文摘
由曲霉菌感染引起广泛的肺疾病在人类身上。
在两个患者semi-invasive Aspergillus-induced肺病、interferon-γ分泌的水平显著降低外周血单核细胞后被发现在体外与t细胞有丝分裂原刺激phytohaemagglutinin。尽管抗真菌治疗,患者表现出进步的疾病,和辅助interferon-γ疗法与显著的临床改善。
数据显示,受损的生产中可以看到interferon-γ患者慢性肺曲霉病。辅助细胞因子治疗interferon-γ可能有用进行性疾病患者尽管足够的抗真菌治疗。
曲霉菌感染可能会导致过敏或侵入性肺疾病易感个体。侵袭性肺曲霉菌病与吞噬细胞和t细胞功能缺陷;急性侵袭性肺部感染可以发生在骨髓移植,而亚急性形式的肺曲霉病是慢性肉芽肿性疾病,患者的艾滋病毒感染,糖尿病和低剂量长期类固醇治疗;然而,许多人没有显示明显的免疫缺陷1- - - - - -3。实验数据从侵袭性曲霉菌感染的小鼠模型和侵入性疾病患者的临床观察表明,促炎细胞因子,如干扰素(IFN) -γ白介素(IL) -12和肿瘤坏死因子(TNF) -α可以发挥重要作用在控制感染3,4。本研究描述了两个患者慢性肺曲霉病的临床特征表现出IFN-γ-mediated受损的免疫反应,而在人与这相关细胞因子是重要的临床辅助治疗的进步。
患者和方法
非典型分枝杆菌有疑似或确诊的患者胸部疾病筛查的1型细胞因子(il - 12和IFN-γ)缺乏症。调查白介素或IFN-γ不足进行如下:外周血单核细胞(PBMCs)密度离心后分离和暂停1×10的浓度6细胞·毫升−1在培养基。IFN-γ,IL-12p40 IL-12p70水平测量使用ELISA (BD生物科学,牛津大学,英国)按照制造商的指示与t细胞有丝分裂原刺激后phytohaemagglutinin (PHA)5。白介素受体通路的完整性是由测量的浓度添加外源性il - 12后IFN-γPBMC的文化6,7。TNF-α的浓度是衡量ELISA与脂多糖刺激后单独或结合IFN-γ为了评估IFN-γ受体和信号转导通路的功能6,7。患者也存在自身抗体中和anti-IFN-γ筛查8。的浓度IFN-γPBMCs孤立从健康的个体与PHA刺激后和il - 12在文化中含有2.5 - -10%病人血清ELISA测定。在这个在体外病人血清浓度增加系统,包含中和anti-IFN-γ自身抗体与显著下降的能力PBMCs隔绝健康个体分泌细胞因子。在所有情况下一个缺陷在IFN-γ生产指出PHA-induced t细胞刺激后,细胞因子的研究重复确认结果。两个疑似非典型分枝杆菌疾病患者有慢性侵袭性空泡肺曲霉病,和这些人下面的案例报告。
案例报告
案例1
37-yr-old女被三个月历史的排痰性咳嗽,发热、咯血和不适。在前一年,她经历了一个空泡肺炎,未能应对传统的抗生素。支气管镜检查显示脓性分泌物对上部叶和支气管肺泡灌洗液(BALF)文化了铜绿假单胞菌和黑曲霉与真菌菌丝。抗酸的细菌没有增长。她治疗假单胞菌和答:尼日尔肺炎和显示缓慢的临床改善,持续的胸部影像学异常。她以前的历史之间的双边反复pneumothoraces 29日,31岁的年龄,这是两国胸膜切除术治疗。计算机断层扫描(CT)扫描在这个时候并没有发现肺实质疾病和后续胸部CT扫描33岁时显示小上部叶纤维化。筛查对囊性纤维化给负面结果。
在当下承认,痰和BALF文化了答:来自烟和胸部CT扫描显示双边上部叶空化与相邻胸膜增厚和薄壁组织的破坏。左肺上叶腔包含一个足分支菌病,下叶整合被认为与不明确的利润。Transbronchial肺活检结果一致的焦点组织肺炎;然而,未发现真菌菌丝。病人给予积极曲霉菌沉淀素(免疫球蛋白(Ig) G)的结果,和特定的IgE测试和皮试的结果答:来自烟都是负面的。她的c反应蛋白水平提高。临床和放射学表现被认为是符合早期慢性肺曲霉病。病人改进了广谱抗生素和伊曲康唑和伊曲康唑200毫克出院回家b.i.d。
免疫学调查显示阳性类风湿因子的测试结果1:5,012(正常< 1时)和降低3.4×10的CD4 + t细胞计数8细胞·L−1(参考区间4×108-1.2×109细胞·L−1)。血清免疫球蛋白、破伤风、流感嗜血杆菌b和肺炎球菌抗体水平是正常的。t细胞增殖在分裂素(PHA和伴刀豆球蛋白A)和抗原(Siebert的结核菌素纯蛋白衍生物(产后抑郁症),念珠菌,破伤风和麻疹)是正常的。嗜中性粒细胞功能测试显示正常呼吸氧化破裂,吞噬作用金黄色葡萄球菌和表达的CD18和CD11b粘附标记。艾滋病毒抗体测试是负面的。分析IFN-γPHA刺激后生产PBMC文化显示明显缺陷的分泌细胞因子与健康对照组相比(表1所示⇓)。没有证据表明一个完整或部分的IFN-γ受体不足或白介素受体功能受损(表1所示⇓和2⇓)。的浓度IL-12p40 IL-12p70是类似于健康对照组,这个病人的血清没有包含中和anti-IFN-γ自身抗体。
病人经历了进一步复发答:来自烟这个演讲semi-invasive曲霉病7个月后,这对静脉caspofungin疗法。她也开始在皮下IFN-γ(60µg·m−2)三次一个星期。目前,她仍然稳定症状伏立康唑200毫克b.i.d。和皮下IFN-γ,无需住院治疗2岁的她的条件。
案例2
56-yr-old女性被称为具有6个月历史的排痰性咳嗽,呼吸困难,偶尔咯血,嗜睡和3.5公斤的体重。她已经与几个疗程的广谱抗生素治疗没有效果。她过去的历史反复左pneumothoraces,肋膜治疗的22岁的年龄。十年之前,她被诊断出患有分枝杆菌kansasii胸部感染和收到公开治疗这条件3年。她的同卵双胞胎也有复发pneumothoraces和非典型分枝杆菌胸部感染。她显示c反应蛋白浓度升高,没有倒下的抗菌治疗。胸部CT扫描显示双边顶端fibrocavitatory严重疾病,相邻胸膜增厚和空泡叶结节在右低。肺功能测试表明限制性的缺陷和减少气体传输。反复痰和BALF文化为分枝杆菌呈阴性;然而,答:来自烟从她的痰培养,她给积极曲霉菌沉淀素(免疫球蛋白)的结果。汗水测试提供了正常的结果。
1:640免疫学调查显示类风湿因子阳性结果;其他自身免疫血清学结果均为阴性。Igs显示多克隆血清IgM上升到7.0 g·L−1(参考区间0.4 - -2.0 g·L−1),显著降低血清IgA (< 0.1 g·L−1)和IgE (< 0.3 IU·毫升−1)的水平。她稍微减少了3.4×10的CD4 + t细胞计数8细胞·L−1(参考区间4.5×108-1.66×109细胞·L−1)。破伤风,流感嗜血杆菌b和肺炎球菌抗体水平是正常的。t细胞增殖在分裂素(PHA和伴刀豆球蛋白A)和抗原(产后抑郁症、假丝酵母、破伤风和麻疹)是正常的。嗜中性粒细胞功能测试显示正常呼吸氧化破裂,吞噬作用金黄色葡萄球菌和表达的CD18和CD11b粘附标记。有显著减少IFN-γPHA刺激后分泌PBMC文化(表1⇑)。的浓度IL-12p40 IL-12p70类似于健康对照组。没有证据表明一个完整或部分的IFN-γ受体不足或白介素受体功能受损(表1所示⇑和2⇑)。这个病人的血清中不含中和anti-IFN-γ自身抗体。
病人开始公开标准的治疗和伊曲康唑100毫克b.i.d。等待她的肺结核文化的结果。她仍然不舒服,开始伊曲康唑的水平,部分原因是加速分解代谢,利福平。她的结核病药物时停止BAL文化的结果并没有发现分枝杆菌生物。伊曲康唑的剂量增加到400毫克b.i.d。为了达到一个令人满意的最小抑制浓度。这种治疗1个月后,她于左心室衰竭和转向伏立康唑。她表现出一个贫穷的临床反应这个代理,测试结果显示肺功能恶化和新肺空泡病变在胸部CT扫描。在这个阶段,皮下IFN-γ50µg·m−2每周3次加入她的抗真菌治疗。她显示,胸部明显改善症状,减少炎症标志物水平和肺容积的增加,转移因子和运动能力。IFN-γ治疗停止后8个月的治疗,因为她的临床状况的改善,这使得IFN-γ更少的副作用还过得去。她继续伏立康唑200毫克每日延长4个月前停止这种治疗。她仍然对15个月,直到她与空泡肺曲霉病复发伏立康唑,并重新开始。和之前一样,她表现出有限的临床反应这个代理,她的症状和炎症标记物引入IFN-γ后改善。
讨论
两Aspergillus-induced肺病患者,显著降低的水平IFN-γPBMC中发现了文化刺激在体外t细胞的有丝分裂原PHA(表1所示⇑)。尽管抗真菌治疗,患者进步疾病和辅助IFN-γ疗法与显著的临床改善。
本研究的一个限制是未能从组织活检标本分离真菌菌丝或文化曲霉菌无菌网站;然而;transbronchial活检或经皮吸入物经常诊断产量很低9。目前患者符合标准的丹宁等。10报名到慢性肺曲霉病的前瞻性研究。遗传缺陷在IFN-γ受体的表达,IL-12β1受体或il - 12 / IL-23p40,导致t细胞受损IFN-γ的生产,建立了非典型分枝杆菌病的原因11。IFN-γ受体基因型之间有很强的相关性和细胞细胞因子反应,目前的数据不包括一个完整或部分的存在缺IFN-γ受体1的两个病人进行了研究12。两名患者不太可能有缺陷IFN-α/β免疫反应信号通路是唯一已知的突变影响也会损害细胞IFN-γ响应能力13。IFN-γ调节与PHA刺激后,il - 12水平,这可能使它不太可能,目前患者有缺陷IL-12β1受体的表达。无论是病人减少或没有il - 12 / IL23p40或IL-12p70浓度。中和anti-IFN-γ自身抗体,抑制IFN-γ从t细胞的分泌,在目前病人没有被发现,虽然两个人可能有缺陷的可能性IFN-γ细胞分泌途径不能排除8,14,15。还需要进一步的研究来确定这两个病人缺乏其他蛋白质,如地震或IL-27,与1型辅助细胞细胞因子反应有关。细胞因子的作用,如il - 10、转变增长factor-β,il - 4和IL-13,可以抑制生产或抵销IFN-γ的行为,也应评估在这两个病人。IFN-γ缺乏症患者的患病率Aspergillus-related肺部疾病和辅助作用的细胞因子疗法,如IFN-γ10,16,17IFN-γ免疫受损患者,并进行性疾病,尽管适当的抗真菌治疗需要澄清。
这项初步研究的结果与其他研究结果一致表明IFN-γ-mediated免疫反应中扮演重要角色的控制真菌感染人类。hyper-IgE综合症患者,在侵袭性曲霉菌感染的风险增加,表现出选择性缺陷IFN-γ分泌的18。的恢复骨髓移植患者侵袭性曲霉菌感染增加IFN-γ/ il - 10比值在细胞培养上清液与在病人死于感染19。IFN-γ生产的机制导致损伤没有被确认在这些患者。
总之,它已经表明,两个病人患有慢性侵袭性肺曲霉病表现出显著缺陷interferon-γ-mediated免疫反应,这治疗这种情况与细胞因子导致显著的临床改善。承认interferon-γ受损免疫识别患者可能需要辅助细胞因子疗法来控制这种感染。
确认
作者要感谢d Hansell(放射学的部门,皇家主管布朗普顿&地铁站Harefield NHS信托,伦敦,英国)有用的评论关于电脑断层扫描的情况下2 a .大厅和n·桑德斯(这两个部门的免疫学、切尔西和威斯敏斯特医院,伦敦,英国)为帮助中性粒细胞功能及t细胞增殖化验,和f . Gotch(部门的免疫学、切尔西和威斯敏斯特医院、帝国理工学院、伦敦、英国)和d·丹宁(医学院Wythenshawe医院,曼彻斯特大学,曼彻斯特,英国)本文为有用的评论。
- 收到了2005年2月24日。
- 接受2005年10月13日。
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