -53.6)周。根据分层分析参数显示敏感之间没有显著差异与耐火材料的病人。
生存
可以评估164名患者的生存。平均存活时间为23.4周(95%可信区间(CI) 19.0 - -27.0(0.9 - -92.4)周)和平均生存28.3周(图。1⇓)。的患者平均存活时间完全和部分反应,稳定的疾病或进行性疾病为43.4,28.6和26.0周,分别。分层据预处理和反应预处理,不可以检测到的平均存活时间的差异。62周被发现在患者的中位生存时间和客观应对topotecan nonplatinum-containing预处理。
后1年25病人还活着根据1年生存率为15.2%。
毒性
共有170名患者接受至少一个剂量的topotecan和可评价的毒性。治疗延迟> 14天将在五个病人血液病学的毒性观察。> 7天的延迟由于毒性或管理原因进行11.7%的课程。9名患者的治疗必须停止。所有病例都与myelosuppression有关。一个观察治疗相关的死亡。这个病人,表现不佳状态,拒绝住院尽管4级中性粒细胞减少和血小板减少。主要副作用是中性粒细胞减少和白血球减少症,而贫血和血小板减少症较不常见。3和4级中性粒细胞减少发生在27.7和27.6%的患者,分别在31.5和6.9%的疗程。g - csf在21.2%的病人服用疗程的11.5%。 Febrile neutropenia was observed in 0.8% of courses. The incidence of grade 3 and 4 thrombocytopenia was 10.3% and 5.0% of treatment courses (23.5 and 13.5% of patients), respectively. In total, 10% of patients received a platelet substitution in 3.3% of treatment courses. Anaemia grade 3 and 4 was less common (5.5% and 0.6% of all courses, respectively); in 3.6% of courses, erythrocytes had to be substituted. No evidence of cumulative haematological toxicity was observed. Haematological toxicity among the subgroups is presented in table 6⇓展示低利率的中性粒细胞减少和血小板减少耐火材料的病人。3和4年级的病人没有platinum-containing预处理贫血更频繁。Nonhaematological毒性级别3和4,> 1%的患者中观察到,包括:疼痛(5.9%),感染(4.7%)、恶心(1.8%)和发热(1.8%)。
讨论
尽管SCLC化学敏感性高,大多数病人有诱导化疗后复发。复发性疾病患者的预后仍然是穷人。化疗病人人口的目标是获得最大的控制疾病的症状,防止严重并发症和增加生存没有递减的生活质量1,4,5。当前的前瞻性研究的第一次审判个人剂量调整策略以减少topotecan起始剂量评估以减少毒性,这一过程是在复发SCLC临床实践的密切关系。
的前瞻性分析topotecan血液学的毒性资料,管理1.25毫克的剂量·m2·天1天1 - 5预处理的卵巢癌患者,发现topotecan-induced血小板减少症的严重程度是最大的第一次循环后,但第二个周期没有剂量减少后显著降低15。字段et al。16小细胞肺癌患者进行了回顾性分析,二线治疗标准topotecan剂量。110名患者的剂量减少到≤1.25 mg·m2·天1由于血液病学的毒性。在人口减少剂量响应率和生存与标准剂量人口的结果相似16。
提交结果证明治疗减少topotecan起始剂量的1.25 mg·m2·天1和个人剂量调整equi-effective的疗效标准剂量的1.5 mg·m2·天1。冯·帕维尔和同事8,16公布98年25周患者的中位生存收到注射。方案1.5 mg·m2·天1在第二阶段和第三阶段的107名患者的研究;在目前的研究中,生存中值为23.4周。值得注意的是,在这些试验中,主要包括敏感的患者8,12。
这个方案的更大的耐受性也反映在血液学的毒性的降低率与最近报道的试验相比,在topotecan在标准剂量。在当前试验,4级中性粒细胞减少和血小板减少症发生在6.9和5%的课程,分别观察发热性中性粒细胞减少的只有0.8%。在其他的研究中使用的标准注射。剂量复发SCLC的topotecan 4级中性粒细胞减少、血小板减少32.5 -46.9%和7.7 -11.9%的课程,分别8,11。发热性中性粒细胞减少发生在3.3 - -6%注射。topotecan课程。Nonhaematological毒性轻微,不影响患者的健康。值得注意的是,3和4级中性粒细胞减少和血小板减少症是耐火材料与敏感的患者相比不那么频繁。这对难治性患者来说非常重要,因为临床益处似乎并没有被关联到一个更高的毒性和证明治疗在这个特殊患者群体。
中等剂量强度的管理周期是1.25毫克·m2·天1。在所有课程的58.2%,起始剂量保持在32.9%的课程是升级到1.5毫克剂量·m2·天1。只有8.9%的课程必须减少由于血液学的毒性与二期研究标准topotecan剂量、中剂量减少16 - 19%的报道11,12。
获得14.1%的总体反应率目前的研究与使用最近发表报告注射。topotecan标准剂量(表1所示⇑)。正如所料,响应率敏感的患者(17.1%)高于耐火患者(8.6%)、反应时间和平均时间为难治性患者(12.4周)敏感的患者(6.4周)。这是按照Ardizzoni报道et al。11和Perez-Soleret al。13。相比之下,患者之间无差异或没有platinum-containing预处理表明缺乏抗力移转白金。Perez-Soleret al。13报道的应对topotecan etoposide-refractory病人和得出结论,它可能克服依托泊苷的阻力。有趣的是,在36.2%的难治性患者和20.7%的敏感患者,观察疾病的稳定。如图所示,Cesanoet al。17、稳定的疾病代表一个潜在的临床受益,因为稳定的疾病有相同的生存受益部分反应与进步的疾病。主要进展率还提供了支持临床效益;它显示了四个亚组之间没有差异,而不是高耐火材料的病人。
平均响应时间为13.6周,平均时间为所有患者进展为8.0周。患者platinum-free预处理在中间有一个优势时间进展的患者相比platinum-containing预处理。时间数列中位数为9.6周与这些团体(表5中7.9周⇑)。关于预处理结果很难与其他研究相比,作为区分platinum-containing和platinum-free预处理不报道。
生存中值为23.4周和1年生存率为15.2%没有任何子组之间的差异。所有患者的生存数据与报告使用标准topotecan剂量在第二和第三阶段试验9- - - - - -11。Ardizzoniet al。11报道了生存数据比耐火材料为敏感患者(6.9与4.7个月)。在目前的研究中,耐火材料的病人的生存数据类似于生存在敏感患者(23.7与22.4周)。疾病的高速率稳定,尤其是在难治性患者组,可能导致更好的难治性患者的中位生存在当前的研究中。这与先前的报道是一致的部分响应患者的生存与生存相当稳定患者病后topotecan SCLC和卵巢癌的治疗17。稳定的疾病是有效的端点实现只要症状缓解和治疗相关的有毒副作用轻微。
荟萃分析的四个多中心临床试验中患者复发与topotecan SCLC的起始剂量1.5 mg·m2·天1建议剂量减少由于血液学的毒性(≤1.25 mg·m2·天1)不与功效下降。减少剂量的反应率和平均生存人口为17.3%和29.9周,分别为18.1%和28.6周的标准剂量人口。这些结果支持本研究,表明适度topotecan剂量减少可以平衡相关的血液学的毒性但不降低疗效16。
最好的目前作者的所知,这是第一次前瞻性试验在小细胞肺癌复发,显示了一个积极的影响安全参数topotecan疗法降低起始剂量与个人剂量调整策略。的特殊利益,这种影响与相同功效与标准topotecan方案。这些结果表明,敏感和难治性复发患者小细胞肺癌可以受益于化疗和个人剂量滴定治疗相关副作用是可控的。
确认
作者要感谢临床研究组织GKM法理社会毛皮Therapieforschung(德国慕尼黑)监测和统计分析在当前的研究中进行。
- 收到了2005年2月10日。
- 接受2006年1月29日。
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